A vesekárosodástól a veserákig
Mar 13, 2022
Kapcsolatfelvétel: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com
Anna Julie Peired1,2, Elena Lazzeri1,2, Francesco Guzzi2, Hans-Joachim Anders3 és Paola Romagnani1,2,4
A rákképződés egy összetett folyamat, amely csíravonal és/vagy szomatikus mutációkat foglal magában, amelyek a mutált sejtek ellenőrizetlen terjeszkedéséhez vezetnek. Ez gyakran olyan lépések sorozatában következik be, amelyek során a mutációk számos kombinációja csak fokozatosan lépi át a korlátlan sejtnövekedés küszöbét.1 A szövetsérülés két okból ismert kiváltója a rákosodásnak: (i) DNS-károsodást és szomatikus mutációkat okozhat. , különösen a szövetekben rezidens, hosszú életű őssejtekben2; és (ii) képes elősegíteni az ilyen mutált sejtek terjeszkedését a szövetek helyreállítási folyamata során.3 Például ez a két mechanizmus hozzájárul a gyulladásos bélbetegséggel összefüggő vastagbélrák kialakulásához4 és atüdőrákmérgező füstnek és porszemcséknek való kitettséggel,5 atrófiás gastritissel összefüggő gyomorrákkal,6 és cirrózissal összefüggő hepatocelluláris karcinómával kapcsolatos.7 Számos epidemiológiai tanulmány számol be a krónikus vesebetegség (CKD) és a veserák közötti összefüggésről (18–15. táblázat). Bár mindkettő előnyösen az élet második felében fordul elő, továbbra sem világos, hogy ezek az asszociációk összefüggenek-e az ok-okozati összefüggésekkel, és hogyan. Például az ok-okozati összefüggés lehet az egyik út, mert a tumorterápia, beleértve a műtétet és az antiangiogén szerek, vagy a rapamicin (mTOR) és az immunellenőrzőpont-gátlók mechanikus célpontja, az akut kockázat megnövekedett kockázatával jár.vese sérülés(AKI) és CKD.16,17 Hasonlóan, vajonvese sérülésveserák okozója egyáltalán nem egyértelmű, bár egyes tanulmányok ezt sugalljákveseA rák egy AKI-epizódot követően vagy több éves CKD után alakul ki a stádiumbanvesehiba (218–25. táblázat). Ebben az áttekintésben a szerepét tárgyaljukvese sérülésmint a veserák okozója.
A cistanche képes kezelni a vesebetegséget és megelőzni a veserákot
Epidemiológiai és genetikai bizonyítékokkal kiindulva megvitatjuk a fejlődő kísérleti támogatástvese sérülésDNS-károsodás és mutált vesesejtek klonális proliferációjának kiváltója a különböző vesekompartmentekben, meghatározva a tumor hisztotípusát. Megvitatjuk a jóindulatú és rosszindulatú sejtekből származó feltételezett sejtekkel kapcsolatos legújabb ismereteketveseelmagyarázza, hogyan járulnak hozzá a különböző jelátviteli utak aktiválásának sérülés által közvetített változásai a vesedaganatok különböző hisztotípusaihoz. Tovább vizsgáljuk, hogy a vese helyreállításának belső mechanizmusai, amelyek átmenetileg működnek az AKI-epizódokon, és amelyek tartósan működnek CKD-ben, hogyan segítik elő a daganat növekedését és a daganat kiújulását. Végül azt javasoljuk, hogy az AKI és a CKD megelőzése a legjobb módja a vesesejtes karcinóma (RCC) kialakulásának megállításának és következményeinek elkerülésének. A kétirányú ok-okozati összefüggés ezen koncepciója. Levelezés: Paola Romagnani, Kísérleti és Klinikai Orvosbiológiai Tudományok Tanszéke, Firenzei Egyetem, Viale Pieraccini 6, 50139 Firenze, Olaszország. 2020. október 21-én érkezett; felülvizsgálva 2021. február 4-én; elfogadva 2021. február 17-én; online közzétéve 2021. március 29. www.kidney-international.org áttekintés Kidney International (2021) 100, 55–66 55a vesebetegség és a vese daganatok közötti kapcsolat a nefrológus központi szerepét kívánja meg a betegek megelőzésében és kezelésébenveserák.
A veserák kockázati tényezői a vesebetegség kockázati tényezői
Az epidemiológiai vizsgálatok összefüggéseket azonosítanak, de az ok-okozati összefüggés megerősítése nélkül az ilyen összefüggések gyakran félrevezető értelmezéseket váltanak ki. Például az ismeretlen okok kereséseveserák, az epidemiológiai tanulmányok több „kockázati tényezőt” azonosítottak, amelyek esetében nem mindig nyilvánvaló a rákos megbetegedéssel való közvetlen okozati kapcsolat (326–43. táblázat). Az elhízás, a cukorbetegség, a magas vérnyomás, a dohányzás, a nefrotoxikus gyógyszerek és a nehézfémek mind elősegítikvese sérülés, akár az AKI, akár a CKD, és közvetetten kapcsolódhat a sérüléssel összefüggő veserák arányához.44–46 Valójában a nefrotoxikus gyógyszerek és a nehézfémek ideggyulladással és oxidatív stresszel társuló toxikus AKI epizódjait idézik elő.45 Az elhízás, a cukorbetegség és a dohányzás jó a glomeruláris hiperfiltráció és a glomerulosclerosishoz kapcsolódó CKD kialakult kockázati tényezői, amelyek nephronvesztést és jelentős adaptív sejtváltozásokat okoznak a maradék nefronokban, hogy megfeleljenek az anyagcsere-szükségleteknek.46 Végül a magas vérnyomás, nem pedig ok, gyakran vesebetegség következménye és érzékeny korai CKD mutatója.44
A helyspecifikus vesekárosodás a veserák egyedi altípusait okozza
A felhalmozódó bizonyítékok arra utalnak, hogy a vese daganatok különböző altípusai a kezdeti sérülés helyén található sejtekből származnak. Ezen kívül az elterjedtsége a különbözőveserákhisztotípusok korrelál a specifikus triggerek prevalenciájávalvese sérülés.
Leggyakoribb: tiszta sejtes karcinóma, amelyet a maradék nephron proximális tubulusának metabolikus túlterhelése vált ki CKD-ben (S1/S2 szegmens).
Prospektív tanulmányok arra utalnak, hogy a CKD közvetlenül okozzaveserák, különösen a tiszta sejt RCC (ccRCC) hisztotípusa esetében, amely 70–80 százalékát képviseli.veserákok. Egy 33 346, a kiinduláskor 26 és 61 év közötti, medián követési idő 28 éves alany bevonásával végzett követési vizsgálat kimutatta, hogy a mérsékelt CKD a kiinduláskor növeli a későbbiveserák.19 Az elhízás és a cukorbetegség, amelyek elősegítik a CKD-t, szintén elősegítik az RCC kialakulását. A két állapot közötti kapcsolatot a proximális tubulus sejtjeinek metabolikus túlterhelése jelenti a maradék nefronokban, amelyek drasztikusan megnövekedett egynefron-hiperfiltrációt (és tubuláris hiperreabszorpciót) tapasztalnak.47 Ez krónikus kérgi károsodást és CKD-t okoz elhízott és krónikus betegségben szenvedő betegeknél. cukorbetegség, esetleges későbbi ccRCC kialakulásával, amely jellemzően a kérgi proximális tubulus (S1/S2 szegmens) sejtjeiből származik47 (125,44–46,48–57. ábra).
Még mindig gyakori: a proximális tubulusok (S3 szegmens) ischaemiás nekrózisa által kiváltott papilláris carcinoma. Olasz és dán kohorszvizsgálatokból nyert adatok azt mutatják, hogy a korábbi AKI-epizódokban szenvedő betegeknél fokozott a papilláris RCC (pRCC) kialakulásának kockázata.25 További multicentrikus elemzések kimutatták, hogy a pRCC miatt tumorreszekción átesett és posztoperatív AKI-epizódot átélt betegeknél nagyobb a daganat kiújulásának kockázata azokhoz képest, akik nem tapasztaltak posztoperatív AKI-t, ami arra utal, hogy az ischaemiás sérülés elősegíti a tumor növekedését.25 Ezt az összefüggést tovább erősítették az AKI kísérleti modelljében, ahol a szerzők megfigyelték, hogy a posztiszkémiás AKI elősegíti a hosszú távú papilláris daganatok kialakulása egerekben a tumornövekedést elősegítő útvonalak aktiválásával.25 Közvetlen bizonyíték az ischaemiás AKI és az AKI közötti okozati összefüggésre.veserákolyan kísérletekből származtak, amelyek az ischaemia után 3-6 hónappal a papilláris adenomák megjelenését mutatták, amelyek egyes esetekben később pRCC-vé alakultak át klasszikus adenoma-carcinoma szekvenciában.25 A papilláris adenomák és karcinómák többnyire a külső velő külső csíkjában lokalizálódnak, ahol ischaemiás nekrózis a proximális tubulusok S3 szegmensének sejtjeit érinti25 (1. ábra).
Ritka, de specifikus: a lítium mérgező a gyűjtőcsatornákra, és csatornasejtekből származó daganatokat okoz.
A lítiumterápia összegyűjti a csatorna toxicitását, ami a betegek akár 40 százalékánál nephrogén diabetes insipidushoz vezet.58 A vizsgálatok azt mutatják, hogy a lítium az akvaporin-2 molekuláris vízcsatorna elvesztését okozza. A lítium megváltoztatja a Notch-útvonalat is, amely a rákbiológia számos vonatkozásában részt vesz59, és fontos szerepet játszik az érett vese epiteliális sejtállapotok fenntartásában.60 A lítiumnak való hosszú távú expozíció tubulointerstitialis nephritishez és vese cisztákhoz vezet, amelyek disztális eredetűek. tubulusok és gyűjtőcsatornák.58 Bár a lítium hosszú távú alkalmazása nem jár együtt a megnövekedett halmozott kockázattal.veserák61 lítiummal kezelt betegnél nagy a kockázata az onkocitómák/kromofób RCC kialakulásának (amelyek közös progenitor lézióból62 származnak, és szövettanilag és morfológiailag hasonlóak63), valamint ductus carcinomák kialakulására49 (1. ábra). Mindezek a daganatok a gyűjtőcsatornából származnak, és ritkaként számoltak be.48,49,64 Az Európai Gyógyszerügynökség farmakovigilanciai kockázatértékelési bizottsága azonban egyetértett abban, hogy a bizonyítékok elegendőek ahhoz a következtetéshez, hogy a lítium hosszú távú használata mikrocisztákat idézhet elő. , onkocitómák és gyűjtőcsatornavese karcinómák(http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/ document_library/PRAC_ajánlás_a_jelről /2015/ 01/WC500181043.pdf). Következetesen a lítiummal kezelt állatok a fősejtek fokozott proliferációját, valamint az interkalált sejtek számának növekedését mutatták, ami valószínűleg a progenitor sejtek proliferációja és differenciálódása vagy a fő sejtek interkalált sejtekké való átalakulása következménye.50 Így a lítiumterápiával kapcsolatos A gyűjtőcsatorna onkocitómái és karcinómái a sérülés helyspecifikus karcinogenezisének egy másik példáját jelentikvese.
Ritka, de specifikus: sarlósejtes vérszegénység ischaemiás velősérülést és medulláris karcinómát okoz.
A sarlósejtes vérszegénység (SCA) egy monogén hemoglobin-betegség, amely ismétlődő szervi hipoperfúzióval, szöveti ischaemiával és nekrózissal jár.65 A sarlósejtes nefropátia az SCA súlyos szövődménye, amely CKD-vé és CKD-vé válhat.veseelégtelenség.66,67 Egy SCA-ban szenvedő gyermekeken végzett keresztmetszeti vizsgálatban a betegek 16,7 százalékánál, illetve 8,3 százalékánál állapítottak meg emelkedett vérnyomást és CKD-t.67 A sarlós epizódok során fellépő ischaemia visszafordíthatatlanul károsíthatja a vesevelő vaszkuláris felépítését,52 néha medulláris karcinóma kialakulása követi,52,53 agresszív formájaveserákSzinte kizárólag az SCA-val társul.51 Valójában a vesevelő extrém hipoxiája és hipertóniája, valamint a vörösvérsejt-sarlósodás által kiváltott regionális ischaemia aktiválja a DNS-javító mechanizmusokat a deléciók és transzlokációk előmozdítása érdekében a switch/szacharózzal nem erjeszthető mátrixban. -asszociált, aktinfüggő kromatin szabályozó, b alcsalád, 1. tag (SMARCB1), tumorszuppresszor gén, amely a 2268. kromoszóma törékeny régiójában lokalizálódik (1. ábra).
Ez az összefüggés a rák okozta sérülésből eredő ok-okozati összefüggést jelzi, mivel a rák nem okozhat SCA-t, a hemoglobinmutációk nem okozhatnak közvetlenül velőrákot, és az SCA-val kapcsolatos velőrák nem fordul elő anélkül.vese sérülés.52,53 Ezért, ellentétben a veserák monogén formáival, amelyek közvetlenül a vesesejtek mutációit foglalják magukban, az SCA-val kapcsolatosveserákerős támpontot ad a sérülés szerepéhezveserák, mivel a kórokozó gén hiányzik a vesesejteken belül, és kizárólag az okozzavese sérülésmint a veserákogenezis egy upstream eseménye. A fájdalomcsillapítók és más potenciális harmadik tényezők szerepe ebben az összefüggésben nem valószínű, mivel a sérülés medulláris elhelyezkedése és a rák altípusa vitatja a toxikus kiváltó okot, de alátámasztja az SCA által közvetített ischaemiás sérülés okozati szerepét ezen a helyen. Így az SCA-val kapcsolatos veserák újabb bizonyítéka annak, hogyvese sérüléskiváltója lehetveserák.
A monogén veserák feltárják a veserákogenezis és a vesejavítás alapvető jelátviteli útvonalait
Számos monogén formájaveserákmegmutatják, hogy az alapvető onkogének és útvonalak részt vesznek avesea rákos megbetegedések is részt vesznek a válaszadásbanvese sérülésés javítás.
Von Hippel-Lindau szindróma.A von Hippel-Lindau (VHL) tumorszuppresszor gén mutációi autoszomális domináns rákos szindrómát okozhatnak a vesében zsigeri cisztákkal70 és a tiszta sejttípusú (ccRCC) veserákkal a betegek 24-45 százalékában.71 Fordítva, A sporadikus ccRCC-ben szenvedő betegek 90 százaléka VHL-inaktivációhoz vezető mutációkat hordoz.72 A VHL a hipoxia-indukálható faktor (HIF) útvonalon keresztül az oxigénérzékelésben részt vevő fehérjék kulcsfontosságú szabályozója. A VHL-mutációk az érintett sejteket pszeudohipoxiás állapotba teszik, elősegítve az egyedi angiogén állapotot és a folyamatos mitogén jelátvitelt.71 Érdekes módon a VHL-mutációk nagyon elterjedtek szerzett cisztás vesebetegségben és a végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek ccRCC-jében, ami arra utal, hogyvese sérülésszelekciós nyomást gyakorolhat a VHL-mutációt és a HIF-aktivációt hordozó sejtekre.73 Ezen túlmenően, a CKD-vesék maradék nefronjaiban fellépő metabolikus stressz sejtszinten pszeudohypoxiában alakul át, ami tartósan kiváltja a HIF-aktivációt, amely krónikus mitogén választ vált ki a tubuláris epitélium pótlására. Ezek a megfigyelések magyarázatot adhatnak a ccRCC és a korábbi CKD közötti összefüggésre, és megmagyarázhatják, hogy a ccRCC miért származik a proximális csavart tubulusból, ahol elsősorban metabolikus túlterhelés lép fel. Sőt, ez megmagyarázhatja, hogy miért a leggyakoribb a ccRCC, amely a lakosság körében nagymértékben elterjedt CKD-vel kapcsolatos.veserák. Végül, a hipoxia az AKI fő kiváltó oka, és a HIF-útvonal erősen aktiválódik az AKI-epizódok után, hogy előmozdítsa a nekrotikus tubuláris epiteliális sejtek pótlásához szükséges mitogén választ.75
Autoszomális domináns policisztás vesebetegség.A policisztás vesebetegség (PKD) 1 (policisztint-1 kódoló) vagy PKD2 (policisztint-2 kódoló)76 mutációi több kétoldali veseciszta progresszív növekedését okozzák, amivese60 éves korig az autoszomális domináns policisztás vesebetegségben (ADPKD) szenvedő betegek 50 százalékában kudarcot vallanak.76 A cisztás és szolid vese daganatok sok hasonlóságot mutatnak a vese epiteliális sejtek kontrollálatlan hiperpláziájában77, mivel sok biológiai hasonlóság van az ADPKD és a rák között. A dialízis alatt álló ADPKD-ben szenvedő betegeknél 78 vagy transzplantáció után 22, 79 származó rák előfordulására vonatkozó rendelkezésre álló adatok aveseaz általános populációval összehasonlítva, de nem más, ADPKD nélküli vesepótló kezelésben részesülő betegekkel.80 A közelmúltban egy tajvani nagy kohorsz-vizsgálatban Yu et al. fokozott érzékenységről számolt beveserákADPKD-ben szenvedő betegeknél a vesepótló kezelés előtt, összehasonlítva a betegségben nem szenvedő, de hasonló (vagy nem) vesekárosodásban szenvedő betegekkel81, még az összes potenciálisan zavaró tényezővel való kiigazítás után is. Ez alátámasztja azt a hipotézist, hogy az ADPKD-ben szenvedő betegek tipikus vese cisztás elváltozásai, és különösen a cluster-szerű papilláris hiperplázia olyan rákmegelőző léziókat jelenthetnek, amelyek RCC-ben alakulhatnak ki, általában papilláris hisztotípusból.82,83 Egy másik lehetséges magyarázat a ciszta túlaktivációja. az érintett útvonalak hámsejtjeit bélelő84vese sérülés85,86, valamint a patogenezisébenveserák(azaz a Notch és a HIF-1a rendellenes aktiválása).87,88
Gumós szklerózis komplex.A gümős szklerózis komplex (TSC) egy autoszomális domináns betegség89, amely a TSC1 (hamartint kódoló) vagy a TSC2 (tuberint kódoló) gének csíravonalat inaktiváló mutációi miatt olyan komplexet képez, amely negatívan szabályozza az mTOR 1-es komplexet, a sejtproliferáció és -differenciálódás fő szabályozóját. 90 A megnyilvánulások közé tartoznak a multifokális angiomyolipomák, epithelialis ciszták és RCC a betegek legfeljebb 5 százalékánál, beleértve a ccRCC-t, 90 pRCC-t, 90 kromofób RCC-t,91 és a neuroendokrin daganatokat.89 A második találat a TSC1 vagy TSC2 fennmaradó alléljában azonosítható a legtöbb szórványos angiomyolipoma92 és TSC-vel kapcsolatos RCC.93 A TSC2 mutációit a szerzett cisztás betegek 60 százalékánál figyelték megvesebetegeknél,94 ami a sporadikus ciszták/RCC kialakulásában játszott szerepet. Erős összefüggést jelentettek az életkor, az angiomyolipoma mérete és a CKD között; A rosszabb CKD stádiumú betegek általában idősebbek és előrehaladottabb angiomyolipomában szenvednek.95 A CKD kialakulhat a veseparenchyma műtéti eltávolítása következtében angiomyolipoma vagy ciszták növekedése, vagy angiomyolipomákból és/vagy RCC-kből származó akut vérzések következtében.96,97 azt a tényt, hogy az mTOR-túlaktiváció felelős a TSC-betegek veseelváltozásaiért, az mTOR-gátlókkal végzett kezelés hatékonysága bizonyítja.90,98 Ezenkívül az mTOR-gátlók javítják a glomeruláris hipertrófiát és a hiperfiltrációt cukorbetegséggel összefüggő CKD-ben szenvedő betegeknél, ami arra utal, hogy ez az útvonal szerepet játszik. döntő szerepet tölt bevese sérülésés javítás.87,99
Örökletes pRCC. Az örökletes papilláris veserák különböző ritka genetikai szindrómákban figyelhető meg.72 100 Az 1-es típusú örökletes pRCC különösen a 7. kromoszóma gyakori növekedésével jár együtt, ami a MET aktiváló mutációival jár.72 Hasonlóképpen a szomatikus vagy csíravonali mutációk vagy egyéb genetikai elváltozások, amelyek a MET gént érintik. Az 1-es típusú pRCC-k 81,3 százalékában figyelhetők meg.101 A MET gén egy tirozin kináz receptort kódol, amely megköti a hepatocita növekedési faktort, amely véd a tubuláris sejthalál ellen102 és részt vesz az AKI-ban.
A vesekárosodás a vese helyreállítása során szaporodó, hosszú életű progenitor sejtekből származó rákos megbetegedést vált ki
Egyre több bizonyíték utal arra, hogy a feltételezett vese progenitorok kulcsfontosságú kapcsolatot jelentenek a betegség számos típusa közöttveserák,103–105 AKI,25 és CKD.106–109 A vese progenitorok a glomerulusban és a nephron minden szegmensében, valamint a gyűjtőcsatornában lokalizált hámsejtek éretlen prekurzorai. szövetben rezidens progenitorok a nagy fordulatszámú szervekben, például a bőrben vagy a bélben, a vese progenitorok többnyire nyugalmi állapotban vannak, és korlátozott spontán proliferációs képességet mutatnak a podociták és a tubuláris epiteliális sejtek fiziológiai veszteségének pótlására.108,109,111veseA javítás azt sugallja, hogy a legtöbb tubuláris hámsejt képes szaporodni, és a sérülés során dedifferenciálódáson megy keresztül.116,117 Az újabb adatok azonban azt sugallják, hogy a feltételezett vese őssejtek egy már létező populációja megy át klonális proliferáción a leválás következtében elveszett differenciált hámsejtek (pl. podociták) pótlására. vagy nekrózis (pl. tubuláris epiteliális sejtek).
2011-ben Lindgren et al. szignifikáns hasonlóságot mutatott ki a transzkripciós és fehérjeszintek tekintetében a vese progenitorok és a pRCC-k, valamint a papilláris adenomák között.112 Egy további vizsgálat kimutatta, hogy a vaszkuláris sejt adhéziós molekula-1 – a vese progenitorok egy pozitív alcsoportja nagyfokú elhalálozási ellenállással rendelkezik. , proliferatív kapacitás és multipotens differenciálódási képesség.108 2017-ben Cho et al. és Goncalves et al. az angiomyolipomák multipotens eredetét javasoltavesea tubulus belsejében lokalizált hámsejtek, amelyek a TSC géndeléció hatására klonális expanzión mennek keresztül.103,104 Mindkét tanulmány azt javasolta, hogy ezek a sejtek lehetnek vese őssejtek103,104, amelyek többvonalas differenciálódási képességgel rendelkeznek113, és bizonyos körülmények között a sporadikus angiomyolipomákban és angiomyolipomákban együtt élő több vonalat generálnak. a TSC103,104-hez kapcsolódik (225,103–105,112. ábra). 2018-ban Young et al. egysejtű RNS szekvenálási technológiát használtak a ccRCC és a pRCC eredetének azonosítására.105 Azonosították az 1. klaszter proximális tubulust, amely a szétszórt vaszkuláris sejtadhéziós molekula -1-pozitív sejtjei egy specifikus altípusából áll a csavart proximális tubulusban. amely megegyezett a pRCC és a ccRCC kanonikus ráktranszkriptomjával.105 Young et al. Az egysejtű RNS szekvenálási adatbázis azt mutatta, hogy a proximális 1. tubulus hasonlóságot mutat a humán vese progenitor sejtjeivel25 (2. ábra). Végül a Confetti-riporteren alapuló leszármazási módszer alkalmazásával25 Paired et al. közvetlenül bebizonyította, hogy a pRCC a vese őssejtek klónális expanziójából származik, adenoma-karcinóma szekvencián keresztül, válaszul az AKI-re.25 A vese progenitorok nagy proliferációs kapacitással és halállal szembeni rezisztenciával rendelkező populációt képviselnek, és klónokat képeznek, amelyek AKI után teljes tubulusszegmenseket generálnak. A Notch1 útvonal túlaktiválása, amely kulcsfontosságú szerepet játszik az AKI-re adott válaszban azáltal, hogy elősegíti a vese progenitor proliferációját, 120 szintén reprodukálhatja a papilláris adenomákat és a pRCC képződést transzgenikus állatmodellekben25 (2. ábra). A gyűjtőcsatornákban a vese őssejteket javasolták a gyűjtőcsatorna eredetű onkocitóma és RCC karcinóma származási sejtjeként.50,62 Miért származhatnak a vese progenitorok többszörösenvesedaganatok? és Hogyan kapcsolódik ez avesejavítási folyamat?
Számos tanulmány kimutatta a közvetlen kapcsolatot a rezidens őssejtek és a rák patogenezise között a test számos szervében.1–3 A kulcsfontosságú példák a bőr vagy a bél esetében, ahol a DNS-károsodás és a mutációk felhalmozódása a rezidensben Az őssejtek elindítják az onkogén folyamatot.1–3 A folyamat kulcsa, hogy a rezidens őssejtek hosszú életű sejtek, amelyek nagyon ellenállóak a halállal szemben, és életük során többszörös sejtosztódási cikluson mennek keresztül, hogy kezeljék a szervcserét vagy a sérülésekre adott válaszokat. .2 Ez elősegíti a DNS-károsodás sejtkiürülés nélküli felhalmozódását, elősegítve a rákos megbetegedést.1 Az újabb bizonyítékok arra utalnak, hogy hasonló jelenségek előfordulnak avese. Más szervek rezidens őssejtjeihez hasonlóan a vese progenitorok hosszú életű sejtek100 111, amelyek nagymértékben ellenállnak a halálnak108 111 121, amelyek lassan cserélődnekveseélettartama109 111 és klonálisan amplifikálódik, számos osztódáson megy keresztül a sérülés hatására.122 A Young és munkatársai által talált proximális tubulus 1 fenotípussal egyező vese őssejtek alcsoportjában található szomatikus mutációk123 elemzése 105 feltárt egy dúsítási inaktív kromatin-, és tranzribúciós régiót. , amely az évek során fokozatosan nőtt, ami a daganatos átalakulás fokozott kockázatához vezet.123 Ischaemiás sérülés, nefrotoxikus szerek, például kemoterápiás szerekkel való érintkezés egyszálú törésekkel, kétszálú törésekkel, kovalensen kötött kémiai DNS-adduktokkal, oxidatív -indukált léziók és DNS-DNS vagy DNS-fehérje keresztkötések.124 A szövetsérüléssel kapcsolatos, gyors proliferációt elősegítő utak aktiválása egy második ütést jelenthet a progenitorok számára, elősegítve a további DNS-károsodások felhalmozódását és a gyorsabb karcinogenezist.
A sérülést követő veserák kialakulását specifikus útvonalak aktiválása indukálja
A különböző helyeken előforduló sérülések minden típusa előnyösen a szövetsérülésben és -javításban részt vevő különböző útvonalakat aktiválja. Következetesen sok közelmúltbeli tanulmány azt sugallja, hogy a vese őssejtek daganatot indító sejtté történő átalakulásához vezető mechanizmusok a jelátviteli útvonalak aktiválásához is kapcsolódnak,25 például a HIF, a Notch, az mTOR és a Hippo (2. ábra). Ennek az összefüggésnek a bizonyítéka nemcsak a monogén szindrómák, hanem a közös kockázati tényezők, valamint az állatmodellek is.
VHL-HIF útvonal.
A hipoxiás válasz a HIF útvonalon keresztül fontos szerepet játszikvese sérülésés javítja az AKI és CKD75 és ccRCC által érintett betegeket.
Hasonlóképpen, hipertóniás betegeknél a renin-angiotenzin rendszer, a prosztaglandinok és az endotelin miatti vérerek összehúzódásából eredő hipoxia és HIF útvonal 127 128 lehetséges veserákhoz és CKD-hez vezető mechanizmus. Állatmodellekben a HIF-2a folyamatos transzgenikus expressziója tubuláris sejtekben többszörös veseciszták mellett vesefibrózishoz és -elégtelenséghez vezet.129 A vese epiteliális specifikus VHL-delécióval rendelkező transzgenikus egerekben nem alakult ki ccRCC, ami arra utal, hogy a második funkcióvesztéses mutációkra volt szükség.130 A VHL deléciót PTEN, KIF3a, TRP53 vagy BAP1 veszteséggel kombináló modellek, vagy a Notch1 intracelluláris részének aktiválása egyszerű és atipikus cisztás léziók, diszpláziás sejtek fészkek kialakulását okozták tiszta citoplazmával, vagy akár kis daganatokkal, amelyek utánozzák a ccRCC prekurzor léziókat130 (2. ábra). Végül a VHL deléciója a TRP53-mal és az RB1-gyel együtt a humán ccRCC-hez nagyon hasonló elváltozások kialakulásához vezetett.130 Érdekes módon a Pten, Kif3a, Trp53, Bap1, Rb1 és Notch1 által aktivált összes útvonal részt vesz avesesérülések helyreállítása, kiemelve a vesebetegség és a veserák közötti összefüggést, és arra utal, hogy a második találat gyakran avese sérülés.25 További bizonyítékként a KIF3a vesespecifikus inaktivációjával rendelkező felnőtt egerekben gyorsan ciszták fejlődtek ki, hasonlóan, mint a VHL KIF3a kettős kiütéses egérben131, csak akkor, ha AKI-epizódnak vetettük alá őket.
mTOR útvonal.
Diabetes mellitusban a protein kináz B/mTOR útvonal a hiperglikémiával és a hiperinzulinémiával együtt a molekuláris útvonalak aktiválódását idézte elő, hozzájárul az RCC és a diabéteszes vesebetegség kialakulásához. Az mTOR útvonal génjeit (beleértve a PTEN-t, MTOR-t és PIK3CA-t) gyakran jelentették az RCC-ben.135 Ezenkívül a TSC1/TSC2 mutációi az mTOR jelátvitel aktiválását eredményezik az agyban (RHEB) dúsított Ras homológon keresztül – Notch RHEB szabályozó hurok, 90,103,104 angiomyolipoma kialakulásához vezet (2. ábra).
Bevágás útvonal.
Az aberráns Notch jelátvitel számos patológiát okozhat, beleértve a rákot is, számos szervben, az önmegújulás megőrzése és a rákos őssejtek amplifikációja révén.136 A Notch útvonal aktiválása nagy szerepet játszikvese sérülésés javítja120, de a vese őssejtek rosszindulatú átalakulását, valamint papilláris adenomák és RCC kialakulását is előidézheti emberekben és egerekben25 (2. ábra). A Notch1 intracelluláris domént tubuláris sejtekben túlzottan expresszáló transzgenikus egereken végzett kísérletek a CKD, valamint a pRCC kialakulását és az AKI-epizódok által kiváltott karcinogenezis felgyorsulását mutatták ki, ami tovább erősíti az AKI, a CKD és a pRCC közötti szoros kapcsolatot.25 Notch fontos szerepet játszik a mitotikus orsó polaritásának és orientációjának szabályozása számos sejttípusban.25,137–139 Valójában az aberráns Notch-aktiváció megzavarta a sejtpolaritás jelátvitelét, ami a vese őssejtekben jelentős számú rendellenes mitózishoz vezetett a sejtciklus-ellenőrző pontokban szerepet játszó útvonalak deregulációján keresztül. és/vagy mitotikus orsószabályozásra hivatkozott protein 1/transzkripciós koaktivátor PDZ-kötő motívummal [YAP/TAZ] downstream target) a cisztás számos formájában látható.vesebetegség,140,141 az AKI-re adott válaszként,142 és számos sporadikus rák esetében, ami arra utal, hogy ez az útvonal összefüggés lehet a cisztaképződésben előforduló sejtproliferáció és az RCC között.143,144 Salvador homológ-1 downregulációja ), a Hippo útvonal egyik komponense, a kópiaszám elvesztése miatt részt vesz a magas minőségű ccRCC patogenezisében az RCC sejtek proliferációjának szabályozása révén a Hippo-YAP1 jelátvitelen keresztül.145 Ezenkívül a daganatot tartalmazó 22-es kromoszóma elvesztése. Az NF2 szuppresszor gének (hippo útvonal szabályozót, a SAV1-et kódoló)72 és SMARCB1 (a kromatin-módosító switch/szacharóz nem fermentálható komplex fehérjét kódol) a szórványos pRCC-hez kapcsolódnak.146 Végül a pRCC Cancer Genome Atlas elemzése magas mutációk száma mind az 1-es, mind a 2-es típusú daganatokban, amelyek a Hippo jelátviteli útvonalat érintik (2,8 százalék, illetve 10,0 százalék).72 A SAV1 célzott deléciója tubuláris epiteliális sejtekben YAP1 nukleáris transzlokációt okoz, ami inaktív Hippo pat-ra utal hway.147 Ezen túlmenően a SAV1-knockout (SAV1flfl/flfl ) egerek morfológiai rendellenességeket mutattak ki a vesetubulusokban, például nagy, szabálytalan sejtmagokat, fokozott sejtességet, többrétegű hámot és veseciszták képződését.
c-Met-hepatocita növekedési faktor útvonal.
A vas túlterhelése összefüggésbe hozható az emberek karcinogenezisével.41 Egereknél az ismételt vas beadása reaktív oxigénfajták intracelluláris felszabadulását okozza (azaz Fenton-reakciót) a vese proximális tubulusaiban, ami végső soron az RCC gyakori előfordulásához vezet.148 Az állatok kiterjedt genomiális elváltozásokat mutattak be, és a leggyakrabban megváltozott lókuszok közül 2 MET amplifikációnak és CDKN2a/2b deléciónak felelt meg.148 Érdekes módon a tumorméretek arányosak voltak a Met expressziójával és/vagy amplifikációjával, amint azt a klaszteranalízis is megerősítette.
Kromatin átalakítás.
A kromatin-remodelláló fehérjék aberrációi emberi betegségekhez kapcsolódnak, beleértve a rákot is.149 150 A kromatin átalakulási utak a DNS-károsodás, a sérülésekre és a rákkeltő anyagokra adott válaszreakció után aktiválódnak, beleértve a dohányzást is.124 A ccRCC-ben a kromoszómakar 3p gének polibróm1-ben érintett útvonalak. (PBRM1), SET domént tartalmazó protein 2 (SETD2) és BRCA-asszociált fehérje-1 (BAP1) vagy a SMARCB1-ben. 151 152 A CDKN2A mutáció, deléció vagy promóter hipermetiláció miatti elvesztését és a TP53 mutációját is gyakran jelentették a ccRCC-ben.
Felhívás a nefrológusok új szerepére a veserák ellátásában
A DNS-károsodással járó sérülés a proliferáló sejtek rosszindulatú átalakulásának ismert mozgatórugója.3 Ez a fogalom a besugárzással összefüggő leukémiából származik, és a hosszú életű szövetekben rezidens progenitor/őssejtekből származó szilárd daganatokká alakul át.2 Egyre több bizonyíték bizonyítja ugyanezt. a nem mendeli formákraveserák.153 Sarlósejtes betegséggel kapcsolatosveserákparadigmatikus példája annak, hogy az ismétlődő ischaemiásvese sérülésveserákot okozhat a sérült területenvese.52–54 Epidemiológiai és kísérleti vizsgálatok most ugyanezt mutatják a veserákok szélesebb körében, és feltételezett premalignus állapotot sugallnak, éppen akkor, amikor a veserák szűrésére vonatkozó új stratégiákról vitáznak.154 De miért figyelünk meg viszonylag alacsony RCC-t prevalenciája a CKD/AKI betegek magas prevalenciája ellenére? Először is, a vesedaganatok jóindulatú/korai formáit gyakran nem észlelik, mivel idősebb betegeknél jelentkeznek, és időbe telik, mire rosszindulatú formává fejlődnek. Jelentős példaként a boncolási vizsgálatok azt sugallják, hogy a papilláris adenomák gyakoriak, előfordulási gyakoriságuk 40 éves kor előtt 5-10 százalék, 70 éves kor felett pedig csaknem 40 százalékra emelkedik.155 Ezenkívül az átmenet A jóindulatú-rosszindulatú daganatok egy többpontos folyamatot képviselnek, amelynek teljes kifejlődéséhez a CKD/AKI mellett további környezeti vagy genetikai tényezőkre van szükség.25 Végül, az AKI-ban és a CKD-ben szenvedő betegek várható élettartama rövidebb,156 különösen, ha elhízással és cukorbetegséggel társul. A CKD renin-angiotenzin rendszer blokkolóval történő kezelése nemcsak késlelteti a CKD progresszióját, hanem csökkenti az RCC előfordulását is,157 bizonyítva azt az elképzelést, hogy a vesekárosodás kezelése hatékony megközelítés lehet a vesedaganatok kialakulásának megelőzésében.
Jelenleg a nefrológusok bevonása a betegek kezelésébeveserákgyakran a CKD műtét utáni kezelésére és szükség esetén vesepótló terápiára korlátozódik. A veserák sérülés fogalma azonban új lehetőségeket rejt a nefrológusok számára a megelőzésbenveserákvalamint a veserákos betegek kimenetelének javítása.
Az alapellátó orvosokkal együtt a nefrológusok száma növekedhetvesebetegséggel kapcsolatos tudatossága közösségben a vérnyomás szabályozásának javítása, az egészséges életmódra nevelés elősegítése, valamint a nefrotoxikus gyógyszerek elkerülésének vagy helyes használatának elősegítése (elsődleges prevenció).
A nefrológusok részt vehetnek azoknak a veszélyeztetett betegeknek az azonosításában, akiknek a legtöbb haszna származik a célzott kezelésbőlveserákszűrőprogramok.
A nefrológusok hozzájárulhatnak a korlátozáshozvese sérülésés ha bekövetkezik, egyszerű kezelést kell nyújtani (pl. a kiváltó gyógyszer azonosításával és az expozíció leállításával akut toxikus sérülés esetén vagy a szubakut és krónikus betegségek kimutatásával és kezelésévelvese sérülésa lehető leghamarabb). Ez megkövetelheti a döntéshozók tudatosságának növelését, annak érdekében, hogy a betegeket már a vizeletürítési rendellenességek stádiumában nefrológushoz irányítsák, és ne csak a krónikus veseelégtelenség 3. vagy 4. stádiumának elérésekor, ami már túl késő ahhoz, hogy korlátozza a betegség hatását.vese sérülésa karcinogenezisről.
A nefrológusok központi szerepet játszhatnak a másodlagos megelőzésbenvese sérülésa tumor növekedésének korlátozása az optimalizált CKD ellátás biztosításával, a CKD kockázati tényezőinek csökkentésével, a metabolikus stressz visszamaradó nefronokra való korlátozásával, és végül a tumorszűrés megfontolásával a nagyobb kockázatú betegek időszakos ultrahangos vizsgálatával.
A nefrológusok együtt dolgozhatnak urológusokkal és onkológusokkal, hogy csökkentsék a sebészeti és orvosi kezelések hatásátvese sérülés, ezáltal csökkentve a daganat kiújulásának kockázatát."Fromvese sérülésa veserákhoz" mint új koncepció a veserákot az AKI és a CKD új, hosszú távú kimeneteleként határozhatja meg, nagyobb figyelmet fordítva a megelőzésre.vese sérülésszenvedő betegeknélveserák, és új szerepkört teremtenek a nefrológusok számára a betegek kezelésébenveserák.
CISTANCHE JAVÍTJA A VESE MŰKÖDÉSÉT
IRODALOM
1. Kiwerska K, Szyfter K. DNS-javítás a rák beindításában, progressziójában és terápiájában – kétélű kard. J Appl Genet. 2019;60:329–334.
2. Tomasetti C, Vogelstein B. Rák etiológia: a rákkockázat szövetek közötti változása az őssejtosztódások számával magyarázható. Tudomány. 2015;347:78–81.
3. Basu AK. DNS-károsodás, mutagenezis és rák. Int J Mol Sci. 2018; 19: 970.
4. Greuter T, Vavricka S, König AO és mtsai. Rosszindulatú daganatok gyulladásos bélbetegségben. Emésztés. 2020; 101 (1. melléklet): 136–145.
5. Lipfert FW, Wyzga RE. Longitudinális összefüggések a tüdőrák halálozási aránya, a dohányzás és a környezeti levegő minősége között: átfogó áttekintés és elemzés. Crit Rev Toxicol. 2019;49:790–818.
6. Vannella L, Lahner E, Osborn J és munkatársai. Szisztematikus áttekintés: gyomorrák előfordulása vészes vérszegénységben. Aliment Pharmacol Ther. 2013;37: 375–382.
7. Sangiovanni A, Prati GM, Fasani P és munkatársai. A hepatitis C vírus által okozott kompenzált cirrhosis természetes története: egy 17-éves kohorszvizsgálat 214 beteg bevonásával. Hepatológia. 2006;43:1303–1310.
8. Na SY, Sung JY, Chang JH és mtsai. Krónikusvesebetegségrákbetegeknél: a rákspecifikus mortalitás független előrejelzője. Am J Nephrol. 2011;33:121–130.
9. Christiansen CF, Johansen MB, Langeberg WJ, et al. Az akut előfordulásavese sérülésrákos betegeknél: dán populáció alapú kohorsz vizsgálat. Eur J Intern Med. 2011;22:399–406.
10. Kitchlu A, McArthur E, Amir E és mtsai. Akutvese sérülésa rák szisztémás kezelésében részesülő betegeknél: populáció alapú kohorsz vizsgálat. J Natl Cancer Inst. 2019;111:727–736.
11. Kim WH, Shin KW, Ji SH és társai. Erős kapcsolat az akutvese sérülésradikális nephrectomia és hosszú távú veseműködés után. J Clin Med. 2020;9:619.
12. Klarenbach S, Moore RB, Chapman DW és munkatársai. Kedvezőtlen vese kimenetelek vesedaganatok miatt nefrektómián átesett alanyoknál: populációalapú elemzés. Eur Urol. 2011;59:333–339.
13. Hung PH, Tsai HB, Hung KY, et al. A végstádiumú vesebetegség fokozott kockázata vesesejtes karcinómás betegeknél: egy 12-éves országos követési vizsgálat. Orvostudomány (Baltimore). 2014;93:e52.
14. Cho A, Lee JE, Kwon GY és társai. Posztoperatív akutvese sérülésvesesejtes karcinómában szenvedő betegeknél az újonnan fellépő krónikus rák erős kockázati tényezőjevesebetegségradikális nephrectomia után. Nephrol Dial Transplant. 2011;26:3496–3501.
15. Sun M, Bianchi M, Hansen J és mtsai. Krónikusvesebetegségnephrectomia után kis vesetömegű betegeknél: retrospektív megfigyelési elemzés. Eur Urol. 2012;62:696–703.
16. Erman M, Benelli M, Basaran M és mtsai. Vesesejtes rák: a jelenlegi terápiás környezet áttekintése. Expert Rev Anticancer Ther. 2016;16:955–968.
17. Porta C, Cosmai L, Leibovich BC, et al. Az adjuváns kezelés aveserák: multidiszciplináris kitekintés. Nat Rev Nephrol. 2019;15: 423–433.
18. Weng PH, Hung KY, Huang HL és társai. Rákspecifikus mortalitás krónikus formábanvesebetegség: nagy kohorsz longitudinális követése. Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6:1121–1128.
19. Christensson A, Savage C, Sjoberg DD, et al. A rák és a mérsékelten károsodott vesefunkció kapcsolata a kiinduláskor egy nagy, reprezentatív, populációalapú kohorszban, amelyet legfeljebb 30 évig követtek. Int J Cancer. 2013;133:1452–1458.
20. Lowrance WT, Ordonez J, Udaltsova N, et al. CKD és az incidens rák kockázata. J Am Soc Nephrol. 2014;25:2327–2334.
21. Stewart JH, Buccianti G, Agodoa L és munkatársai. A rákos megbetegedésekveseés húgyutak vizsgálata végstádiumú vesebetegség miatt dializált betegeknél: az Egyesült Államokból, Európából, valamint Ausztráliából és Új-Zélandból származó adatok elemzése. J Am Soc Nephrol. 2003;14:197–207.
22. Denton MD, Magee CC, Ovuworie C, et al. A vesesejtes karcinóma prevalenciája az ESRD előtti transzplantációban szenvedő betegeknél: patológiai elemzés.VeseInt. 2002;61:2201–2209.
23. Yanik EL, Clarke CA, Snyder JJ és mtsai. A rák előfordulásának változása az ESRD-ben szenvedő betegek közöttvesefüggvény és nem funkció intervallumok. J Am Soc Nephrol. 2016;27:1495–1504.
24. Karami S, Yanik EL, Moore LE és társai. A vesesejtes karcinóma kockázata közöttvesetranszplantált recipiensek az Egyesült Államokban. Am J transzplantáció. 2016;16:3479–3489.
25. Páros AJ, Antonelli G, Angelotti ML, et al. Akutvese sérüléselősegíti a papilláris vesesejtes adenoma és karcinóma kialakulását a vese progenitor sejtjeiből. Sci Transl Med. 2020;12:eaaw6003.
26. Renehan AG, Tyson M, Egger M és mtsai. Testtömegindex és a rák előfordulása: a prospektív megfigyelési tanulmányok szisztematikus áttekintése és metaanalízise. Gerely. 2008;371:569–578.
27. Johansson M, Carreras-Torres R., Scelo G és munkatársai. Az elhízással kapcsolatos tényezők hatása a vesesejtes karcinóma etiológiájában – a mendeli randomizációs vizsgálat. PLoS Med. 2019;16:e1002724.
28. Liu X, Sun Q, Hou H és mtsai. Az összefüggés a BMI ésveserákkockázat: frissített dózis-hatás metaanalízis a PRISMA-irányelv szerint. Orvostudomány (Baltimore). 2018;97:e12860.
29. Macleod LC, Hotaling JM, Wright JL és munkatársai. A vesesejtes karcinóma kockázati tényezői a VITAL vizsgálatban. J Urol. 2013;190:1657–1661.
30. Adams KF, Leitzmann MF, Albanes D és munkatársai. Testméret és vesesejtes rák előfordulása egy nagy amerikai kohorsz vizsgálatban. Am J Epidemiol. 2008;168: 268–277.
31. Larsson SC, Wolk A. Diabetes mellitus and incidence ofveserák: kohorsz vizsgálatok metaanalízise. Diabetologia. 2011;54:1013–1018.
32. Hidayat K, Du X, Zou SY és mtsai. Vérnyomás ésveserákkockázat: prospektív tanulmányok metaanalízise. J Hipertónia. 2017;35:1333–1344.
33. Kim CS, Han KD, Choi HS és társai. A magas vérnyomás és a vérnyomás társulása aveserákkockázat: országos népesség alapú kohorsz vizsgálat. Magas vérnyomás. 2020;75:1439–1446.
34. Weikert S, Boeing H, Pischon T et al. Vérnyomás és a vesesejtes karcinóma kockázata a rák és táplálkozás európai prospektív vizsgálatában. Am J Epidemiol. 2008;167:438–446.
35. Gago-Dominguez M, Yuan JM, Castelao JE és társai. A fájdalomcsillapítók rendszeres használata a vesesejtes karcinóma kockázati tényezője. Br J Rák. 1999;81: 542–548.
36. Yoon C, Yang HS, Jeon I és társai. Angiotenzin-konvertáló enzim-gátlók vagy angiotenzin-receptor-blokkolók használata és a rák kockázata: megfigyelési vizsgálatok metaanalízise. CMAJ. 2011;183:E1073– E1084.
37. Grossman E, Messerli FH, Goldbourt U. A diuretikus terápia növeli a vesesejtes karcinóma kockázatát? J Cardiol vagyok. 1999;83:1090–1093.
38. Colt JS, Hofmann JN, Schwartz K és munkatársai. Vérnyomáscsökkentő gyógyszerek alkalmazása és a vesesejtes karcinóma kockázata. A rák okozza a kontrollt. 2017; 28:289–297.
39. Zaidan M, Stucker F, Stengel B és mtsai. A szolid vese daganatok fokozott kockázata lítiummal kezelt betegeknél.VeseInt. 2014;86:184–190.
40. Cumberbatch MG, Rota M, Catto JW és mtsai. A dohányfüst szerepe a hólyagban ésvesekarcinogenezis: az expozíciók összehasonlítása, valamint az előfordulási és halálozási kockázatok metaanalízise. Eur Urol. 2016;70:458–466.
41. Boffetta P, Fontana L, Stewart P és munkatársai. Az arzén, kadmium, króm, ólom és nikkel munkahelyi expozíciója, valamint vesesejtes karcinóma: eset-kontroll vizsgálat Közép- és Kelet-Európából. Occup Environ Med. 2011;68:723–728.
42. Song J, Luo H, Yin X és társai. A kadmium expozíció és a veserák kockázata közötti kapcsolat: megfigyelési vizsgálatok metaanalízise. Sci Rep. 2015;5:17976.
43. Mostafa MG, Cherry N. Arzén az ivóvízben és a veserák vidéki Bangladesben. Occup Environ Med. 2013;70:768–773.
44. Carriazo S, Vanessa Perez-Gomez M, Ortiz A. Hipertóniás nephropathia: a precíziós nephrológia előrehaladását gátló jelentős akadály. ClinVese J. 2020;13:504–509.
45. Mulay SR, Linkermann A, Anders HJ. Necro-gyulladás bevesebetegség. J Am Soc Nephrol. 2016;27:27–39.
46. Romagnani P, Remuzzi G, Glassock R, et al. Krónikusvesebetegség. Nat Rev Dis alapozók. 2017;3:17088.
47. Polascik TJ, Bostwick DG, Cairns P. Felnőttkori disztális nephron tumorok molekuláris genetikája és hisztopatológiai jellemzői. Urológia. 2002;60:941–946.
48. Ambrosiani L, Pisanu C, Deidda A és mtsai. Pajzsmirigy- és vesedaganatok hosszan tartó lítiummal kezelt betegeknél: lítiumklinika esetsorozata, szakirodalmi áttekintés és nemzetközi farmakovigilanciai jelentések. Int J bipoláris zavar. 2018;6:17.
49. Rookmaaker MB, van Gerven HA, Goldschmeding R, et al. Gyűjtőcsatorna eredetű szilárd vese daganatok krónikus lítiumterápiában részesülő betegeknél. ClinVeseJ. 2012;5:412–415.
50. Christensen BM, Kim YH, Kwon TH és munkatársai. A lítiummal történő kezelés az elsődlegesen fő sejtek jelentős proliferációját váltja ki patkánybanvesebelső velős gyűjtőcsatorna. Am J Physiol Renal Physiol. 2006;291:F39–F48.
51. Davis CJ Jr, Mostofi FK, Sesterhenn IA. Vese medulláris karcinóma: a hetedik sarlósejtes nephropathia. Am J Surg Pathol. 1995;19:1–11.
52. Naik RP, Derebail VK. A sarlós hemoglobinnal összefüggő nephropathia spektruma: a sarlósejtes betegségtől a sarlós tulajdonságig. Szakértő Rev Hematol. 2017;10:1087–1094.
53. Nath KA, Hebbel RP. Sarlósejtes betegség: vese megnyilvánulásai és mechanizmusai. Nat Rev Nephrol. 2015;11:161–171.
54. Nnaji UM, Ogoke CC, Okafor HU, et al. Sarlósejtes nefropátia és kapcsolódó tényezők tünetmentes, sarlósejtes vérszegénységben szenvedő gyermekek körében. Int J Pediatr. 2020;2020:1286432.
55. Képek a hisztopatológiáról Bonert, M. 2011. AvailableNephron. Hozzáférés: 2020. október 15.
56. Busset C, Vijgen S, Lhermitte B, Pu Y. A perkután biopsziás traktus mentén történő papilláris vesesejtes karcinóma oltásának esetleírása. Nyissa meg a J Patholt. 2018;8:139–146.
57. Uthman E. Chromophobe vesesejtes karcinóma tárgylemezes vizsgálati készletből. Elérhető: https://www.flickr.com/photos/euthman/4669534681/. Hozzáférés: 2020. október 15.
58. Grunfeld JP, Rossier BC. Újra megvizsgálták a lítium nefrotoxicitását. Nat Rev Nephrol. 2009;5:270–276.
59. Majumder S, Crabtree JS, Golde TE és munkatársai. Célzás az onkológiában: az út előre. Nat Rev Drug Discov. 2021;20:125–144.
60. Mukherjee M, deRiso J, Otterpohl K et al. Endogén Notch jelzés felnőtteknélvesefenntartja a disztális tubulusok és gyűjtőcsatornák szegmens-specifikus hámsejtjeit, hogy biztosítsa a víz homeosztázisát. J Am Soc Nephrol. 2019;30:110–126.
61. Pottegard A, Hallas J, Jensen BL és társai. Hosszú távú lítiumhasználat és a vese- és felső húgyúti daganatok kockázata. J Am Soc Nephrol. 2016; 27:249–255.
62. Tickoo SK, Reuter VE, Amin MB, et al. Vese endocitózis: tizennégy eset morfológiai vizsgálata. Am J Surg Pathol. 1999;23:1094–1101.
63. Brennan K, Metzner TJ, Kao CS és mtsai. DNS-metiláción alapuló diagnosztikai aláírás fejlesztése a jóindulatú onkocitóma és a vesesejtes karcinóma megkülönböztetésére. JCO Precis Oncol. 2020;4. PO.20. 00015.
64. Lindgren D, Eriksson P, Krawczyk K, et al. A normál emberi nefron sejttípus-specifikus génprogramjait határozzák megveserák altípusok. Cell Rep. 2017;20:1476–1489.
65. Taylor SM, Parobek CM, Fairhurst RM. Hemoglobinopátiák és a malária klinikai epidemiológiája: szisztematikus áttekintés és metaanalízis. Lancet Infect Dis. 2012;12:457–468.
66. Naik RP, Irvin MR, Judd S és mtsai. Sarlósejtes tulajdonság és az ESRD kockázata feketékben. J Am Soc Nephrol. 2017;28:2180–2187.
67. Bodas P, Huang A, O'Riordan MA, et al. A hipertónia és a kóros prevalenciájavesesarlósejtes analízisben szenvedő gyermekek funkciója – keresztmetszeti áttekintés. BMC Nephrol. 2013;14:237.
68. Msaouel P, Tannir NM, Walker CL. A sarlósejtes hemoglobinopátiákat és a SMARCB1 elvesztését vese medulláris karcinómában összekapcsoló modell. Clin Cancer Res. 2018;24:2044–2049.
69. Perazella MA, Dreicer R., Rosner MH. Vesesejtes karcinóma a nefrológus számára.VeseInt. 2018;94:471–483.
70. Findeis-Hosey JJ, McMahon KQ, Findeis SK. Von Hippel-Lindau betegség. J Pediatr Genet. 2016;5:116–123.
71. Kaelin WG Jr. A VHL örökletes rák szindróma molekuláris alapja.Nat Rev Cancer. 2002;2:673–682.
72.Linehan WM, Ricketts CJ. A vesesejtes karcinóma rák genom atlasza: megállapítások és klinikai következmények. Nat Rev Urol. 2019; 16:539–552.
73. Inoue H, Nonomura N, Kojima Y et al. A von Hippel–Lindau-kór génjének szomatikus mutációi vesekarcinómákban, amelyek hosszan tartó dialízisben szenvedő betegeknél fordulnak elő. Nephrol Dial Transplant. 2007;22: 2052–2055.
74. Fiseha T, Tamir Z. A tubuláris sérülés vizeletbeli markerei korai diabéteszes nephropathiában. Int J Nephrol. 2016;2016:4647685.
75. Shu S, Wang Y, Zheng M és mtsai. Hipoxia és hipoxia által kiváltható tényezőkvese sérülésés javítás. Sejtek. 2019;8:207.
76. Grantham JJ. Klinikai gyakorlat: autoszomális domináns policisztásvesebetegség. N Engl J Med. 2008;359:1477–1485.
77. Sun K, Xu D, Mei C. Az autoszomális domináns policisztás kapcsolatvesebetegségés a rák. Int Urol Nephrol. 2019;51:93–100.
78. Orskov B, Sørensen VR, Feldt-Rasmussen B, et al. A halálokok és a rák kockázatának változásai autoszomális domináns policisztás dán betegeknélvesebetegségés végstádiumú vesebetegség. Nephrol Dial Transplant. 2011;27:1607–1613.
79. Schrem H, Schneider V, Kurok M és mtsai. Független transzplantáció előtti recipiens rák kockázati tényezői utánvesetranszplantáció és a G-diagram elemzés hasznossága a klinikai folyamatok szabályozásában. PLoS One. 2016;11: e0158732.
80. Cachat F, Renella R. A rák kockázata policisztás betegeknélvesebetegség. Lancet Oncol. 2016;17:e474.
81. Yu TM, Chuang YW, Yu MC és mtsai. A rák kockázata policisztás betegeknélvesebetegség: egy országos, népesség alapú kohorsz vizsgálat hajlampontszámmal párosított elemzése. Lancet Oncol. 2016;17: 1419–1425.
82. Chen YB, Tickoo SK. A preneoplasztikus és daganatos cisztás elváltozások spektruma avese. Arch Pathol Lab Med. 2012;136:400–409.
83. Keith DS, Torres VE, King BF és társai. Vesesejtes karcinóma autoszomális domináns policisztábanvesebetegség. J Am Soc Nephrol. 1994; 4:1661–1669.
84. Idowu J, Home T, Patel N, et al. A Notch3 jelátviteli útvonal rendellenes szabályozása policisztábanvesebetegség. Sci Rep. 2018;8:3340.
85. Sharma S, Sirin Y, Susztak K. The story of Notch and chronicvesebetegség. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2011;20:56–61.
86. Tanaka S, Tanaka T, Nangaku M. Hipoxia és hipoxia-indukálható tényezők krónikus betegségekbenvesebetegség. Ren Replace Ther. 2016; 2:25.
87. Ma MKM, Yung S, Chan TM. mTOR gátlás ésvesebetegségek.Átültetés. 2018;102:S32–S40.
88. Wetmore JB, Calvet JP, Yu AS és mtsai. Policisztásvesebetegségés a veseátültetés utáni rák. J Am Soc Nephrol. 2014; 25:2335–2341.
89. Henske EP, Jozwiak S, Kingswood JC et al. Tuberous sclerosis komplex.Nat Rev Dis Primerek. 2016;2:16035.
90.Lam HC, Siroky BJ, Henske EP. Vesebetegség a tuberosus sclerosis komplexben: patogenezis és terápia. Nat Rev Nephrol. 2018;14:704–716.
91. Yang P, Cornejo KM, Sadow PM és munkatársai. Vesesejtes karcinóma gumós sclerosis komplexben. Am J Surg Pathol. 2014;38:895–909.
92. Giannikou K, Malinowska IA, Pugh TJ és mtsai. A teljes exóm szekvenálás a TSC1/TSC2 biallélikus veszteséget azonosítja a vese angiomyolipoma kialakulásának elsődleges és elegendő hajtóerejeként. PLoS Genet. 2016;12: e1006242.
93. Tyburczy ME, Jozwiak S, Malinowska IA, et al. Második slágeres események zápora, mint a multifokális vesesejtes karcinóma oka gumós sclerosis komplexben. Hum Mol Genet. 2015;24:1836–1842.
94. Shah A, Lal P, Torrens E és mtsai. Szerzett cisztásvesea betegséggel összefüggő vesesejtes karcinóma (ACKD-RCC) visszatérő mutációkat hordoz a KMT2C és a TSC2 génekben. Am J Surg Pathol. 2020;44:1479–1486.
95. Kingswood JC, Bissler JJ, Budde K et al. A 2012-es konszenzuskonferencia áttekintése a gumós szklerózis vese irányelveiről: jelenlegi adatok és jövőbeli tanulmányok. Nephron. 2016;134:51–58.
96. Rouviere O, Nivet H, Grenier N és munkatársai.Vesegumós sclerosis komplex okozta károsodás: kezelési javaslatok. Diagn Interv Imaging. 2013;94:225–237.
97. Rakowski SK, Winterkorn EB, Paul E, et al. A gumós sclerosis komplex vese megnyilvánulásai: előfordulási gyakoriság, prognózis és prediktív tényezők.VeseInt. 2006;70:1777–1782.
98. Pleniceanu O, Omer D, Azaria E és mtsai. Az mTORC1 gátlása hatékony kezelés a sporadikus vese angiomyolipoma kezelésére.VeseInt Rep. 2018;3: 155–159.
99. Kingswood JC, Belousova E, Benedik MP, et al. A gumós sclerosis komplex vese megnyilvánulásai: a főként a vese angiomyolipómáira összpontosító TOSCA vizsgálat végső elemzésének kulcsfontosságú eredményei. Front Neurol. 2020;11:972.
100. Schmidt L, Duh FM, Chen F, et al. Csíravonal és szomatikus mutációk a MET proto-onkogén tirozin kináz doménjében papilláris vese karcinómákban. Nat Genet. 1997;16:68–73.
101.Linehan WM, Spellman PT, Ricketts CJ és társai. A papilláris vesesejtes karcinóma átfogó molekuláris jellemzése. N Engl J Med. 2016;374:135–145.
102. Gui Y, Lu Q, Gu M és mtsai. A fibroblaszt mTOR/PPARgamma/HGF tengelye véd a tubuláris sejthalál és az akutvese sérülés. Sejthalál különbség. 2019;26:2774–2789.
103. Cho JH, Patel B, Bonala S és mtsai. A Notch transzaktiválja a Rheb-t, hogy fenntartsa a TSC-null sejtek multipotenciáját. Nat Commun. 2017;8:1848.
104. Goncalves AF, Adlesic M, Brandt S et al. A vese-hámsejtekből származó vese angiomyolipoma neoplasztikus őssejtek bizonyítéka. Nat Commun. 2017;8:1466.
105. Young MD, Mitchell TJ, Vieira Braga FA, et al. Egysejtű transzkriptomok emberbőlvesefeltárják a vese daganatok sejtazonosságát. Tudomány. 2018;361:594–599.
106. Maeshima A, Yamashita S, Nojima Y. A vese őssejtekhez hasonló tubuláris sejtek azonosítása, amelyek részt vesznek a vese regenerációs folyamataibanvese. J Am Soc Nephrol. 2003;14:3138–3146.
107. Smeets B, Kuppe C, Sicking EM et al. A parietális epiteliális sejtek részt vesznek a szklerózisos elváltozások kialakulásában fokális szegmentális glomerulosclerosisban. J Am Soc Nephrol. 2011;22:1262–1274.
108. Angelotti ML, Ronconi E, Ballerini L és munkatársai. A tubuláris leszármazási vonal iránt elkötelezett vese progenitorok és regenerációs potenciáljuk jellemzése vesetubuláris sérülésben. Őssejtek. 2012;30:1714–1725.
109. Lasagni L, Angelotti ML, Ronconi E és munkatársai. A vese progenitorok által vezérelt podocita regeneráció meghatározza a glomeruláris betegségek remisszióját, és farmakológiailag fokozható. Stem Cell Rep. 2015;5:248–263.
110. El-Dahr SS, Li Y, Liu J et al. p63 Az ureterikus bimbóvégsejtek az interkalált sejtek progenitorai. JCI Insight. 2017;2:e89996.
111. Lazzeri E, Angelotti ML, Paired A et al. Az endociklushoz kapcsolódó tubuláris sejtek hipertrófiája és a progenitor proliferáció helyreállítja a vesefunkciót akut utánvese sérülés. Nat Commun. 2018;9:1344.
112.Lindgren D, Bostrom AK, Nilsson K et al. Progenitorszerű sejtek izolálása és jellemzése humán vese proximális tubulusaiból. Am J Pathol. 2011;178:828–837.
113. Sabrina C, Netti GS, Mazzinghi B, et al. Multipotens progenitor sejtek izolálása és jellemzése felnőtt ember Bowman-kapszulájábólvese. J Am Soc Nephrol. 2006;17:2443–2456.
114. Romagnani P. Egy "hemopoietikus rendszer" azonosítása felé? Őssejtek. 2009;27:2247–2253.
115. Páros AJ, Melica ME, Molli A, et al. A vese progenitor szabályozásának molekuláris mechanizmusai: hány darab a puzzle? Sejtek. 2021;10:59.
116.Bonventre JV. A túlélő hámsejtek dedifferenciációja és proliferációja akut veseelégtelenségben. J Am Soc Nephrol. 2003;14 (1. melléklet): S55–S61.
117.Kusaba T, Lalli M, Karmann R, et al. DifferenciáltveseA hámsejtek helyreállítják a sérült proximális tubulust. Proc Natl Acad Sci US A. 2014;111:1527–1532.
118. Kang HM, Huang S, Reidy K et al. A Sox9-pozitív progenitor sejtek kulcsszerepet játszanak a vesetubulusok epiteliális regenerációjában egerekben. Cell Rep. 2016;14:861–871.
119. Rinkevich Y, Montoro DT, Contreras-Trujillo H, et al. Az in vivo klonális analízis feltárja a vonalra korlátozott progenitor jellemzőket emlősökbenvesefejlesztés, karbantartás és regeneráció. Cell Rep. 2014;7:1270–1283.
120. Lasagni L, Ballerini L, Angelotti ML és társai. A Notch aktiválása eltérően szabályozza a vese progenitorok proliferációját és differenciálódását a podocita vonal felé glomeruláris rendellenességekben. Őssejtek. 2010; 28:1674–1685.
121. Sallustio F, De Benedictis L, Castellano G és munkatársai. A TLR2 szerepet játszik az emberi rezidens vese ős-/progenitor sejtek aktiválásában. FASEB J. 2010;24:514–525.
122. Sotiriou D, Fuchs Y. Élet és halál kérdése: őssejt-túlélés a szövetregenerációban és a tumorképződésben. Nat Rev Rák. 2018;18: 187–201.
123. Franco I, Helgadottir HT, Moggio A et al. A teljes genom DNS szekvenálása az egészséges emberi sejtek szomatikus mutagenezisének atlaszát adja, és azonosítja a daganatra hajlamos sejttípust. Genome Biol. 2019;20:285.
124. Roos WP, Thomas AD, Kaina B. DNS-károsodás és egyensúly a túlélés és a halál között a rákbiológiában. Nat Rev Rák. 2016;16:20–33.
125. Kim HS, Kim YJ, Seo YR. A rákkeltő nehézfémek áttekintése: molekuláris toxicitás mechanizmusa és megelőzése. J Rák Előző. 2015;20: 232–240.
126.Chappell JC, Payne LB, Rathmell WK. Hipoxia, angiogenezis és anyagcsere öröklődésbenveserákos megbetegedések. J Clin Invest. 2019; 129: 442–451.
127.Welch WJ. Intrarenális oxigén és magas vérnyomás. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2006;33:1002–1005.
128.Eckardt KU, Bernhardt WM, Weidemann A et al. A hipoxia szerepe a vesebetegség patogenezisében.VeseInt Suppl. 2005;(99): S46–S51.
129. Schietke RE, Hackenbeck T, Tran M és mtsai. A vese tubuláris HIF-2alfa expressziójához VHL inaktiválása szükséges, és fibrózist és cisztákat okoz. PLoS One. 2012;7:e31034.
130.Sobczak P, Brodziak A, Khan MI et al. A megfelelő állatmodell kiválasztása veserákkutatáshoz. Transl Oncol. 2020;13:100745.
131. Lehmann H, Vicari D, Wild PJ és mtsai. A Vhl és a Kif3a kombinált deléciója felgyorsítja a vese ciszta képződését. J Am Soc Nephrol. 2015;26:2778–2788.
132. Patel V, Li L, Cobo-Stark P, et al. Akutvese sérülésés az aberráns planáris sejtpolaritás cisztaképződést indukál vese csillóhiányos egerekben. Hum Mol Genet. 2008;17:1578–1590.
133.Labochka D, Moszczuk B, Kukwa W, et al. Mechanizmusok, amelyeken keresztül a diabetes mellitus befolyásolja a vesesejtes karcinóma kialakulását és kezelését: az irodalom áttekintése. Int J Mol Med. 2016;38:1887–1894.
134.Anders HJ, Huber TB, Isermann B, et al. CKD cukorbetegségben: cukorbetegvesebetegség a nem cukorbetegekkel szembenvesebetegség. Nat Rev Nephrol. 2018; 14:361–377.
135.Guo H, német P, Bai S et al. A PI3K/AKT útvonal és a vesesejtes karcinóma. J Genet Genomics. 2015;42:343–353.
136.Meisel CT, Porcheri C, Mitsiadis TA. Rák őssejtek, quo Vadis? a Notch jelátviteli útvonal a tumor kezdetében és progressziójában. Sejtek. 2020;9:1879.
137. Charnley M, Ludford-Menting M, Pham K, Russell SM. Notch új szerepe a fejlődő T-sejtek polaritásának és aszimmetrikus sejtosztódásának szabályozásában. J Cell Sci. 2019;133:jcs235358.
138. Regan JL, Sourisseau T, Soady K, et al. Az Aurora A kináz szabályozza az emlőhámsejtek sorsát a mitotikus orsó orientációjának Notch-függő módon történő meghatározásával. Cell Rep. 2013;4:110–123.
139. Surendran K, Selassie M, Liapis H, et al. A csökkent Notch jelátvitel vese cisztákhoz és papilláris mikroadenomákhoz vezet. J Am Soc Nephrol. 2010;21: 819–832.
140.Seeger-Nukpezah T, Geynisman DM, Nikonova AS, et al. A rák jellemzői: jelentősége a policisztás patogenezisébenvesebetegség. Nat Rev Nephrol. 2015;11:515–534.
141. Habig S, Bartram MP, Muller RU et al. Az NPHP4, a csillókhoz kapcsolódó fehérje negatívan szabályozza a víziló útvonalat. J Cell Biol. 2011;193: 633–642.
142. Angora S, Overstreet JM, Falke LL, et al. A Hippo-TAZ útvonal deregulációja vesekárosodás során fibrotikus maladaptív fenotípust eredményez. FASEB J. 2018;32:2644–2657.
143.Zaytseva YY, Valentino JD, Gulhati P, et al. mTOR-gátlók a rákterápiában. Cancer Lett. 2012;319:1–7.
144. Wander SA, Hennessy BT, Slingerland JM. Következő generációs mTOR-gátlók a klinikai onkológiában: hogyan befolyásolja az útvonal komplexitása a terápiás stratégiát. J Clin Invest. 2011;121:1231–1241.
145. Matsuura K, Nakada C, Maschio M és mtsai. A SAV1 downregulációja szerepet játszik a magas fokú tiszta sejtes vesesejtes karcinóma patogenezisében. BMC rák. 2011;11:523.
146.Lee S, Karas PJ, Hadley CC, et al. A Merlin/NF2 veszteség szerepe a meningioma biológiájában. Rák (Bázel). 2019;11:1633–1646.
147. Kai T, Tsukamoto Y, Hijiya N és mtsai.VeseA Sav1 specifikus kiütése az egérben elősegíti a vese tubuláris epitéliumának hiperproliferációját a Hippo útvonal elnyomása révén. J Pathol. 2016;239:97–108.
148. Akatsuka S., Yamashita Y., Ohara H. és munkatársai. A Fenton-reakció által kiváltott rák vad típusú patkányokban összefoglalja az emberi rákban megfigyelt genomiális változásokat. PLoS One. 2012;7:e43403.
149.Nair SS, Kumar R. Chromatin remodeling in cancer: a gateway to regulaing gene transscription. Mol Oncol. 2012;6:611–619.
150.Le VH, Hsieh JJ. A tiszta sejtes vesesejtes karcinóma genomikája és genetikája: mini áttekintés. J Transl Genet Genom. 2018;2:17.
151. Liao L, Testa JR, Yang H. The roles of chromatin-remodelers and epigenetic modififiers inveserák. Cancer Genet. 2015;208:206–214.
152. Ricketts CJ, De Cubas AA, Fan H és társai. A Cancer Genome Atlas a vesesejtes karcinóma átfogó molekuláris jellemzése. Cell Rep. 2018;23:313–326.e315.
153. Paired AJ, Sisti A, Romagnani P. Veserák őssejtek: jellemzés és célzott terápiák. Stem Cells Int. 2016; 2016: 8342625.
154. Usher-Smith J, Simmons RK, Rossi SH és társai. Jelenlegi bizonyítékok a veserák szűrésére. Nat Rev Urol. 2020;17:637–642.
155.Eble JN, Togashi K., Pisani P. Vesesejtes karcinóma. In: Eble JN, Sauter G, Epstein JI, Sesterhenn IA, eds. Az Egészségügyi Világszervezet daganatok osztályozása: A húgyúti rendszer és a férfi nemi szervek daganatainak patológiája és genetikája. Lyon, Franciaország: IARC Press; 2004:110–123.
156. Hoste EA, Clermont G, Kersten A et al. RIFLE kritériumok akutvese sérülésösszefüggésbe hozhatók a kritikus állapotú betegek kórházi mortalitásával: kohorsz elemzés. Crit Care. 2006;10:R73.
157.Sobczuk P, Szczylik C, Porta C, et al. A renin angiotenzin rendszer deregulációja, mint veserák kockázati tényezője. Oncol Lett. 2017;14:5059–5068.