A laboratóriumtól a klinikáig az IgAN kóros mechanizmusa áttörést hozott

Az immunglobulin A nephropathia (IgAN) gyakori primer glomeruláris betegség. Bár jelenleg a legelfogadottabb patológiás mechanizmus a többszörös találati elmélet vagy a 4-találat elmélet, vannak olyan klinikai jelenségek, amelyek nem magyarázhatók, mint például a komplement rendellenes aktiválódása, lehetséges kombinált autoinflammatorikus betegségek és genetikai tényezők. befolyás, stb. Ráadásul jelenleg kevés gyógyszer létezik az IgAN kezelésére, ami összefügghet azzal, hogy nem teljesen értjük az IgAN előfordulásának és kialakulásának kóros mechanizmusát.

Kattintson a Cistanche-ra a vesebetegségért

2024. április 13. és 16. között Argentínában, az országunktól legtávolabbi országban nyílt meg a 2024. évi Nephrológiai Világkongresszus (WCN). Ezen a konferencián összesen több mint 1,000 absztraktot állítottak ki, amelyek közül 5 Ez az absztrakt az IgAN előfordulásának és fejlődésének kóros mechanizmusainak új előrehaladását mutatja be. Az 5 absztrakt közül 4 klinikai eset vagy klinikai vizsgálat, 1 pedig állat/laboratóriumi modellvizsgálat. Felfedték, hogy egyes biomarkerek és vesebiopsziás állapotok összefüggésbe hozhatók az IgAN előfordulásával és fejlődésével, és néhány új terápiás célpontot is javasoltak.

Fontos információ

① Az esetbeszámolók arra utalnak, hogy ok-okozati összefüggés lehet az IgAN, a vesekéreg nekrózis és a szisztémás autoinflammatorikus betegség (SAID) között.

② A podocita patológia/sérülés jelenléte IgAN betegekben a betegség súlyosságától függ.

③ A közepestől a súlyosig terjedő vese arterioszklerózis és a keringő GDF{0}} szint befolyásolhatja az IgAN-betegek kardiorenális prognózisát.

④ A JAK/STAT jelátvitel aktiválódik IgAN betegekben, és az IgAN potenciális terápiás célpontja.

⑤ A T-sejt-infiltráció lehet az IgA vesében történő lerakódásának kulcsmechanizmusa.

Esetismertetés: Egybeesés vagy ok-okozati összefüggés, IgAN és SAID1

Az eset háttere: A szisztémás autoinflammatorikus betegség (SAID) egy genetikai betegség, amelyet a szervezetben számos betegség jellemez, de a vese érintettségét ritkán jelentették.

Esetismertetés: A 38 éves férfi beteg havonta egyszer lázas volt 3-7 napon keresztül, fáradtsággal, makulopapuláris kiütéssel, aftás fekély/sztomatitisz, nyaki lymphadenopathia, splenomegalia, epizodikus hasmenés és hasi fájdalom kíséretében. , ízületi fájdalom. 2011-ben súlyos hematuria miatt ment kórházba, amelyet láz közben fellépő kis mennyiségű proteinuria kísért. A biokémiai elemzés szerint a szérum kreatinin 0,6 mg/dl, hemoglobin++ volt jelen a vizeletben, a vizelet fehérje/kreatinin aránya (UPCR) pedig 0,5 g/g volt. Az IgA szint 397 mg/dl volt (normál referenciaérték).<350). Renal biopsy (RBx) showed IgAN without inflammatory activity and no histological chronicity, so a low-sodium diet and ramipril treatment were given. As systemic symptoms persisted, the patient was treated with prednisone, azathioprine, and tocilizumab. During the follow-up period, the patient developed persistent hematuria, 3 times of RBx monitoring confirmed IgAN, and the level of chronic inflammation increased significantly. During this period, methylprednisolone (MP), cyclophosphamide, rituximab, and mycophenolate mofetil were given. In 2018, he started taking canakinumab 150 mg once a month, and his systemic symptoms completely disappeared.

2022-ben a páciens paravertebralis izomtályog miatt került kórházba. A rövid vesepótló kezelést igénylő III. stádiumú akut vesekárosodás (AKI) egyidejűleg jelentkezett, de szepszis vagy hipotenzió nélkül. Az immunológiai, szerológiai és protrombotikus jellemzők normálisak voltak. A III. fázisú hasi CT kétoldali diffúz vesekéreg hypoperfúziót mutatott (1-A ábra). Ötödik RBx-t végeztünk, amely infarktust mutatott ischaemiás nekrózissal és intersticiális vérzéssel, IgA-GN-t fibrocitikus félholdakkal, fibrózissal és közepesen súlyos krónikus interstitialis gyulladással. Újra MP-kezelést kaptak, és a beteg veseműködése kezdett helyreállni.

2023-ban egy genetikai vizsgálat két genetikai változatot (p.Val377IIe és p.Pro11Leu) azonosított, amelyek a mevalonát-kináz-hiányhoz (MKD) kapcsolódnak. A szisztémás tünetek kiújulása miatt jó klinikai válaszreakcióval újrakezdték a kanakinumab kezelést. A beteg jelenleg tünetmentes, kreatininszintje 1,46 mg/dl, állandó mikroszkópos haematuria és proteinuria körülbelül 1 g/d.

Esetmegbeszélés és összefoglaló: Ennél a betegnél két betegség közeledett egymáshoz, nevezetesen a visszatérő fertőzések és gyulladásos epizódok, amelyek az IgA mennyiségi növekedéséhez és minőségi hibáihoz vezettek (ez magyarázhatja az MDR és az IgAN közötti patogén kapcsolatot), valamint jelentős szövettani károsodás Progresszió (nem válaszreakció) különböző immunszuppresszív kezelésekre).

Másrészt a SAID betegek hajlamosak a trombózisos eseményekre. A Schwartzman-jelenség szerepet játszhat a vesekéreg nekrózis (RCN) kialakulásában, folyamatos gyulladás és fertőzés összefüggésében. MKD-ben nem számoltak be glomeruláris érintettségről a kanakinumabbal kezelt RCN-ben. A leírt patogén mechanizmusok lehetővé teszik, hogy feltételezzük, hogy az MKD másodlagos etiológiája a vese megnyilvánulásainak kialakulásában.

A citopátia korrelál a betegség súlyosságával2

Kutatási háttér: 2017 óta az emberek elkezdték tanulmányozni a podocita károsodás klinikai értékét az IgAN-ban. A podocita hipertrófia és a hegyi elváltozások előfordulása a podocita károsodásának jele. Megfigyelték, hogy ezek a szövettani megnyilvánulások általában jobb veseprognózissal rendelkeznek immunszuppresszív terápia mellett, de az immunszuppresszióban nem részesülő betegek prognózisa rosszabb. Latin-Amerikában nincsenek kohorszok, amelyek értékelnék ezen elváltozások klinikai lefolyását.

Kutatási módszerek: eset- és kontrolltanulmány

Kutatási eredmények: Összesen 37 IgAN beteget vontunk be, átlagosan (41±32) hónapos követési idővel. Közülük 27%-uk mutatott podocita léziót (IgAN-p), 72,9%-uk pedig IgAN-t podocita léziók (IgAN-np) szövettani megnyilvánulása nélkül. ). Klinikailag az IgAN-P betegek proteinuria magasabb volt, mint az IgAN-np csoportban, konkrétan 3,9±3.{14}}g/g vs 1,6±1,5g/g, statisztikailag nem szignifikánsan (p{{19} }.54). Az IgAN-p csoport vesefunkciója valamivel alacsonyabb volt, az átlagos eGFR 65,9±45 ml/perc/1,73㎡ vs. 80,2±36,4 ml/perc/1,73㎡ (p=0,23). Az IgAN-p csoport szemcsésebb nephropathiával rendelkezett. (92% vs 80% p=0.02), ami azt jelzi, hogy akut tubuláris sérülés kísérheti. Szövettanilag az IgAN-p betegek 80%-a mutat podocita hipertrófiát és 2%-a tip-type fokális szegmentális glomerulosclerosis (FSGS). Az MST-C pontszámok eredményei nem különböztek a két csoport között, kivéve, hogy mesangialis hyperplasia a podocitózisban szenvedő betegek 96,3%-ánál, míg a podocitózisban nem szenvedő betegek 70%-ánál fordult elő (p=0,02). A nemzetközi SCORE pontszámon alapuló prognózis nem volt statisztikailag szignifikáns a csoportok között (p{50}},59). A podocitózisban szenvedő betegek általában immunszuppresszív kezelést kaptak a biopszia előtt (50% vs 37%, p=0,01), és a szövettani diagnózis felállítása után az immunszuppresszió folytatása mellett döntöttek gyakrabban a podocitózissal kezelt betegek körében (90% vs 63%, p=0,11). Végül a hosszú távú eredmények nem mutattak különbséget a vesepótló kezelés szükségességében. Nem volt különbség a két csoport között az ESKD, az eGFR 40%-os csökkenése és a vesepótló kezelés szükségessége tekintetében.

A tanulmány következtetése: A korábbi jelentések szerint az IgAN-betegek 16%-ának volt podocita hipertrófiája és hegyi léziója. Ebben a vizsgálatban ez a jelenség gyakoribb volt (27%). Az IgAN-np betegekkel összehasonlítva azt tapasztaltuk, hogy az IgAN-p betegekben több proteinuria és gyengébb vesefunkció volt, így gyakrabban volt szükség immunszuppresszív kezelésre, de hasonló hatással volt a vese kimenetelére, mint a podocitózisos betegeknél. azonos. Az eredmények hasonlóak voltak a korábbi kohorszoknál tapasztaltakhoz.

A közepesen súlyos-súlyos vese érelmeszesedés és a keringő GDF{2}} szint befolyásolhatja a kardiorenális prognózist IgAN3-ban szenvedő betegeknél

Kutatási háttér: Az IgAN-betegek kardiovaszkuláris kockázata fokozatosan figyelmet kapott. A KDIGO irányelvei egyértelműen hangsúlyozzák a kardiovaszkuláris kockázat felmérésének és a megfelelő beavatkozások végrehajtásának fontosságát az IgAN-ban szenvedő betegek kezelésében. Ennek a tanulmánynak az volt a célja, hogy feltárja azokat a kockázati tényezőket, amelyek befolyásolják a kardiorenális prognózist IgAN-ban szenvedő betegeknél.

Kutatási terv: Ez a tanulmány retrospektív tanulmány volt. Összesen 353 olyan IgAN-beteget választottak ki, akiket legalább 1 évig rendszeresen nyomon követtek a pekingi Anzhen kórházban. Aszerint, hogy a cardiorenalis összetett végpont esemény bekövetkezett-e, a betegeket A csoportba (n=85, igen) és B csoportba (n=268, nem) osztották. A két betegcsoport klinikopatológiai jellemzőit összehasonlítottuk és elemeztük. Egy- és többfaktoros Cox-modellt alkalmaztunk az IgAN-ban szenvedő betegek szív- és veseprognózisát befolyásoló kockázati tényezők elemzésére. Az IgAN betegek szérum GDF-15 szintjét is kimutatták.

Kutatási eredmények: Az IgAN betegek 14,7%-ának (52/353) volt szív- és érrendszeri betegsége a vesebiopszia idején. A betegek 55,8%-ának (197/353) volt magas vérnyomása. A prognosztikai elemzés kimutatta, hogy a magas vérnyomás (HR=1,810; 95% CI, 1.073 ~ 3,053; P=0,026), 24 órás vizeletfehérje mennyiségi meghatározása ( 24hUTP) (HR=1,081; 95% CI, 1,006 ~ 1,162; P=0,033), eGFR (HR=0,980; 95% CI, 0,973 ~ 0,987; P<0.001), presence of intracapillary proliferation (E1) (HR=1.697; 95% CI, 1.079~2.669; P=0.022), tubular atrophy/interstitium Fibrosis (T2) (HR=3.757; 95% CI, 1.959~7.203; P<0.001) and moderate to severe intrarenal arteriosclerosis (HR=3.320; 95% CI, 1.289~8.548; P=0.013) are the most important factors affecting the heart disease of IgAN. independent risk factor for renal prognosis. In IgAN patients with moderate to severe intrarenal arteriosclerosis, 24h urine protein quantification (24hUTP) (HR=1.131; 95% CI, 1.014 ~ 1.261; P=0.028), eGFR (HR=0.982; 95% CI, 0.971 ~ 0.993; P=0.001) and E1 (HR=2.583; 95% CI, 1.379 ~ 4.841; P=0.003) are independent risk factors affecting the cardiorenal prognosis of IgAN patients. Serum GDF-15 levels were positively correlated with 24hUTP (r=0.405, P<0.001) and negatively correlated with eGFR (r= -0.606, P<0.001). The serum GDF-15 level in the group with poor cardio-renal composite outcome was significantly higher than that in the group with benign cardio-renal composite outcome [1591.69 (1001.65~2546.36) pg/ml vs 775.85 (546.82~1310.29) pg/ml, P<0.001].

A tanulmány következtetése: Az IgAN betegeknél magasabb a szív- és érrendszeri betegségek előfordulása. Az IgAN-hoz kapcsolódó hagyományos rizikófaktorok, mint például a magas vérnyomás, kezdeti proteinuria, eGFR, E1 és T2 elváltozások mellett a közepesen súlyos vagy súlyos intrarenális arterioszklerózis is befolyásolja az IgAN betegek kardiorenális prognózisát. A közepesen súlyos vagy súlyos intrarenalis arterioszklerózisban szenvedő IgAN-betegek körében az Oxford-E elváltozások független kockázati tényezőnek számítanak, amely befolyásolja az IgAN-betegek kardiorenális prognózisát. Ez a tanulmány azt sugallja, hogy az endothelsejtek károsodása potenciális kapcsolat lehet a szív- és vesebetegségek között. A keringő GDF-15 szint összefüggésben állhat az IgAN kardiorenális prognózisával.

JAK/STAT jelátviteli útvonal, az IgAN4 potenciális terápiás célpontja

Kutatási háttér: A Janus kináz (JAK) jelátalakító és transzkripciós aktivátor (STAT) útvonal egy intracelluláris jelátviteli útvonal, amely széles körben expresszálódik, és számos biológiai folyamatban vesz részt, beleértve a sejtproliferációt, a differenciálódást, az apoptózist és az immunitást. Rendszerbeállítás. Az elmúlt évek kutatásai feltárták a receptor tirozin-kinázok abnormális aktivációjának szerepét az IgAN patogenezisében.

A vizsgálat felépítése: Ez egy retrospektív elemzés volt, amely 63 IgAN-beteg klinikai adatait tartalmazta, akiket 2002 januárja és 2016 decembere között diagnosztizáltak. A klinikai és laboratóriumi adatokat a kiinduláskor és a követés végén gyűjtötték. A veseszövet metszeteit a JAK-STAT útvonal komponenseire specifikus antitestekkel festettük meg. További 6 vesedaganatos eset marginális szöveteit használtuk kontrollként.

A vizsgálat eredményei: A vizsgált populációt átlagosan 102 hónapig követték nyomon. A betegek több mint fele remissziót ért el, és 31,1%-uk érte el az elsődleges kimenetelt, amelyet végstádiumú vesebetegségként (ESRD) vagy a kiindulási kreatininszint megkétszerezéseként határoztak meg. A JAK3 főként vesetubulusokban és glomerulusokban expresszálódik. A kontrollokhoz képest az IgAN-betegek fokozott JAK3 festődést mutattak.

Kutatási összefoglaló: A JAK/STAT jelátviteli útvonal IgAN-betegekben aktiválódik, és az IgAN terápiás célpontja lehet.

Az IgAN egerek veséjében nagy mennyiségű CD{0}} T-sejt-infiltráció található5

Kutatási háttér: A jelenlegi patológiai modellek nem teljesen tisztázzák, hogy az IgA antitestek (Abs) miért rakódnak le szelektíven a glomeruláris mesangialis területen. Nemrég egy állatmodell azt találta, hogy a mezangiális IIspektrin antigén elleni IgA autoantitestek összefüggésbe hozhatók a fenti mechanizmussal. Azt is megállapítottuk, hogy nagyszámú IgA+ plazmablaszt (PB) halmozódott fel spontán IgAN modell egerek (gddY) egereinek veséjében, és az ezen PB-k által termelt IgA autoantitestek a II-membrán kontraktilis fehérjékhez és a mezangiális sejtfelszínekhez kötődnek. szekvenálták a gddY egérveséből izolált IgA+ PB-k IgA nehéz és könnyű láncainak variábilis régióit, és azt találták, hogy ezek többsége nagyszámú szomatikus mutációt tartalmazott, ami arra utal, hogy csíraközpontokon keresztül keletkeznek T-sejt-függő módon. . Az IgA autoantitest termelésének részletes mechanizmusai azonban még nem tisztázottak, például, hogy mely T-sejtek felelősek az autoantitestek indukálásáért. Ebben a vizsgálatban gddY egerek veséjében beszűrődő CD4+ T-sejteket elemeztünk.

Kutatási terv: Ebben a tanulmányban spontán IgAN modell egereket használnak kutatási alanyként. Minden gddY egér proteinuriát és glomeruláris IgA-lerakódást mutatott 8 hetes korukban, majd nyilvánvaló veseelégtelenség alakult ki, amely a humán IgAN-hoz hasonló patológiájú. Leukocitákat izoláltunk 8-hetes gddY vagy BALB/c egerek veséjéből, monenzinnel, ionolizinnel és forbol-észterrel (PMA) stimulálva, a felszínen CD4-re festve, valamint IFN- és IL{{5} }} intracellulárisan. Vagy FoxP3. Áramlási citometriai elemzés. A mintákat FACS Canto II (BD Biosciences) segítségével elemeztük.

Kutatási eredmények: Azt találtuk, hogy a BALB/c egerekkel összehasonlítva a gddY egerekben nagymértékben halmozódtak fel CD{0}} T-sejtek a vesékben. Összehasonlítva a BALB/c, Th1 (CD4+ IFN- +), Th17 (CD4+ IL-17+), szabályozó T (Treg, CD4+ Foxp) A 3+) ​​és a follikuláris helper T (Tfh, CD4+ CXCR5+ PD-1+) sejtek szignifikánsan növekedtek. Másrészt nem volt szignifikáns különbség a Th2 (CD4+ IL-4+) sejtek számában a gddY és BALB/c egerek veséjében.

Kutatási következtetés: Azt találtuk, hogy a gddY egerek veséjében nagyszámú CD4+ T-sejt található, köztük Th1, Th17, Treg és Tfh, míg a Th2 sejtek nem halmozódtak fel. Jelenleg nem tisztázott a közvetlen kapcsolat ezen beszűrődő CD4+ T-sejtek és az IgA típusú autoantitestek termelése között. Folytatjuk ezen sejtek szerepének tisztázását az IgA autoantitestek IgAN-ban történő indukálásában. Szerepének tisztázása után az IgAN egyik lehetséges terápiás célpontja lehet.

Hogyan kezeli a Cistanche a vesebetegséget?

Cistancheegy hagyományos kínai gyógynövény, amelyet évszázadok óta használnak különféle egészségügyi állapotok, köztük vesebetegségek kezelésére. Szárított szárából származikCistancheDeserticola, Kína és Mongólia sivatagában őshonos növény. A cisztanche fő aktív összetevői a következőkfeniletanoidglikozidok, echinakozid, ésakteozid, amelyekről megállapították, hogy jótékony hatással vannak a kidneyEgészség.

A vesebetegség, más néven vesebetegség olyan állapotra utal, amelyben a vesék nem működnek megfelelően. Ez salakanyagok és méreganyagok felhalmozódását eredményezheti a szervezetben, ami különféle tünetekhez és szövődményekhez vezethet. A Cistanche számos mechanizmuson keresztül segíthet a vesebetegség kezelésében.

Először is, a cisztancháról kiderült, hogy vizelethajtó tulajdonságokkal rendelkezik, ami azt jelenti, hogy fokozhatja a vizelettermelést, és elősegítheti a salakanyagok eltávolítását a szervezetből. Ez segíthet a vesék tehermentesítésében és megakadályozhatja a méreganyagok felhalmozódását. A diurézis elősegítésével a cistanche segíthet csökkenteni a magas vérnyomást, amely a vesebetegség gyakori szövődménye.

Ezenkívül a cisztancháról kimutatták, hogy antioxidáns hatása is van. Az oxidatív stressz, amelyet a szabad gyökök termelése és a szervezet antioxidáns védelme közötti egyensúlyhiány okoz, kulcsszerepet játszik a vesebetegség progressziójában. Segítenek semlegesíteni a szabad gyököket és csökkentik az oxidatív stresszt, ezáltal védik a veséket a károsodástól. A cisztanchában található fenil-etanol-glikozidok különösen hatékonyak a szabad gyökök megkötésében és a lipidperoxidáció gátlásában.

Ezenkívül a cisztanchának gyulladáscsökkentő hatása is van. A gyulladás egy másik kulcsfontosságú tényező a vesebetegség kialakulásában és progressziójában. A Cistanche gyulladáscsökkentő tulajdonságai segítenek csökkenteni a gyulladást elősegítő citokinek termelődését, és gátolja a gyulladás kötelező utak aktiválódását, így enyhíti a vesegyulladást.

Ezenkívül kimutatták, hogy a cisztanche immunmoduláló hatással rendelkezik. Vesebetegség esetén az immunrendszer szabályozási zavara lehet, ami túlzott gyulladáshoz és szövetkárosodáshoz vezethet. A Cistanche segít szabályozni az immunválaszt azáltal, hogy modulálja az immunsejtek, például a T-sejtek és a makrofágok termelését és aktivitását. Ez az immunszabályozás segít csökkenteni a gyulladást és megakadályozni a vesék további károsodását.

Ezenkívül azt találták, hogy a cisztanche javítja a veseműködést azáltal, hogy elősegíti a vesetövek sejtekkel történő regenerálódását. A vese tubuláris epiteliális sejtjei döntő szerepet játszanak a salakanyagok és elektrolitok szűrésében és visszaszívásában. Vesebetegségben ezek a sejtek károsodhatnak, ami károsodhat a veseműködésben. A Cistanche azon képessége, hogy elősegíti e sejtek regenerálódását, segít helyreállítani a megfelelő veseműködést és javítja a vese általános egészségét.

A vesére gyakorolt ​​közvetlen hatások mellett a cisztanche jótékony hatással van a szervezet más szerveire és rendszereire is. Az egészségnek ez a holisztikus megközelítése különösen fontos a vesebetegségben, mivel az állapot gyakran több szervet és rendszert érint. A che-ről kimutatták, hogy védő hatást fejt ki a májra, a szívre és az erekre, amelyeket gyakran érint a vesebetegség. Azáltal, hogy elősegíti e szervek egészségét, a cistanche javítja az általános veseműködést és megelőzi a további szövődményeket.

Összefoglalva, a cistanche egy hagyományos kínai gyógynövény, amelyet évszázadok óta használnak vesebetegségek kezelésére. Aktív komponensei vizelethajtó, antioxidáns, gyulladáscsökkentő, immunmoduláló és regeneráló hatásúak, amelyek hozzájárulnak a veseműködés javításához és a vesék további károsodásához. , a cistanche jótékony hatással van más szervekre és rendszerekre, így a vesebetegségek kezelésének holisztikus megközelítése.