A gyógyszerkölcsönhatások szerepének és hatásának felmérése, valamint az újrahasznosítás neurodegeneratív rendellenességekben 1. rész
May 14, 2024
ABSZTRAKT
A neurodegeneratív betegségek (ND) hatalmas eredetűek, és az agyi régió neuronjainak fokozatos, progresszív elvesztése jellemzi őket.
Az agy egy varázslatos szerv, amely nemcsak gondolkodásunkat, tudatunkat és cselekedeteinket irányítja, hanem csodálatos memóriával is rendelkezik. Az agy fő funkciói a neuronok tevékenységéből származnak, amelyek az agy alapegységei. Minden neuronnak sok szinapszisa és sejtteste van, amelyek összetett hálózatot alkotnak az agyban. Ezek a neuronok szorosan kapcsolódnak a memóriához, mivel memóriánk az információ tárolásának, feldolgozásának és visszanyerésének folyamata a neurális hálózatokban.
A neuronok alapvetően három részre oszthatók: sejttestre, dendritekre és axonokra. A dendritek az idegsejtek azon ágai, amelyek más neuronoktól jeleket kapnak, az axonok pedig az idegsejtek vezető rudai, amelyek információt továbbítanak más neuronoknak. Az agyi régiókban található neuronok speciális idegi áramkörökké egyesülnek, amelyek különféle típusú információkat dolgoznak fel és tárolnak.
Az agyban a neuronok aktivitása elektromos jeleket állít elő, amelyek mérhetők és rögzíthetők az úgynevezett elektroencefalogramban (EEG). Az EEG megmutatja, hogy a különböző területeken lévő neuronok hogyan generálnak koordinált jeleket válaszaikból. Ezek a jelek különféle idegi tevékenységekkel kapcsolatosak, beleértve az észlelést, a gondolkodást és a memóriát.
Az agyban a különböző területek eltérő funkciókkal és jellemzőkkel rendelkeznek. Például a hippokampusz az agy fontos régiója, amely a hosszú távú memóriához kapcsolódik. A hippokampuszban a neuronok új idegi áramköröket képezhetnek az új információk tárolására és visszanyerésére. Más régiók, például a frontális és a nyakszirti lebenyek olyan feladatokhoz kapcsolódnak, mint a munkamemória és a térbeli navigáció.
A memória az agy egyik legérdekesebb funkciója. A memória erőssége az agyterületeken lévő neuronok aktivitásától függ. Ezeknek a neuronoknak az aktivitása nagymértékben fokozható testmozgással. Például az új ismeretek és készségek elsajátítása elősegítheti új idegi áramkörök kialakulását az agyban, ezáltal javítva a memóriát és a kognitív képességeket. Emellett a testmozgás, az elegendő alvás és az egészséges táplálkozás is hozzájárulhat a memória javításához.
Röviden, elválaszthatatlan kapcsolat van az agyi régiókban lévő neuronok és a memória között. A neuronok az agy alapegységei, és a különböző neuronok különböző idegi áramköröket alkotnak különböző összetett funkciók elérése érdekében. Ezért ápolnunk kell agyunkat, és gyakorolnunk kell, és különböző megfelelő módszerekkel támogatnunk kell működését a memória és a kognitív képességek javítása érdekében. Használjuk együtt az agyunkat energetikailag! Látható, hogy javítanunk kell a memórián, a Cistanche deserticola pedig jelentősen javíthatja a memóriát, mert a Cistanche deserticola egy hagyományos kínai gyógyászati anyag, amelynek számos egyedi hatása van, amelyek közül az egyik a memória javítása. A Cistanche deserticola hatékonysága a benne található számos hatóanyagnak köszönhető, beleértve a csersavat, poliszacharidokat, flavonoid glikozidokat stb. Ezek az összetevők számos módon elősegíthetik az agy egészségét.
Kattintson a Tudjon meg 10 módot a memória javítására
Az ND osztályozható a jelenlévő klinikai tünetek (pl. kognitív hanyatlás, hiperkinetikus és hipokinetikus mozgászavar) vagy a lerakódott kóros fehérje alapján (pl. amiloid, tau, alfa-synuclein, TDP-43).
Az Alzheimer-kór, amelyet a Parkinson-kór megelőz, az ND legelterjedtebb formája világszerte. Számos tényező, mint például az öregedés, a genetikai mutációk, a környezeti tényezők, a bélmikrobióta, a vér-agy gát, a mikrovaszkuláris szövődmények stb., növelheti az ND-re való hajlamot. A genetikai mutáció nagymértékben hozzájárul az ND-vel szembeni fogékonyság növeléséhez, az egy betegség – egy gén koncepciója elavult, és ma már több gén is szerepet játszik egy adott betegség előidézésében.
Emellett több patológiás mechanizmus, mint például az oxidatív stressz, az ideggyulladás, a mitokondriális diszfunkció stb. részvétele is hozzájárul a komplexitáshoz, és megnehezíti a hagyományos mono-célzott ligandummal való kezelésüket.
Ebben a vonatkozásban a poli-farmakológiai gyógyszeres megközelítés, amely egyszerre több kóros folyamatot céloz meg, biztosítja a legjobb módszert az ilyen komplex, hálózatba kapcsolt központi idegrendszeri betegségek kezelésére.
Ebben az áttekintésben áttekintést adunk az ND-ről és kóros eredetéről, valamint rövid leírást adunk a többféle betegséghez, például Alzheimer-kórhoz, Parkinson-kórhoz, sclerosis multiplexhez (MS), amiotrófiás laterális szklerózishoz (ALS), Huntington-kórhoz kapcsolódó gének rövid leírásával, valamint részletesen a betegségről. Polifarmakológiai megközelítést (MTDL-ek és fix dózisú kombinációk) biztosítanak, valamint azok előnyeit a hagyományos egycélú gyógyszerrel szemben. Ez az áttekintés betekintést nyújt a jelenlegi újracélú stratégiákba, valamint a szabályozási megfontolásokba.
1. Bemutatkozás
A neuronok az egyik legkülönlegesebb sejttípus az emberi testben. Élettani szerepük, valamint axonokból és dendritekből álló sejtszerkezetük nagyon egyedi az emberi test más sejtjeivel összehasonlítva.
Az egész testben jelen vannak, de többségük összeáll, és több millió szinapszisból és sejttestből álló összetett hálózatot alkot az agyban. Az emberi agy, bár csak kis méretű és 1300–1400 g tömegű, sok energiát és oxigént fogyaszt más szervrendszerekhez képest (Gallagher et al., 1998; Heymsfield és mtsai, 1985).
Agyunk teszi ki a nyugalmi energiafogyasztás közel 20%-át (Gallagher et al., 1998). Ennek az energiának a nagy részét a neuronok a szinapszisok működésének fenntartására fordítják, mint például a neurotranszmitterek felszabadulása, a vezikulák újrahasznosítása, a neurotranszmitterek újrafelvétele, valamint a membránpotenciálok fenntartása és helyreállítása (Wattset al., 2018).
Ráadásul az egészséges neuronok nem tárolják a glükózt glikogén formájában, ezért teljes mértékben az agyi véráramlástól függenek a glükózszükséglet tekintetében (Rai et al., 2018). Az ilyen magas energiaigények miatt már egy enyhe mitokondriális diszfunkció is drasztikusan megnöveli az oxidatív stresszt és érzékenysé teszi őket a károsodásra.
Bár az agy néhány régiója érzékenyebb a neuronális degenerációra, mint mások, ennek oka még mindig nem világos. Emellett a regenerációs képesség hiánya miatt a károsodás maradandó.
A környezetszennyezés az egyik fő kockázati tényező az ND-k kialakulásában (Calderon-Garciduenas et al., 2016). Figyelembe véve a jelenlegi modern életmódot és a növekvő környezetszennyezést, az ND esetei hamarosan növekedni fognak. Jelenleg az Alzheimer-kór (AD) a leggyakoribb ND, amelyet a Parkinson-kór (PD) követ.
Még ha az ilyen betegségek már évtizedek óta jelen vannak, pontos gyógyszeres terápiájuk még mindig nem áll rendelkezésre.
Ennek eredményeként a jelenlegi forgatókönyv szerint a polifarmakológia területén az újszerű innovációk reménysugárnak tűnnek az ilyen többmechanikus ND elleni küzdelemben. A polifarmakológián kívül a gyógyszerek újrahasznosítása is feltörekvő terület a különböző típusú ND kezelésében.
2. Az ND típusai
Általánosságban elmondható, hogy az ND a megfigyelt klinikai tünetek vagy a jelenlévő patológiás fehérje alapján osztályozható (Kovacs, 2017; Dugger és Dickson, 2017).
2.1. Osztályozás klinikai tünetek alapján
Az a fókuszrégió/régiók, ahol a neuronális károsodás fellép, meghatározza a betegséggel kapcsolatos klinikai tüneteket.
2.1.1. Kognitív betegségek
Ebbe a csoportba soroljuk azokat a betegségeket, amelyek jelentős kognitív hanyatlást okoznak. Példa: AD és frontotemporális demencia (FTD). Az AD-ben megfigyelt kognitív hanyatlás a léziók/neuronhalál nem specifikus neuroanatómiai helyekre vezethető vissza, mint például a Hippocampus, az Entorhinalcomplex és a kapcsolódó kérgi régiók, míg FTD-ben a neuronális degeneráció elsősorban a frontális és temporális lebenyben figyelhető meg.
A neuroimaging rendszerek fejlődése és az automatizált szegmentációs technikák fejlődése rávilágított a Hippocampus globális és részterületi részleteire. Az MRI-vizsgálatok metaanalízise azt mutatja, hogy átlagosan 23–24%-os bilaterális hippocampális térfogatcsökkenés figyelhető meg az AD-betegeknél a normál öregedési kontrollokhoz képest (Shi et al., 2009; deFlores et al., 2015).
Egy 2015-ben végzett tanulmány azt jelzi, hogy a hippocampális térfogatot (HV) és a hippocampalis atrófilátot kombináló metrikus rendszer jobban megértheti a betegség progresszióját az enyhe kognitív károsodástól (MCI) az AD-ig (McRae-McKee et al., 2019).
2.1.2. Hipokinetikus mozgászavar
Az ilyen rendellenességeket olyan tünetek jellemzik, mint a mozgási nehézség, a bradykinesia és a merevség. A legklasszikusabb példa a PD. A Substantia Nigra dopaminerg neuronjainak elvesztése dopamin hiányt okoz a nigrostriatális útvonalon, ami a megfigyelt hipokinetikus motoros tünetekhez vezet. A PD-vel kapcsolatos klinikai tünetek bármikor észlelhetők, amikor a Substantia Nigra neuronális degenerációja eléri a teljes populáció 30–70%-át (Cheng et al., 2010).
2.1.3. Hiperkinetikus mozgászavar
A hiperkinetikus rendellenességek példái a nem akaratból eredő mozgások, amelyek spontán lépnek fel, vagy az akaratlagos mozgásokra épülnek fel. Példa: Huntington-kór (HD). Ez a besorolás hagyományos, leegyszerűsített módja, a jelenlegi forgatókönyv szerint az ND mindhárom klinikai jellemzőt magában foglalhatja.
2.2. Osztályozás a jelenlévő kóros fehérje alapján
Szinte minden ND-t abnormális fehérje-aggregáció jellemez. Ezek az oldhatatlan fehérje-aggregátumok különböző anatómiai helyeken rakódnak le, és a neuronaldeathhoz vezető számos ok egyike. A béta-amiloid, a Tau, a TDP-43, az alfa-synuclein és a Huntingtin az érintett fő kóros fehérjék.
2.2.1. Amiloid alapú osztályozás
Az ebbe a kategóriába tartozó neurodegeneratív állapotokat elsősorban az amiloid fehérje lerakódása jellemzi. Az amiloid hipotézis elmélete szerint az A a fő kóros fehérjeszerű lerakódás az AD-ben jelen lévő szenilis plakkokban (Dugger és Dickson, 2017). Az A-t az "amiloid prekurzor fehérjének" (APP) nevezett transzmembránprotein nem megfelelő hasítása hozza létre.
Az APP változatos fiziológiai funkciókat lát el az emberi szervezetben, amelyek közül néhány magában foglalja a neuronális fejlődést, a homeosztázist és a lipidek, például a koleszterin intraneuronális transzportját (Muller és Zheng, 2012). Az APP feldolgozása 2 úton történik (Kojro és Fahrenholz, 2005; Chen et al., 2017).2.2.1.1. Nem amiloidogén útvonal.
Ezen az úton az amiloid prekurzor fehérjét -szekretáz, majd -szekretáz hasítja, így peptid3 (p3) és APP-k keletkeznek. Ez egy védőút, mivel a felszabaduló APP-alfának neuroprotektív és neurotróf aktivitása van. Ez az út kizárja a béta-amiloid képződését.
2.2.1.2. Amiloidogén útvonal. Ebben az esetben az APP-t kezdetben -szekretáz, majd -szekretáz hasítja, ami A 42 és A 40 fragmentumok képződését eredményezi. Az A40 szabadon oldódik, és ezért ellenáll az aggregációnak, míg az A42 fragmentum nagyon oldhatatlan, és hajlamos oligomerekké aggregálódni. Az ilyen oligomerek, ha felhalmozódnak a szinapszisban, gátolják a neurotranszmissziót, és ezt követően neurodegenerációt okoznak.
Az APP fehérje A (1–42) feldolgozása AD-ban az APP, PSEN1, PSEN2 és APOE genetikai mutációinak tulajdonítható. A genetikai mutációkkal kapcsolatos részleteket az áttekintésben tárgyaljuk.
2.2.2. Tau alapú osztályozás
A Tau egy mikrotubulus-stabilizáló fehérje, amely az idegsejtek axonjaiban található. Az abnormális tau-fehérje-aggregátumok különböző betegségekben jelezhetők, mint például az AD, a frontális-temporális demencia és a PD (Pirscoveanu et al., 2017).
Korábban az AD-ben a tau fehérje aggregációt másodlagosnak tekintették az A-lerakódáshoz képest. Az AD-vel kapcsolatos legújabb irodalom azonban azt mutatja, hogy a Tau-patológia jobban hasonlít az olyan régiókhoz kapcsolódó neuronális degenerációhoz, mint a Hippocampus és az Entorhinalis kéreg, mint az A plakkok.
Röviden, levonható a következtetés, hogy az ősi perspektíva, amely az A-t jelzi az AD egyetlen patológiás fehérjeként, már nem érvényes, és mind az A, mind a Tau felelős az AD összetett patofiziológiájáért (Musiek és Holtzman, 2015).
A sejtben a Tau fontos fiziológiai funkciókat tölt be, mint például a mikrotubulus szerkezetének fenntartása és az axontranszport szabályozása. Az ilyen funkciók ellátásához fontos az optimális tau foszforiláció.
Különböző ND-ben azonban a tau hiperfoszforilációja figyelhető meg. Úgy gondolják, hogy AD-ben az A lerakódása súlyosbítja a tau-foszforilációt és annak áramlási irányú patológiás folyamatait. Az ilyen hiperfoszforiláció gyengíti a mikrotubulus-tau kölcsönhatást, és intraneuronális citotoxikus fehérje-aggregátumokhoz vezet neurofibrilláris gubancok (NFT) formájában.
2.2.3. Alfa-szinuklein
-A szinuklein a Lewy-test fő alkotóeleme (Stefanis, 2012). Az ebbe a típusba besorolt ND fehérje-aggregátum jellegzetes lerakódását mutatja Lewy-testek formájában. A szinukleint a PD elsődleges fehérjepatológiájának tekintik, de szerepe a szenilis plakkok kialakulásában AD-ban is jól dokumentált.
A PD-vel és a többszörös rendszeres atrófiával (MSA) kapcsolatos agy mikroszkópos elemzése Lewy-test zárványokat mutat a neuronban, illetve az oligodendrocitákban (Dickson, 2012). Az ilyen Lewy-testek neurotoxikusak, és több mechanizmuson, például oxidatív stresszen és a kibontott fehérjeválaszon (UPR) keresztül hozzájárulnak a PD-vel kapcsolatos eurodegenerációhoz.
A glükóz szabályozása, a kalmodulin modulálása és a vezikula traffipax szabályozása a -synuclein néhány főbb szerepe (Emamzadeh, 2016). Az SNCA gén genetikai mutációja (duplikáció, triplikáció és pontmutáció) kóros rosszul hajtogatott -synuklein és PD képződését eredményezi.
2.2.4. TDP-43
Az ALS a TDP{0}} fehérje patológiás neuronális zárványaihoz kapcsolódó fő betegség. A TARDBP a TDP-t kódoló gén-43. Úgy gondolják, hogy a TARDBP gén amissense mutációja felelős a TDP kóros citoplazmatikus felhalmozódásáért-43.
Normál körülmények között a TDP-43 a sejtmagban lokalizálódik, és ss-DNS-hez, ss-RNS-hez és fehérjékhez kötődik, és úgy gondolják, hogy szabályozza az idegsejtek plaszticitását (Prasad et al., 2019). Úgy gondolják, hogy a TDP-43 jelentős patológiás szerepet játszik a frontotemporális lebenyes demenciában.
2.2.5. Trinukleotid ismétlődő szekvenciák (Huntingtin/Ataxin)
Az ilyen betegségekben a gén atrinukleotiddal történő abnormális kiterjedése következik be. A leggyakoribb trinukleotid expanzió a CAG. Kóros CAG expanzió figyelhető meg HD, Spinalis, Bulbar MuscularAtrophia és Spino-Cerebelláris ataxiák esetén.
Ez az ismétlődés a rendellenesen hosszú, poliglutamin szakaszokkal rendelkező fehérjék transzkripcióját okozza. Az ilyen fehérjék elveszítik normális sejtműködésüket, és ehelyett citotoxikus fehérjeaggregátumokat képeznek, amelyek végül neurodegenerációhoz vezetnek (Paulson, 2018). Az osztályozási rendszer áttekintése az 1. ábrán látható.
3. Multifaktoriális patológiás eredet
3.1. Öregedés
Az öregedés az ND-vel kapcsolatos fő kockázati tényező. Úgy gondolják, hogy az öregedés, a genetikai hajlam és a környezeti tényezők közötti kölcsönhatás határozza meg, hogy milyen típusú neurodegeneráció fordulhat elő (Wyss{0}}Coray, 2016). A sporadikus ND leggyakoribb formái, mint például a Parkinson-kór és az Alzheimer-kór, későn jelentkeznek, és általában 65 éves kor körül kezdenek tüneteket mutatni.
Úgy gondolják, hogy az öregedés különböző mechanizmusok révén hozzájárul a neurodegenerációhoz, például genetikai instabilitás, károsodott DNS-javító mechanizmus, alacsony fokú krónikus ideggyulladás, fokozott endoplazmatikus retikulum stressz, mikrovaszkuláris lebomlás, csökkent antioxidáns enzimek és csökkent autofágia.
A genetikai instabilitás (GI) a DNS-ben megfigyelt mutációkra, bázispárosodásra és száltörésekre utal. Az ilyen eseményeket általában a DNS-javító útvonalak javítják. Idős egyénekben azonban az ilyen károsodás a DNS-javító mechanizmusok károsodása miatt maradandóvá válhat. Ez események sorozatához vezet, ami megnövekedett oxidatív stresszhez, mitokondriális diszfunkcióhoz és sejtek öregedéséhez vezet, ami halmozottan neurodegenerációhoz vezet. (Hou et al., 2019). Az elöregedett, neurológiai szövődmények nélküli agyak boncolási vizsgálatai fehérje-aggregátumok, például amiloid, Lewy-testek és TDP{1}} jelenlétét is kimutatták.
Az ilyen fehérjék azonban nem patológiás koncentrációban vannak jelen (Wyss-Coray, 2016; Hou et al., 2019). Az ilyen hibásan hajtogatott fehérje-aggregátumokat az Autofágia nevű folyamat tisztítja. Az autofágia egy olyan folyamatként definiálható, amelyben a rosszul hajtogatott fehérjék és más sejttörmelékek lizoszómális degradációnak vannak kitéve autofagoszóma képződése révén.
A mikroautofágia károsodása az életkorral az ilyen hibásan hajtogatott fehérjék felhalmozódását eredményezheti, ami elősegítheti a krónikus alacsony fokú ideggyulladást és az ezt követő neurodegenerációt (Metaxakis et al., 2018; Walker, 2018). Az autofágiával kapcsolatos folyamatok ilyen károsodása az mTOR-útvonal hiperaktivációjának és a lizoszomális membránon jelenlévő LAMP2A fehérje instabilitásának tulajdonítható. Ezenkívül az idős agy megnövekedett aggregált fehérjeterhelése az unfolded protein response (UPR) aktiválásához vezet.
Normál homeosztatikus körülmények között az UPR növeli a sejtek túlélését az autofágia folyamat aktiválásával, a fehérje transzláció csökkentésével és az endoplazmatikus kretikulummal kapcsolatos chaperonok felszabályozásával. Az UPR tartós aktiválása idős egyénekben azonban pro-apoptotikus események aktiválódását okozhatja, ami sejthalálhoz és neurodegenerációhoz vezet (Cirone, 2020).
For more information:1950477648nn@gmail.com
