A Ponce De Leon tabletta megtalálása: kihívások az öregedésgátló molekulák szűrésében Ⅱ

Egyéb potenciálisan jelölt öregedésgátló gyógyszerek

Az elmúlt évtizedekben számos vegyület pro-healthspanés -hosszú élettartamra vonatkozó hatásokat azonosítottak. Helyszűke miatt, megbeszélésünket néhány kulcsfontosságú kis molekulára korlátozzuk, amelyekjótékony hatásokat mutattak a gerinctelen modellektől az egerekig(2. ábra). A spermidin a poliamin család tagja, részt vesz aszámos kritikus sejtfolyamat, beleértve a DNS stabilitását,transzkripció, transzláció, apoptózis, sejtproliferáció és sejtnövekedés179. Több szervben a poliaminok szintje volt180 181 éves kor előrehaladtával csökken. Valóban, Pucciarelli tanulmányaet al. azt javasolta, hogy a spermidin magas szintjének fenntartása soránaz öregedés elősegítheti a hosszú élettartamot182. Exogén beadásaa spermidin meghosszabbította az élesztőgombák, legyek, férgek éstenyésztett humán perifériás vér mononukleáris sejtjei183. Spermidincsökkenti a mozgásszervi teljesítmény életkorral összefüggő hanyatlását islegyek184. Továbbá arról számoltak be, hogy a poliaminban gazdag étrendcsökkent életkorral összefüggő patológia és megnövekedett élettartam a Jcl: ICR-benhím egerek185. Ezzel szemben az endogén spermidin kimerülése általa poliamin-útvonal genetikai manipulációja lerövidíti az élettartamotélesztőben183és egerek186. A spermidin-kiegészítés csökkenti a szintetaz életkorral összefüggő oxidatív károsodások egerekben183és növeli isstressz rezisztencia élesztőben183és repül187. Jótékony hatásai aA spermidint elsősorban az autofágia indukciója közvetíti183,187, lehetővé téve a diszfunkcionális anyagok szabályozott lebomlását és újrahasznosításátsejtes komponensek188. A hibás autofágia megakadályozta a kialakulásáta spermidin-kiegészítéshez kapcsolódó előnyök

Az aszpirin, a szalicilsav származéka, a cikloox prototípusaygenáz inhibitor és nem szteroid gyulladásgátló szer189. Az aszpirin egy sokoldalú gyógyszer, antitrombotikus és antioxidáns hatásútulajdonságait190,191. Valóban, az aszpirin krónikus alkalmazása embereknél csökkenti aszámos életkorral összefüggő betegség okozta halálozási kockázat, beleértveérelmeszesedés, cukorbetegség és különféle rákos megbetegedések192–196. Aszpirinhasználatáról beszámoltak arról, hogy a túlélés megnövekedettextrém öregség az emberekben197. Ayyadevara legújabb tanulmányábanet al., kimutatták, hogy az aszpirin fokozza az antioxidáns gének expresszióját(szuperoxid-diszmutáz, katalázok és glutation-S-transzferázok),ami az endogén ROS-szintek gyengülését és kiterjesztését eredményeziC. elegansélettartam198. Egy másik tanulmány kimutatta, hogy az aszpirin kezelésélettartam meghosszabbodásához vezet a krikettbenA. domesticus96. A tanulmányokbanaz ITP által az aszpirin kezelés (21 mg/kg diéta) ahím egerek átlagos élettartama, de a nőstényeknél nem volt hatás199.

A nordihidroguaiaretic sav (NDGA), más néven mazoprokolegy természetben előforduló katekol, antioxidáns, vírusellenes, daganatellenesés gyulladáscsökkentő tevékenység200. Beszámoltak rólaa gyulladásos citokin TNF erős antagonistája . ÉtrendiAz NDGA-val történő beadás késleltette a motoros károsodást egérbenaz amiotrófiás laterális szklerózis modellje, és jelentősen kibővültélettartam201. Az ITP következetesen arról számolt be, hogy az NDGA (2500 mg/kgdiéta) növelte az UM-HET3 hím egerek élettartamát199,202. ÉlettartamNDGA-kiterjesztés nem volt megfigyelhető nőstény egerekben, még aolyan dózis, amely a férfiakéval egyenértékű vérszintet eredményezett202. EgyA nemi eltérés lehetséges magyarázata az lehet, hogy a férfiEbben a vizsgálatban a kontrollok némileg rövid élettartamot mutattak kettőnéla három ITP-teszthely 202. További vizsgálatokra lesz szükségteljes mértékben kezelni ezt a kérdést.

Echinakozidinhibitora -glükozidázok, bélenzimek, amelyekaz összetett szénhidrátokat egyszerű cukrokká alakítja, hogy megkönnyítse azok kialakulásátabszorpció203. Echinakozid kezelésígy rontja a szénhidrát emésztéstés gátolja a normál étkezés utáni glükóz-emelkedést203. Az ITPazt találta, hogy az echinakozid adagolása (1000 mg/kg diéta) indukálta aa medián és a maximális élettartam jelentős növekedése mindkét nemnél,bár a hatás sokkal kifejezettebb volt a férfiaknál202. Echinakozida kezelés 22 százalékkal növelte a férfiak átlagos élettartamát(p<0.0001), but the female median lifespan by only 5% (p=0.01). Similarly, a maximális élettartam meghosszabbítása férfiaknál és nőknél 11 százalék volt(p<0.001) and 9% (p=0.001), respectively202. Echinakoziddal kezelt egerekszignifikánsan megemelkedett a szérum fibroblaszt növekedési faktor szintje21 (FGF21), valamint az IGF1 szint enyhe csökkenése202. FGF21fontos szerepet játszik aa glükóz szabályozása, lipid, ésenergiahomeosztázis204. Transzgenikus egerek konstitutív FGF21 szekrécióvalvalószínűleg megnövekedett az átlagos és a maximális élettartam iscsökkentett IIS-en keresztül történik.

Kattintson ide, hogy mintát kapjon az Echinacosideban gazdag Cistanche-ból

17- -Az ösztradiol egy nem feminizálódó ösztrogén, csökkent kötésselaffinitás az ösztrogén receptorokhoz202. Gátolja a tevékenységét aenzim 5 -reduktáz, amely a redukcióért felelőstesztoszteron az erősebb androgénhezdihidrotesztoszteron207, amely rendelkezik anagyobb affinitást mutat az androgén receptorhoz, minttesztoszteron208. 17- -Az ösztradiolról beszámoltak arról, hogy neuroprotektívagyi ischaemia, Parkinson-kór és cerebrovascularisbetegség209–211. A közelmúltban kimutatták, hogy csökkenti az anyagcserétés gyulladásos károsodást idős hím egerekben csökkentvekalóriabevitel, valamint a tápanyag-érzékelés és a gyulladásos folyamatok megváltoztatásazsigeri fehér zsírszövetekben, feminiza kiváltása nélkülciója212. Az ITP tanulmányokban a 17- adminisztrációja -ösztradiol (4,8 mg/kgdiéta) 10 hónapos kortól megnövelte a férfiak átlagos élettartamát12 százalék, anélkül, hogy jelentős hatással lenne a maximális élettartamra vagy anői élettartam202. Az NDGA-hoz hasonlóan a viszonylag rövid élettartamúa férfi kontrollok hozzájárulhatnak ehhez a látszólagos nemi eltéréshez202, és további hosszú élettartam-vizsgálatok indokoltak ennek a gyógyszernek a használatával.

-adrenerg receptor ( -AR) antagonisták kötődnek -ARs ( 1, 2, és 3-AR) és blokkolja az endogén katekolaminok működésétepinefrin és noradrenalin. Fokozott aktivitása - AR-ok lehetnekfelgyorsítja az életkorral összefüggő patológiák kialakulását és fokozzagénmódosított egerek mortalitása213–218. Folyamatosan, krónikusadminisztrációja -AR agonisták fokozott mortalitáshoz vezetnek ésmorbiditás219. Emberben fokozott termelés a 2-AR miattspecifikus genetikai változatok csökkent élettartammal járnak220. Ezzel szemben diétás beadása -AR blokkolók metoprolol(1,1 g/kg az étrendben) és a nebivolol (0,27 g/ttkg étrendben) növekedésea C3B6F1 hím egerek átlagos élettartama 10 százalékkal (p=0,016) és6,4 százalék (p=0,023), anélkül, hogy befolyásolná a táplálékfelvételt ill.hasznosítás221. A maximálisra azonban nem figyeltek meg hatástélettartam. Következetesen a metoprolollal történő kezelés (5 mg/ml diéta)és a nebivolol (100 ug/ml diéta) meghosszabbította a medián élettartamátDrosophila23 százalékkal (oKisebb vagy egyenlő0,0001) és 15 százalék (oKisebb vagy egyenlő0.001), ill.anélkül, hogy befolyásolná a táplálékfelvételt vagy a mozgást221. Hasonló -ARblokkolók, an 1-AR antagonista, doxazozin-mezilát, amely gátoljaa noradrenalin kötődése 1-AR a vaszkuláris membránonsimaizomsejtek, kiterjedC. elegansélettartama 15 százalékkal222. Tekintettel arra, hogy ezen szerek közül néhányat rutinszerűen adnak be klinikánmint vérnyomáscsökkentők, és biztonsági profiljaik jól jellemezhetők, ezek további értékelést igényelhetnek, kifejezetten embereknélpotenciális öregedésgátló hatásuk miatt.

Antioxidánsok, oxidatív stresszel szembeni ellenállást biztosító vegyületek,bizonyos esetekben sikeresnek bizonyultak az élettartam növelésében is,különösen az alacsonyabb rendű szervezetekben. Étrend-kiegészítés aglutation prekurzor N-acetilcisztein (NAC) növelte a rezisztenciátoxidatív stresszre, hőstresszre és UV-sugárzásra, és jelentősenmeghosszabbította mind az átlagos, mind a maximális élettartamotC. elegans223 ésD. melanogaster224. Továbbá, kezelés EUK-134 ésEUK-8, szuperoxid kis molekulájú szintetikus katalitikus mimetikumaidiszmutáz (SOD) és kataláz, a jelentések szerint kiterjedC. elegansélettartam225; azonban, amint azt Gems és Doonan, egyébcsoportok nem figyelték meg ezt a hatást226. Vegyes csoport kezelésehím és nőstény C57BL/6 egerek egy másik SOD mimetikummal,karboxifullerén (C3, 10 mg/ttkg/nap), az életkorral összefüggésben csökkentoxidatív stressz és mitokondriális szuperoxid termelés ésszerényen meghosszabbított átlagos élettartam227. Következetesen, szájon átkarboxifullerén (C60; 4 mg/kg/nap) olívaolajban oldvahím Wistar patkányoknál a medián élettartam 90 százalékos növekedéséhez vezet, minta vízzel kezelt kontrollokhoz képest228. Hasonlóképpen néhány más tanulmány iskimutatták, hogy az antioxidánsok képesek többszörösen meghosszabbítani az élettartamotszervezetek.

Ezzel szemben sok olyan jelentés van, amely nem támogatja az ötletethogy az antioxidánsokkal történő étrend-kiegészítés növelheti aáltalános szabályként az egészséges állatok vagy emberek élettartama. Étrendikiegészítés akár E-vitaminnal ( -tokoferol) vagy C-vitamin(aszkorbinsav) jelentősen lerövidítette a rövidfarkúak élettartamátmezei pocok231. Hasonlóképpen, hím egerek kezelése nutraceutivalcal keverék antioxidánsokban dúsított hatástalan volt a kiterjesztésébenélettartam232. Sőt, ahogy azt Bjelakovic nemrégiben megjelent recenziója is leírjaet al., nagyszámú szisztematikus áttekintése és metaanalíziserandomizált klinikai vizsgálatok, amelyek az étrend-kiegészítés hatásait értékelikkülönféle antioxidánsokkal ( - karotin, A-vitamin,C-vitamin, E-vitamin és szelén) emberben nem mutattak ki semmitáltalános haszon; sőt, bizonyos esetekben volt bizonyíték arramegnövekedett mortalitás ezen szerek hatására233. Delaz antioxidáns pótlás örökös hatásai származhatnak abbóla normál ROS jelzési funkciók nem megfelelő elnyomásajátszanak a sejtekben, beleértve a kulcsfontosságú sejtpopulációkat, például az őssejteketsejteket234.

Az öregedő sejtek szelektív deléciója szenolitikus gyógyszerekkel

A sejtek öregedése a sejtnövekedés tartós leállására utal,amelyet több stresszor is kiválthat, beleértve a sorozatosáthaladás, telomerkopás, nem megfelelő mitotikus ingerek ésgenotoxikus inzultus235. Úgy gondolják, hogy az öregedés fontos szerepet játszikszerepe az emlősök daganatelnyomásában236,237. Azonban öregedőa sejtekben megváltozott szekréciós fenotípus alakul ki (SASP-nek nevezik)olyan faktorok felszabadulásával jellemezhető, mint a proteázok, növekedésfaktorok, interleukinek, kemokinek és extracelluláris remodellingfehérjék238. Az életkor előrehaladtával az öregedő sejtek felhalmozódnak különbözőszövetek239–241és potenciálisan hozzájárulhatnak kóros állapotokhoz, mint plaz általuk kiválasztott tényezők krónikus gyulladást, funkcióvesztést váltanak kiprogenitor sejtekben és az extracelluláris mátrix diszfunkciója236,242. Aaz öregedő sejtek funkcionális hatásain vivoheves vitát váltott kitéma az öregedésbiológiában évek óta. Mostanában genetikai megközelítésekleírták az öregedő sejtek törlését egerekben aktiválássalegy gyógyszerrel indukálható "öngyilkos gén"243. Az öregedő sejtek kimerülése aprogeroid egérmodell lényegesen késleltette a többszörös megjelenésétéletkorral összefüggő fenotípusok, beleértve a lordokifózist (a sarcopenia ebben a modellben), szürkehályog, a zsírszövet elvesztése és károsodottizomműködés243. Azonban ezeknek az egereknek az általános túlélése volttalán nem hosszabbodik meg lényegesen az elöregedő sejtek törlésévelmert az öngyilkos gén nem expresszálódott a szívben vagy az aortában;a szívelégtelenségről úgy gondolják, hogy a halálozás egyik fő okaebben a törzsben243. Baker legújabb mérföldkőnek számító tanulmányaet al.mutattahogy a progeroidban természetesen előforduló öregedő sejtek kiürüléseAz egerek számos szerv működőképességét fenntartottákéletkor, késleltetett halálos daganatképződés és meghosszabbodott átlagos élettartamvegyes és tiszta C57BL/6 genetikai háttér 27 százalékkal<0.001) és 24 százalék (o<0.001), respectively244. Ez a tanulmány nagyon erősbizonyíték arra, hogy az öregedő sejtek életkorral összefüggő felhalmozódása hozzájárulaz életkorral összefüggő patológiákra, és lerövidíti az élettartamot WT-benállatokat.

A genetikaival szemben farmakológiai megközelítések a kimerüléshezAz öregedő sejtek jelentős technikai és fogalmi szempontokat jelentettekkihívás. Egy nemrégiben készült tanulmány kimutatta, hogy az öregedő sejtek jelennek mega túlélést elősegítő tényezők fokozott kifejeződése, amelyek felelősek azokértjól ismert apoptózissal szembeni rezisztencia245. Érdekes módon kis zavaróSok ilyen tényező RNS (siRNS) által közvetített elnémítása(efrinek, PI3Kδ, p21, BCL-xL és mások) szelektíven elpusztulnaköregedő sejteket, de az osztódó és nyugvó sejteket nem érinti.Ezeket az siRNS-eket "szenolitikus" siRNS-eknek nevezték245. Kis molekulák(szenolitikus gyógyszerek), amelyek ugyanazokat a faktorokat célozzák, szintén szelektíven elpusztulnaköregedő sejtek. A 46 vizsgált szer közül a dasatinib és a kvercetinkülönösen hatékonyak voltak az öregedő sejtek eltávolításában. DasatA rákkezelésben használt inib többszörös tirozin inhibitorakinázok246. A kvercetin egy természetes flavonol, amely gátolja a PI3K-t,egyéb kinázok és serpinek247,248. A dazatinib előnyben részesítetteöregedő humán preadipociták, míg a kvercetin hatékonyabb voltöregedő emberi endotélsejtek és öregedő csontok ellenvelőből származó egér mezenchimális őssejtek (BM-MSC).A dasatinib és a kvercetin kombinációja hatásos volt a szelektívbenöregedő BM-MSC-k, humán preadipociták ésendoteliális sejtek245. A kombináció hatékonyabb volt az ölésbenöregedő egérembrionális fibroblasztok bármelyik gyógyszerhez képestegyedül. Időrendileg idős, sugárzásnak kitett WT egerek kezeléseWT egerek és progeroidErcc1hipomorf egereka dasatinib és a kvercetin kombinációja csökkentette a terheléstöregedő sejtek. A gyógyszeres kezelést követően öreg WT egerekjavult a szívműködés és a carotis vaszkuláris reaktivitása, a besugárzott egerek jobb mozgási kapacitást mutattak, ésprogeroidErcc1-/Δmutánsok az életkorral összefüggő késést mutattaktünetek és patológiák245. Hasonlóképpen Chang legújabb tanulmányaet al.azonosított ABT263 (Navitoklax, aanti-apoptotikus fehérjék BCL-2 és BCL-xL), mint egy másik erősszenolitikus szer249. ABT263, amelyet a kezelésére használnaktöbbszörös rák250–252, apoptózist indukált és szelektíven elpusztultsejttípustól vagy fajtól független módon öregedő sejtek249. Tenyészetben öregedő humán tüdőfibroblasztok (IMR90), humánvese epiteliális sejtek és egérembrió fibroblasztok (MEF) voltakérzékenyebbek az ABT263 kezelésre, mint nem öregedő társaik 249. Ezzel szemben egy másik tanulmány megállapította, hogy az ABT263nem széles spektrumú szenolitikus; ehelyett sejttípus-specifikusan hatmódon253. Ebben a vizsgálatban az ABT263 szenolitikusnak bizonyulthumán köldökvéna sejtekben (HUVEC), IMR90 sejtekben és MEF-ekben,de nem az emberi primer preadipocitákban253.

A besugárzott vagy természetesen idős egerek ABT263-mal történő kezelése nemcsak az öregedő sejtek terhét csökkentette, beleértve a csontvelői vérképző őssejt (HSC) és az izom őssejt (MuSC) populációit is, hanem elnyomta számos SASP faktor expresszióját és megfiatalította a sejteket. elöregedett HSC-k és MuSC-k249 funkciója. Ezek az eredmények, valamint a korábban ismertetett genetikai modellekben kapott lenyűgöző eredmények azt jelzik, hogy a szenolitikus gyógyszerek szerepet játszhatnak a szöveti funkció javításában az öregedés során. Egyes szenolitikus gyógyszerek azonban toxikus mellékhatásokkal járnak, mint például az ABT263 esetében a thrombocytopenia és a neutropenia, amelyek jelentős potenciális akadályt jelentenek az öregedésgátló terápiaként való alkalmazásukban. Ezek a toxicitások valamelyest mérsékelhetők, ha ezeket a gyógyszereket időszakosan, nem pedig krónikusan lehet beadni, hogy elérjék szenolitikus hatásukat. Az ebben az áttekintésben tárgyalt kis molekulákkal kapcsolatos főbb eredményeket a 2. ábra foglalja össze.

A modellszervezetektől az emberekig: az öregedésgátló gyógyszerek szűrésének kihívásai

Számos gyógyszer ígéretesnek bizonyult a laboratóriumi körülmények között több faj, köztük az egerek egészségi állapotának és élettartamának növelésében, ami felveti annak lehetőségét, hogy hatékony gyógyszeres öregedésgátló terápia lehetséges az emberekben. Azonban az emlősökben az öregedésgátló hatással rendelkező új kis molekulák elfogulatlan szűrése óriási, potenciálisan leküzdhetetlen kihívást jelent. Alternatív megoldásként, mivel nyilvánvaló, hogy számos sejtútvonal befolyásolja a hosszú élettartamot evolúciós szempontból konzervált módon, a gerinctelen modellek igen hasznosak lehetnek az ilyen szűrési törekvésekben. Néhány ismert molekuláris tényező azonban, amelyek jelentős hatással vannak az emlősök élettartamára (pl. GH), nem konzerváltak megfelelően a gerinctelenek és az emlősök között. Következésképpen a kizárólag gerinctelen állatok felhasználására támaszkodó kis molekulájú szűrési erőfeszítések valószínűleg kihagyják az emlősök öregedésére erős hatást gyakorló gyógyszereket. Ezenkívül az emberek és más emlősök számos kulcsfontosságú fiziológiai jellemzője nem jól modellezett gerinctelen állatokon, mivel az utóbbiakban hiányoznak az olyan specifikus szövetek, mint a szív és a vese, valamint az összetett endokrin, ideg- és keringési rendszerek, amelyek az emlősök öregedésének és az életkorral összefüggő célpontjai. patológiák. A legtöbb gerinctelen öregedési modell korlátozott regenerációs képességekkel rendelkezik, és hiányosan foglalja össze az olyan folyamatokat, mint az őssejtek megújulása, amelyek szükségesek az emlősökben a szöveti homeosztázist fenntartó szövetjavító mechanizmusokhoz, annak érdekében, hogy éveken és évtizedeken keresztül fenntartsák a szervek működését.

Új, rövidebb élettartamú gerinces öregedési rendszerek kifejlesztése rendkívül előnyös lehet az öregedésgátló hatású gyógyszerek szűrésében. Ebben az összefüggésben a természetesen rövid életű gerinces afrikai türkizölőhal (N. furzeri) számos jellemzője vonzó modellrendszerré teszi a gerincesek öregedésének különböző aspektusait, és potenciálisan gyógyszerszűrési rendszerként254–258. A közelmúltban egy de novo összeállított genomot és CRISPR/Cas9 technológiát használva Harel és mtsai. genotípustól fenotípusig terjedő plat formát írt le N. furzeriben, megnyitva a lehetőséget génmutációk és olyan gyógyszerek szűrésére, amelyek ebben a szervezetben integratív módon növelik az élettartamot259. A N. furzeri egyik jelenlegi fő korlátja, hogy az öregedési vizsgálatok során egyéni lakhatásra van szükség, ami jelentősen megnöveli a tartási költségeket. Ezenkívül lehetséges, hogy a halak és más hidegvérű gerincesek öregedését módosító tényezők némelyike ​​eltér az emlősökben tapasztaltaktól.

Bár az egerek hűen összefoglalják az emberi öregedés és az életkorral összefüggő betegségek számos aspektusát, alkalmazásuk nagyszámú potenciális öregedésgátló vegyület elsődleges szűrésében/tesztjében nem kivitelezhető a magas kapcsolódó költségek miatt. A felgyorsult patológiájú és rövid élettartamú progeroid modellek, például Ercc1 hipomorfok vagy Lmna mutánsok alkalmazása sokkal több vegyület értékelését teheti lehetővé, mint amit WT egereken ésszerűen tesztelni lehetne260 261; mindazonáltal, hogy ezek az állatok önmagukban szenvednek-e az öregedéstől, heves viták tárgya262 263. Hasonlóképpen lehetséges, hogy az öregedés megfelelő helyettesítő markereinek szigorú körülhatárolása – például a fokozott p16 expresszió264 vagy a megváltozott DNS-metiláció (DNAm)265 – lehetővé teheti nagyszámú vegyület kezdeti értékelését egerekben potenciális öregedésgátló hatások szempontjából, anélkül, hogy szükség lenne rá. költséges és hosszadalmas élettartam-vizsgálatok elvégzésére számos különböző csoporton, amelyek mindegyikét különböző öregedésgátló vegyületekkel kezelték. E tekintetben a Horváth-csoport olyan megközelítést dolgozott ki, amely lehetővé teszi a legtöbb szövet és sejttípus életkorának becslését a DNSm-szintek életkorral összefüggő változásai alapján 353 CpG-helyen266. A szerző tudomása szerint a helyettesítő markereket, például a DNSm-et használó hosszú élettartamot nem próbálták ki egereken.

A mai napig az öregedésgátló vegyületek felfedezése két alapvető megközelítésen keresztül valósult meg. Ezek egyike a fenotípusos, amelyet a vegyületek sejt- vagy állatmodellekben történő szűréseként határoznak meg a kívánt biológiai hatást, azaz az élettartam meghosszabbítását biztosító gyógyszerek azonosítására267,268. Bár ez a megközelítés rendkívül értékesnek bizonyult a biokémiai kutatás számos területén, az élettartamot módosítani képes gyógyszerek azonosítása időigényesebb, összetettebb és drágább, mint sok más fenotípus esetében267 268. Ezen túlmenően, az ilyen fenotípusos, „fekete dobozos” képernyőkön azonosított szerek hatásmechanizmusának tisztázása óriási kihívást jelent, bár a gerinctelen modellekben elérhető hatékony genetikai eszközök megkönnyíthetik az ilyen erőfeszítéseket. A kis molekula alapú, hosszú élettartamot biztosító szűrők tekintetében jelenleg nem használt rendszer a bimbózó élesztő, a S. cerevisiae. Az öregedés két különböző formáját jellemezték ebben a szervezetben, a replikatív és a kronológiai (populáció alapú)269. Elvileg bármelyik alapul szolgálhat az öregedésgátló vegyületek szűréséhez, bár a kronológiai öregedés sokkal alkalmasabb a nagy áteresztőképességű elemzésre. Egy kiegészítő megközelítés magában foglalja az öregedési sebességet moduláló útvonalak modulátorainak célzott szűrését267. De definíció szerint az ilyen erőfeszítések nem valószínű, hogy új sejttényezőket és útvonalakat azonosítanak a hosszú élettartamban.

E komplikációk kezelésére egy holisztikus megközelítés, amely magában foglalja a gerinctelenek, emlőssejtek és egerek kiegészítő erőfeszítéseit, erőteljes kombinációt jelenthet az öregedésgátló vegyületek keresésében. A fent említett fontos figyelmeztetések mellett a gerinctelenek hatékonyan felhasználhatók több ezer vegyület elsődleges szűrésére, hogy azonosítsanak néhány kiválasztott jelöltet, amelyek potenciális öregedésgátló hatással bírnak további egereken végzett vizsgálatokhoz. Ebben az összefüggésben a Glenn Foundation for Medical Research által támogatott Központunkban a vegyületeket szűrik arra vonatkozóan, hogy képesek-e növelni az egészséget és az élettartamot Drosophila és C. elegans esetében, valamint az emlős fibroblasztok stresszrezisztenciájának fokozását, ami az emlősök élettartamának korrelációja270 . Azok a vegyületek, amelyek ezekben a vizsgálatokban hatékonyak, alkalmasak alaposabb mechanikai értékelésre és további egereken végzett vizsgálatokra (3. ábra).

Az öregedéskutatásban jelenleg egy ehhez kapcsolódó kihívás a főemlős modellrendszerek hiánya, amelyek élettartama meglehetősen rövid lenne az öregedésgátló gyógyszerek preklinikai tesztelésére. A leggyakrabban használt modell, a rhesus majom három-négy évtizedig él20. Egy másik főemlősnek, a közönséges selyemmajmának számos előnye van a rhesusmajmokhoz képest a méret, a hozzáférhetőség és más biológiai jellemzők tekintetében271.

3. ábra.A Michigani Egyetemen alkalmazott megközelítés a potenciális öregedésgátló hatású vegyületek azonosítására. A Drosophila és Caenorhabditis elegans egészségi állapotának és élettartamának növelésére, valamint az emlős fibroblasztok stresszrezisztenciájának fokozására alkalmas gyógyszerek potenciális jelöltek további mélyreható mechanikai értékelésre és egereken végzett tesztelésre.

Kis méretük miatt a selyemmajmok takarmányozása és elhelyezése általában olcsóbb, mint a rhesus majom. Továbbá a selyemmajka vemhességi ideje ~147 nap, és szülésenként általában 2-3 utódot hoz világra. Egyes selyemmajmok tulajdonságai jobban hasonlítanak az emberre, mint a rhesusoké, beleértve a betegségre való fogékonyságukat is. Európában a selyemmajlát nem rágcsálóként használják gyógyszerbiztonsági értékeléshez és toxikológiához271. Ezzel kapcsolatban Tardif et al. leírta az adagolási eljárást, a farmakokinetikát és a jelátviteli változásokat a rapamicin selyemmajmok számára történő beadásakor272. Maximális élettartamuk azonban ~17 év – rövidebb, mint a rhesusmajom, de még mindig nagyon nem praktikus az élettartam meghosszabbítását célzó farmakológiai beavatkozások tesztelésére. Az egér mellett új emlősöregedési modellek kidolgozása rendkívül nagy segítséget jelentene az emlősök öregedésének hátterében álló biológiai folyamatok jobb felderítéséhez, valamint a farmakológiai beavatkozások laboratóriumi gyakorlatból való átültetésének felgyorsításához az emberi klinikai felhasználásig.

Az egyik figyelembe veendő modell ebben a tekintetben a kutyák, amelyek megosztják társadalmi környezetüket az emberekkel273. Ezen túlmenően, a kutyák viszonylag jól ismertek az öregedés és a betegségek tekintetében, nagy heterogenitást mutatnak testméretükben és élettartamukban, és nagy mennyiségű genetikai sokféleséget biztosítanak. A kutyák viszonylag olcsó modellrendszert képviselhetnek, különösen, ha egyes kutyatulajdonosok hajlandóak voltak tesztelni az élettartamot meghosszabbító gyógyszereket, amelyeket korábban gerinctelen és rágcsálómodellekben validáltak. Valójában az olyan beavatkozások azonosítása, amelyek javíthatják a kutyák egészségi állapotát és élettartamát, kiváló előkészületet jelenthetnek ugyanazon célok elérésében az emberekben. Ezzel összefüggésben Matthew Kaeberlein és Daniel Promislow, a Seattle-i Washington Egyetemen kísérleti kísérletet indítottak 30 kutyával, amelynek célja a rapamicin hatékonyságának tesztelése az általános egészségi állapot javításában és az élettartam meghosszabbításában olyan nagytestű kutyáknál, amelyek általában 8-10 évig élnek túl274.

A jelölt öregedésgátló vegyületek tesztelése óriási kihívást jelent112. Nagyon valószínűtlen, hogy a gyógyszergyártó cégeket sikerülne rávenni arra, hogy több évtizedes klinikai vizsgálatokat végezzenek az öregedésgátló gyógyszerek jelöltjeivel, amelyek végpontja az élettartam. A rövidebb távú helyettesítő fenotípusok, például a molekuláris markerek vagy az életkorral összefüggő hibák, például a vakcinázásra adott károsodott reakciók75 értékelése lehetővé teheti a jelölt öregedésgátló vegyületek kezdeti klinikai értékelését ésszerűbb időkereten belül.

Következtetés

Az emberiség ősidők óta álmodott olyan beavatkozásokról, amelyek lassítják az öregedési folyamatot és meghosszabbítják az élettartamot. A biológiai öregedés kutatása azonban csak a modern korban fejlődött odáig, hogy az emberi öregedést késleltető beavatkozások végül valós lehetőséget jelentsenek. A gerinctelen modelleken és rágcsálókon végzett halmozódó munka során egy eegyre bővülő listája olyan molekuláknak, amelyek képesek meghosszabbítani az élettartamot és elősegíteni az emlősök életének késői egészségét. Tekintettel abensőséges kapcsolat az öregedés és a betegségek között, ilyenA cistanche drámaian javíthatja az emberi egészséget, ha a tesztelés és telepítés során felmerülő fő kihívásokat sikerül leküzdeni.

Versengő érdekek

A szerzők kijelentik, hogy nincsenek egymással versengő érdekeik.

Támogatási információk Laboratóriumunkban végzett munkát a Glenn Alapítvány az Orvostudományi Kutatásért, a National Institutes of Health R01GM101171 (DL), a Védelmi Minisztérium OC140123 (DL) pályázata, a Nemzeti Egészségügyi Intézetek Nemzeti Translációs Tudományok Fejlesztő Központja támogatja. UL1TR000433, valamint a Michigani Egyetem Átfogó Rákközpontjának John S. és Suzanne C. Munn Rákkutató Alapja. Az ábrákon látható néhány grafika a Servier Medical Art cégtől származott és módosított. A finanszírozóknak nem volt szerepe a tanulmánytervezésben, az adatgyűjtésben, elemzésben, a publikálási döntésben vagy a kézirat elkészítésében.

Köszönetnyilvánítás Köszönetet mondunk Dr. Richard A. Millernek és a szakértői lektoroknak a kézirattal kapcsolatos kritikus megjegyzéseikért, valamint elnézést kérünk azoktól a nyomozóktól, akiknek a munkája a hely korlátai miatt nem került hivatkozásra.

Referenciák F1000 ajánlott

1. López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, et al.: The marks of aging. Sejt. 2013; 153(6): 1194–217. PubMed Abstract|Kiadó teljes szövege|Ingyenes teljes szöveg|F1000 2. ajánlás. Niccoli T, Partridge L: Az öregedés mint betegségek kockázati tényezője. Curr Biol. 2012; 22(17): R741–52. PubMed Abstract|Kiadó teljes szövege

3. Fontana L, Partridge L, Longo VD: Az egészséges élettartam meghosszabbítása-- az élesztőről az emberre. Tudomány. 2010; 328(5976): 321–6. PubMed Abstract|Kiadó teljes szövege|Ingyenes teljes szöveg

4. Kenyon CJ: Az öregedés genetikája. Természet. 2010; 464(7288): 504–12. PubMed Abstract|Kiadó teljes szövege

5. Rincon M, Muzumdar R, Atzmon G és munkatársai: Az inzulin/IGF{1}} jelátviteli út paradoxona a hosszú élettartamban. Mech Aging Dev. 2004; 125 (6): 397–403. PubMed Abstract|Kiadó teljes szövege

6. Caron A, Richard D, Laplante M: The Roles of mTOR Complexes in Lipid Metabolism. Annu Rev Nutr. 2015; 35: 321–48. PubMed Abstract|Kiadó teljes szövege

7. Hardie DG, Ross FA, Hawley SA: AMPK: tápanyag- és energiaérzékelő, amely fenntartja az energiahomeosztázist. Nat Rev Mol Cell Biol. 2012; 13. (4): 251–62. PubMed Abstract|Kiadó teljes szövege

8. Giblin W, Lombard DB: Sirtuinok, egészségi állapot és élettartam emlősökben. London: Elsevier; 2015.

9. Speakman JR, Mitchell SE: Kalóriakorlátozás. Mol Aspects Med. 2011; 32. (3): 159–221. PubMed Abstract|Kiadó teljes szövege

10. Fontana L, Partridge L: Az egészség és a hosszú élettartam előmozdítása étrenden keresztül: a modellszervezetektől az emberekig. Sejt. 2015; 161. (1): 106–18. PubMed Abstract|Kiadó teljes szövege|Ingyenes teljes szöveg

11. Anselmi CV, Malovini A, Roncarati R és munkatársai: A FOXO3A lókusz extrém hosszú élettartammal való kapcsolata egy dél-olasz centenáriumi tanulmányban. Rejuvenation Res. 2009; 12. (2): 95–104. PubMed Abstract|Kiadó teljes szövege

12. Flachsbart F, Caliebe A, Kleindorp R és munkatársai: A FOXO3A variáció és az emberi élettartam összefüggése német százéveseknél megerősítve. Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106 (8): 2700–5. PubMed Abstract|Kiadó teljes szövege|Ingyenes teljes szöveg|F1000 ajánlás

13. Li Y, Wang WJ, Cao H és munkatársai: A FOXO1A és a FOXO3A genetikai asszociációja a hosszú élettartam jellemzővel Han kínai populációkban. Hum Mol Genet. 2009; 18(24): 4897–904. PubMed Abstract|Kiadó teljes szövege|Ingyenes teljes szöveg

14. Pawlikowska L, Hu D, Huntsman S és munkatársai: Az inzulin/IGF1 jelátviteli útvonal közös genetikai variációinak asszociációja az emberi élettartammal. Öregedő sejt. 2009; 8 (4): 460–72. PubMed Abstract|Kiadó teljes szövege|Ingyenes teljes szöveg|F1000 ajánlás

15. Soerensen M, Dato S, Christensen K és mtsai: A FOXO3A gén variációinak az emberi élettartammal való összefüggésének replikációja eset-kontroll és longitudinális adatok felhasználásával. Öregedő sejt. 2010; 9 (6): 1010–7. PubMed Abstract|Kiadó teljes szövege|Ingyenes teljes szöveg

16. Willcox BJ, Donlon TA, He Q és munkatársai: A FOXO3A genotípus erősen összefügg az emberi élettartammal. Proc Natl Acad Sci US A. 2008; 105(37): 13987–92. PubMed Abstract|Kiadó teljes szövege|Ingyenes teljes szöveg

17. Guevara-Aguirre J, Balasubramanian P, Guevara-Aguirre M és munkatársai: A növekedési hormon receptor hiány az öregedést elősegítő jelátvitel, a rák és a cukorbetegség jelentős csökkenésével jár emberekben. Sci Transl Med. 2011; 3(70): 70ra13. PubMed Abstract|Kiadó teljes szövege|Ingyenes teljes szöveg|F1000 ajánlás

18. Ingram DK, Roth GS: Kalóriakorlátozás utánzók: megkaphatod a tortádat és megeheted? Aging Res Rev. 2015; 20: 46–62. PubMed Abstract|Kiadó teljes szövege

19. Haigis MC, Yankner BA: Az öregedési stresszreakció. Mol Cell. 2010; 40. (2): 333–44. PubMed Abstract|Kiadó teljes szövege|Ingyenes teljes szöveg

20. Kennedy BK, Berger SL, Brunet A és mtsai: Geroscience: linking aging to chronic disease. Sejt. 2014; 159 (4): 709–13. PubMed Abstract|Kiadó teljes szövege|F1000 ajánlás

21. Petrascheck M, Ye X, Buck LB: Antidepresszáns, amely meghosszabbítja az élettartamot felnőttkori Caenorhabditis elegans esetén. Természet. 2007; 450(7169): 553–6. PubMed Abstract|Kiadó teljes szövege|F1000 ajánlás

22. Evason K, Huang C, Yamben I és munkatársai: A görcsoldó gyógyszerek meghosszabbítják a férgek élettartamát. Tudomány. 2005; 307(5707): 258–62. PubMed Abstract|Kiadó teljes szövege|F1000 ajánlás

23. Calvert S, Tacutu R, Sharifi S és munkatársai: A hálózati farmakológiai megközelítés új jelölt kalória restrikciós mimetikumokat tár fel C. elegansban. Öregedő sejt. 2016; 15. (2): 256–66. PubMed Abstract|Kiadó teljes szövege|F1000 ajánlás

24. Alavez S, Vantipalli MC, Zucker DJ és munkatársai: Az amiloidkötő vegyületek fenntartják a fehérje homeosztázist az öregedés során és meghosszabbítják az élettartamot. Természet. 2011; 472(7342): 226–9. PubMed Abstract|Kiadó teljes szövege|Ingyenes teljes szöveg|F1000 ajánlás