A kábítószer-kölcsönhatások szerepének és hatásának felmérése, valamint az újrahasznosítás neurodegeneratív rendellenességekben 2. rész

3.2. Genetikai hajlam

A genetika az egyik fő tényező, amely meghatározza az ND kialakulását. Az ND családi formái genetikai mutációknak köszönhetők, és az ND 5-10%-át teszik ki. Az egyén genetikai hajlamát két típusba sorolhatjuk (Pihlstrom et al., 2017).

Van kapcsolat a genetika és a memória között, de nem minden memória tulajdonítható a genetikának. A kutatások azt mutatják, hogy a memóriát számos tényező befolyásolja, beleértve a környezetet, a fizikai egészséget, az életmódot és az oktatást. A gének azonban fontos szerepet játszanak a genetikai memóriában.

A tudósok a memóriához kapcsolódó géneket fedeztek fel. Például úgy gondolják, hogy az APOE gén szerepet játszik az Alzheimer-kórban, amely jelentős hatással van a memóriára. Ezenkívül a BDNF génről azt találták, hogy befolyásolja a kognitív képességeket, valamint a tanulási és memóriafolyamatokat.

A gének azonban nem mindenek. Egy ikrekkel és nem ikrekkel végzett vizsgálat kimutatta, hogy még ha genetikailag azonosak is, a környezet még mindig fontos tényező a memóriában. A környezet olyan dolgokat foglalhat magában, mint az étkezés, a testmozgás, a társadalmi tevékenységek és a tanulási tapasztalatok.

Tehát nem tudjuk irányítani a génjeinket, de tehetünk lépéseket a memóriánk javítására. Íme néhány módszer, amelyek javíthatják a memóriát:

1. Gyakoroljon és javítsa a fizikai egészséget.

2. Tartsa fenn az optimista hozzáállást.

3. Ügyeljen az étrendre, és fogyasszon agytápanyagokban gazdag ételeket.

4. Rendszeresen vegyen részt társadalmi tevékenységekben, és bővítse társasági körét.

5. Tanulási tapasztalat bővítése és új ismeretek elsajátítása.

Röviden: figyelnünk kell a memóriánkra, de nem szabad túl sokat aggódnunk, vagy magunkat hibáztatni. Az egészséges életmóddal és aktív cselekvésekkel javíthatjuk a memóriánkat, és a gének csak egy részét képezik az egyenletnek. Látható, hogy javítanunk kell a memórián, a Cistanche deserticola pedig jelentősen javíthatja a memóriát, mivel a Cistanche deserticola antioxidáns, gyulladáscsökkentő és öregedésgátló hatással bír, ami segíthet csökkenteni az oxidációt és a gyulladásos reakciókat az agyban, ezáltal védi a az idegrendszer egészsége. Ezenkívül a Cistanche deserticola az idegsejtek növekedését és helyreállítását is elősegítheti, ezáltal javítva a neurális hálózatok összekapcsolhatóságát és működését. Ezek a hatások javíthatják a memóriát, a tanulást és a gondolkodási sebességet, valamint megakadályozhatják a kognitív diszfunkciók és a neurodegeneratív betegségek kialakulását.

Kattintson a Tudás gombra a rövid távú memória javításához

3.2.1. Mendeli alapú öröklődés

Itt a gén mutációja generációkon keresztül terjed az autoszomális domináns formában. A genetikai mutáció ilyen mendeli alapú öröklődésének klasszikus példája az AD-ben található, amelyben a három APP, PSEN1 és PSEN2 gén valamelyikében bekövetkező genetikai mutáció korán fellépő családi AD-t eredményezhet. Hasonlóképpen, a PD-ben az SNCA, LRRK1, PARKIN és PINK1 genetikai mutációi a korai kezdetű családi PD-hez kapcsolódnak (Pihlstrom et al., 2017).

3.2.2. Gének, amelyek nagy érzékenységet biztosítanak az ND-re

Az ilyen gének mutációi növelik az ND kialakulásának valószínűségét. Az egyéb etiológiai tényezők, például az öregedés és a környezeti tényezők összetett kölcsönhatása határozza meg a betegség kialakulását. Például az APOEgén nagy érzékenységet biztosít az AD-re az életkor és az étrendi tényezők alapján. Az APOE a késői kezdetű AD egyik fő oka (Pihlstrom et al., 2017).

3.3. Környezeti tényezők

A környezeti kockázati tényezők az ND egyik vezető oka. Leggyakrabban a környezeti/foglalkozási toxinoknak való korai életkori expozíció neurodegenerációval tetőzik az egyén életének későbbi szakaszában.

A neurotoxicitást okozó fémek egy része az ólom, a higany, az arzén, az alumínium és a kadmium, valamint egyes nanorészecskék és peszticidek. Részt vesznek az APP, A és tau fehérjék szintézisének és lebomlásának diszregulációjában különböző mechanizmusokon keresztül, mint például az oxidatív stressz, az autofágiával kapcsolatos fehérjemutációk és a lipid-peroxidáció (Chin-Chanet al., 2015).

Hasonlóképpen, a substantia nigra régió dopaminerg neuronjainak pusztulása összefüggésbe hozható a környezeti toxikus anyagokkal, mint például az MPTP-vel, a peszticidekkel, mint például a paraquattal, és az inszekticidekkel, például a rotenonnal (Klingelhoefer és Reichmann, 2015). Ezenkívül az illékony vegyi oldószerek, például a triklór-etilén (TCE) és a SiO2 belélegzése a mitokondriális diszfunkció jól bevált oka.

3.4. Életmód/diéta

Az életstílus-tényezők a középkorban jelentősen befolyásolják az ND kialakulásának kockázatát a későbbi életkorban (Schulz és Deuschl, 2015). Az ülő életmód növeli az ND kockázatát.

A mozgásszegény életmódhoz hozzájáruló közös tényezők a társadalmi-gazdasági helyzet, az életkor és a nem, a technológiai fejlődés és a hosszú munkaidő. Az endogén antioxidáns komponensek, például a glutation alacsony koncentrációja és a többszörösen telítetlen zsírsavak (PUFA) magas aránya az agyat ideális célponttá teszi az oxidatív károsodások számára (Abdel Moneim, 2015).

Az agyban a lipidperoxidáció reaktív oxigénfajtákat (ROS) hoz létre, amelyek reakcióba léphetnek makromolekulákkal, és károsíthatják a membránfehérjék működését, pl. a glutamát transzporterek gátlása, a Naþ/Kþ ATPázok gátlása, az antioxidáns enzimek, például a SOD1 gátlása és a kalcium homeosztázis szabályozásának zavara.

Ezenkívül a Ca2+ homeosztázis megzavarása intracelluláris események sorozatához és excitotoxicitáshoz vezethet. Az antioxidánsok, például a flavonoidok, az áfonya és a szamóca (antocianinok) bevitele lassítja a kognitív hanyatlás ütemét (Feng és Wang, 2012).

A diófélék, különösen a mandula, a mogyoró és a dió, amelyek az egyszeresen és többszörösen telítetlen zsírsavakban gazdag természetes források, gyulladáscsökkentő, antioxidáns, anti-hiperlipidémiás és neuroprotektáns tulajdonságokkal járnak az AD ellen (Grossoand Estruch, 2016; Gorji et al. ., 2018). Ezenkívül a fizikai aktivitás jobb kognitív funkciókkal jár idős egyénekben (Weuve és mtsai, 2004).

3.5. A bél mikrobiota

Mindenkiben mikroorganizmusok, mikroszkopikus szervezetek, fertőzések, paraziták és más életformák billiói élnek, amelyeket összességében mikrobiomnak neveznek.

Különböző szervekben találhatók mikrobiális lakók, azonban az orvosbiológiai feltárást leginkább a bélben lévő gyülekezés váltotta ki. Néhány vizsgálat kimutatta, hogy a bélmikrobióta különféle jeleket küld és kap az agyból, és fokozatosan világossá vált, hogy a mikroorganizmusokhoz kapcsolódó kétirányú bél-agy lobogtatás szerepet játszik az emberi kognitív képességekben, az agy egészségében és az agy patofiziológiájában (Collins és Bercik , 2009).

Néhány vizsgálat kimutatta, hogy a bélrendszeri porózusság kiterjedése lehetővé teszi akár mikroorganizmusok, akár komponenseik és metabolitjaik (pl. -N-metilamino-L-alanin-BMAA, a cianobaktériumok és lipopoliszacharidok által termelt neurotoxin) bélből a szisztémás áramlásba való mozgását. ) (Kohler et al., 2016; dela Fuente-Nunez et al., 2018).

Az olyan bakteriális komponensek, mint az LPS, miután elérik a véráramot, átjuthatnak a károsodott BBB-n ND-s betegekben, és aktiválhatják a toll-like receptor 4-et, ami tovább súlyosbíthatja a neurogyulladást és a neurodegenerációt. Hasonlóképpen, a BMAA-t jelentős koncentrációban találták az AD, PD és ALS betegek agyában (Brenner, 2013).

A véráramban lévő BMAA aktív transzport mechanizmusok révén képes átjutni a BBB-n (Xie et al., 2011). Az agyba kerülve a BMAA megköti és aktiválja a serkentő glutamát receptorokat, ami excitotoxicitást és oxidatív stressz által közvetített neuronhalált okoz (Caller és mtsai, 2018; Chiu et al., 2012). Az ilyen BMAA-hoz kapcsolódó toxicitás csak egy lehetséges ok-okozati összefüggés egy olyan területen, amely még mindig feltárás alatt áll, azaz a mikrobiota-bél-agy tengely és a neurodegeneráció.

3.6. Az agy mikrovaszkuláris lebomlása

Az endothel töredezettségét kulcsfontosságú eseményként tartják számon néhány központi idegrendszeri probléma, például AD, PD, ALS, sclerosis multiplex (MS), humán immunhiány vírus (HIV) -1-kapcsolódó neurokognitív zavar és traumás agysérülés (Grammas) előmozdításában. et al., 2011). A kapillárisok a legkisebb agyi erek; az agyi érhossz körülbelül 85%-át képviselik, és a vér-agy gát (BBB) ​​jelentős helye (Zlokovic, 2008).

A BBB integritásának megőrzése kulcsfontosságú. Mivel a BBB lebomlása megnyithatja a gyulladásos leukociták és a bakteriális endotoxinok bejutását az agyba, ami immunválasz láncolatát indíthatja el, és neuro-gyulladásos eseményeket indíthat el, amelyek ND-ben csúcsosodnak ki. A BBB lebomlása a hippocampusban a hippokampusz atrófiája előtt következik be, amint az idős egyéneknél megfigyelhető. és AD-ben szenvedő betegek (Montagne et al., 2015, 2016).

A BBB integritásának enyhe megváltozása az agyban mikrovérzések kialakulásához vezethet, ilyen mikrovérzések gyakran megfigyelhetők AD-ben szenvedő betegeknél (Brundel és mtsai, 2012). Számos tanulmány kimutatta, hogy az agyi kapillárisok károsodása és az agyi perfúziós rendellenességek korai biomarkerei lehetnek. intellektuális legyengülés és neurodegeneráció (Shams és Wahlund, 2016; Melzer és mtsai, 2011; Nation et al., 2019).

3.7. Anyagcserezavarok

Ahogy mindenki folyamatosan öregszik, az elhízás, az anyagcsere-betegségek és a neurodegeneratív problémák terjedése folyamatosan nő, mivel ezek szorosan összefüggenek.

Az anyagcsere-betegségek és a neurodegeneráció szorosan összefügg. Számos vizsgálat kimutatta, hogy a hiperglikémia összefüggésbe hozható az AD patofiziológiájával. Azon a ponton, amikor az egereket magas glükózszinttel szabályozzák, fokozódik a tau hasítása és az apoptózis, ami az egerek agyában neuronaldemissziót okoz (Kim et al., 2009).

Hasonlóképpen károsodott inzulinjelzést és inzulinrezisztenciát (IR) is találtak az AD-betegek központi idegrendszerében. Érdekes módon az agy legtöbb részében közvetített glükóztranszport nem inzulinfüggő. Azonban az agy néhány régiója, például a hippocampus (amely részt vesz a memóriában) GLUT4 csatornákat expresszál, amelyek inzulinfüggő glükóz transzporterek.

Az agyban az inzulinrezisztencia megzavarhatja a GLUT{0}}gazdag hippocampalis neuronok energiaháztartását/metabolizmusát, ami az AD patológiában megfigyelhető HC neuronális degenerációt idézhet elő. Ezenkívül a közelmúltban egy klinikai vizsgálatot végzett De La Monte és munkatársai. a CSF és a perifériás szisztémás szisztémás inzulinszint eltéréseiről számol be MCI és AD betegekben. A tanulmány továbbá megerősíti, hogy az MCI/AD-ben szenvedő betegek CSF-ében az inzulinszint csökkenése figyelhető meg a normál kontrollokhoz képest.

Az ilyen csökkent inzulinszint arra utal, hogy az AD nem monomolekuláris fehérje patológia, hanem multimolekuláris fehérje patológia, amely az inzulinhoz kapcsolódó anyagcsere-rendellenességekkel kapcsolatos (de la Monte et al., 2019). Az inzulinrezisztencia szerepét olyan kognitív betegségekben, mint az Alzheimer-kór, részletesebben tárgyalja Rhea és munkatársai. áttekintésükben (Rhea et al., 2020).

3.8. Az ND összetettsége

Különböző patológiás mechanizmusok járulnak hozzá a neurodegenerációhoz, ezek a mechanizmusok összefüggenek egymással, és hozzájárulnak az ND-ben megfigyelt komplexitáshoz. A 2. ábra az ND-ben részt vevő változatos patológiás mechanizmusokat mutatja be.

4. Egy betegség többszörös génje

Számos ND különbözik klinikai oranatómiai eloszlásuk alapján (Dugger és Dickson, 2017). Az elmúlt néhány évtizedben számos előrelépés történt a neurodegenerációs betegségek progressziójához hozzájáruló kóros utak megértésében, amelyekben a genetika az egyik fő tényező.

A genetikai vizsgálatot az emberi genom kezdeti szekvenálásától kezdve forradalmasították (Lander és mtsai, 2001), amit a nemzetközi HapMapproject és 1000 genomprojekt követett.

Az olyan módszerek, mint a nagy teljesítményű szűrés és a genotipizálási tömbök előrelépést tettek a genetikai adatok előállításában.

A genomszintű asszociációs vizsgálat (GWAS) 2005 óta a komplex genetika tanulmányozásának fő vizsgálati tervévé vált, ahol több ezer és millió egynukleotidos polimorfizmus (SNP) elemezhető egy betegség megértése érdekében (Pihlstrom et al., 2017). . Számos gén kapcsolódik az ND progressziójához, amelyeket az alábbiakban tárgyalunk:

4.1. Alzheimer kór

Az Alzheimer-kór a demencia halálos formája, amely a hatodik vezető halálok az Egyesült Államokban (Taylor et al., 2017). Az AD kialakulásának egyik fő kockázati tényezője az öröklődés vagy a mutációs ingenetek.

A betegség kezdete alapján a betegség korai kezdetű Alzheimer-kórra (EOAD) van felosztva, amely többnyire 65 éves kor előtt fordul elő, és az összes AD eset körülbelül 10%-át teszi ki, az utóbbi pedig az Alzheimer-kór késői megjelenése (LOAD), amely gyakoribb és többnyire 65 éves kor után következik be (Giri et al., 2016).

Az EOAD kockázati tényezője főleg az APP, a PSEN1 és a PSEN2 három ritka mutációját foglalja magában. Az APP a 21-es kromoszómán lokalizálódik és klónozott. Azok a Down-szindrómás betegek, akiknél a 21-es kromoszóma részleges vagy teljes duplikációja, ami az APP gén induplikációját eredményezi, nagyobb kockázatnak vannak kitéve a korai kialakulás kialakulásának a betegség (Hunter és Brayne, 2018).

Később megfigyelték, hogy nem minden EOAD-ban szenvedő család mutatott kapcsolatot a 21-es kromoszómával. A későbbi vizsgálatok azt találták, hogy a 14-es kromoszómával való kapcsolat a PSEN1 és az 1. kromoszóma mutációjával járt, ami a PSEN1 homológiájával járt, ami a PSEN2 is felelős az AD korai megjelenéséért ( Najand Schellenberg et al., 2017).

A 19q13.2 kromoszómán található apolipoprotein E (ApoE) az egyetlen jelentős genetikai faktor, amely a LOAD-hoz kapcsolódik eddig, amelyből az ApoE4 az AD és kisebb mértékben az ApoE3 fő okozója. Az egész genomra kiterjedő asszociációs vizsgálat (GWAS) megreformálta a genetikai vizsgálatot, és az SNP-vel kapcsolatos többlépcsős, többlépcsős elemzés közel 10, az AD-hez kapcsolódó gént talált: ABCA7, BIN1, CD33, CLU, CR1, CD2AP, EPHA1, MS4A és PICALM. (Misra et al., 2018).

A transzlált fehérje által végzett sejtfunkciók szerint ezek a következők: i) lipid metabolizmus: ABCA7 és CLU (Jun et al., 2010; Hollingworth és mtsai, 2011), ii) immunválasz és gyulladás: CR1, EPHA1, CD33 , TREM (Jun et al., 2010; Hollingworth et al., 2011; Jin et al., 2015) és iii) Endocitózis és szinaptikus funkció: BIN1, CD2AP, EPHA1, PICALM (Jin et al., 2015; Naj et al. ,2011).

For more information:1950477648nn@gmail.com