A kábítószer-kölcsönhatások szerepének és hatásának felmérése, valamint az újrahasznosítás a neurodegeneratív rendellenességekben 4. rész

5.1.1. MTDL-ek az AD-ben

A jelenlegi FDA által jóváhagyott AD gyógyszeres kezelési rend acetil-kolinészteráz inhibitorokból vagy NMDA antagonistákból áll. Bár az AD már sok évtizede nagyon jól ismert, a gyógyszerkutatási ciklus továbbra is kockázatos, ezért a jelenlegi terápia csak korlátozott és bizonyos mértékig hatékony.

Az Alzheimer-kór kezelésére széles körben alkalmazzák az AD-gyógyszereket, és fő összetevőik a kolinészteráz-gátlók. Kutatások szerint az AD-gyógyszerek jelentősen javíthatják a betegek memóriáját és kognitív képességeit. Ez különösen fontos azok számára, akik memóriazavarban szenvednek.

Az AD-gyógyszerek hatásmechanizmusa, hogy gátolja a kolinészteráz aktivitását, ezáltal fokozza a dopamin és noradrenalin felszabadulását, ezáltal elősegíti a neuronok aktivációját és az agysejtek regenerálódását. Ezek a hatások javítják a kognitív funkciókat és a memóriát, lehetővé téve a betegek számára az információk jobb feldolgozását és a múltbeli események felidézését.

Ezen túlmenően az AD-gyógyszerek lassíthatják az agyi neuronok pusztulását és degenerációját, elkerülhetik a betegség súlyosbodását, ugyanakkor leküzdhetik az oxidatív stressz kialakulását az agyban, és védhetik az agysejtek működését és szerkezetét. .

Röviden, az AD gyógyszerek az egyik leghatékonyabb gyógyszer az Alzheimer-kór kezelésében, és hatékonyan javíthatják a betegek memóriáját és kognitív képességeit, valamint lassíthatják a neurodegeneráció folyamatát. Bár egyes tanulmányok kimutatták, hogy az AD-gyógyszereknek van néhány mellékhatása, összességében pozitív hatásaik fontosabbak, mint negatív hatásaik. Ezért javasolt, hogy a memóriazavaros emberek aktívan működjenek együtt az orvosok kezelésében, és racionálisan alkalmazzák az AD-gyógyszereket a memória hatékony helyreállítása érdekében. Látható, hogy javítanunk kell a memórián, a Cistanche deserticola pedig jelentősen javíthatja a memóriát, mert a Cistanche deserticola egy hagyományos kínai gyógyászati ​​anyag, amelynek számos egyedi hatása van, amelyek közül az egyik a memória javítása. A Cistanche deserticola hatékonysága a benne található számos hatóanyagnak köszönhető, beleértve a csersavat, poliszacharidokat, flavonoid glikozidokat stb. Ezek az összetevők számos úton elősegíthetik az agy egészségét.

Kattintson a Tudjon meg 10 módszerre a memória javítására

A már kialakult és jóváhagyott gyógyszerekből kialakított MTDL-ek jelentik a következő stratégiát számos kutatócégnek a hatékony kezelés keresésére.

5.1.1.1. Ibuprofen-liponsav kodrog.

A nem szteroid gyulladáscsökkentőket és azok krónikus alkalmazását régóta összefüggésbe hozták az Alzheimer-kórban való alkalmazással, mivel gyulladáscsökkentő hatásuk van, és képesek átjutni a BBB-n (Imbimbo et al., 2010; Van Dam és mtsai, 2010).

Hasonlóképpen, az alfa-liponsav, amely napi kiegészítésként kapható a piacon, szuper antioxidáns, amely képes átjárni a BBB-t (Packer és mtsai, 1995). Az alkil-diamin-csoport, ha linkerként használják, sikeresen összekapcsolhatja a két vegyületet a metabolikusan hasítható amidcsoport kialakulása.

Az ilyen típusú kodrog (Ibuprofen-alfa-liponsav) jobb in vitro antioxidáns profilt mutatott, valamint fokozott in vivo anti-amiloid aggregációs tulajdonságokat, mint az anyavegyületek önmagukban. Ezenkívül a vegyületnek nagyobb BBB-permeációval kell rendelkeznie a poláris karbonsavcsoportok elfedése miatt (Sozio et al., 2010).

5.1.1.2. Tacrine alapú kodrogok és hibridek. A tacrine volt az első antikolinészteráz gyógyszer, amelyet az FDA az AD számára jóváhagyott (Crismon, 1994). A hepatotoxicitással kapcsolatos nemkívánatos események felszínre kerülése miatt azonban később kivonták a forgalomból.

A legújabb kutatások kimutatták, hogy a szabad primer amincsoport módosítása a takrinban nagymértékben csökkenti a hepatotoxikus potenciált. Ennek eredményeként az összes takrin alapú kodrog és hibrid az elsődleges amincsoportot használja a hepatotoxicitás csökkentése érdekében távtartó rögzítésére. Az anti-amiloidogén, anti-BACE1, antioxidáns és MAO-gátló tulajdonságokat mutató vegyületek túlnyomó többsége a Tacrine-hoz kapcsolódik (Gonzalez et al., 2019; Wuet al., 2017).

Az eredményül kapott MTDL-ek kiváló in vitro adatprofilt mutattak. Az említett kodrogok részleteit Wu et al. áttekintésükben (Wu et al., 2017).

5.1.1.3. Két vagy több gyógyszer összevonásával szintetizált MTDL-ek. A memoquine egy protaminból származó poliamin és a coQ10-ből származó 1,4-benzokinon hibridizálásával előállított MTDL (Dias és Viegas, 2014).

Invitro és in vivo vizsgálatok kimutatták a Memoquine kiváló fájdalomgátló és antioxidáns potenciálját. Ezenkívül azt is megállapították, hogy csökkenti az A42-terhelést az anti-BACE1 aktivitással együtt (Capurro et al., 2013). A közelmúltban az 5HT6 receptor antagonizmusa is hatékony célpontként jelent meg az AD kezelésében. Az 5HT6 antagonizmusát prokolinerg hatásúnak tekintik, ezért ennek a tulajdonságnak egy antikolinészteráz inhibitorral való kombinálása szinergikusnak bizonyulhat az AD elleni küzdelemben.

Ezt szem előtt tartva az Idalopirdint fejlesztették ki, amelyet az 5HT6 receptor antagonista ellen felállított triptamin farmakofor és a benzilamin (fájdalomgátló) összevonásával állítanak elő. A gyógyszert még vizsgálják, azonban az idalopirdin 2017-ben elvégzett 3. klinikai vizsgálata nem mutatott statisztikailag szignifikáns eredményt a kognitív hanyatlás enyhítésében (Andrews et al., 2018; Atri et al., 2018).

5.1.2. MTDL-ek PD-ben

A PD, mint az AD, egy összetett többtényezős ND. Bár az FDA által jóváhagyott Parkinson-kóros gyógyszerek listája több, mint az AD-hez képest, még mindig nem találtak egyetlen olyan célgyógyszert, amely módosíthatná a betegség kimenetelét.

A polifarmakológia jelentősége a PD-ben az 1970-es évekre vezethető vissza, amikor az Amantadint (egy vírusellenes szert) az FDA jóváhagyta a PD kezelésére.

Manapság az amantadint általában a remegés és a merevség PD-tüneteinek enyhítésére használják, ez a klasszikus példa rámutat a polifarmakológia fontosságára a gyógyszerek újrahasznosításában. Az alábbiakban több, stratégiailag kifejlesztett és különféle in vitro és in vivo vizsgálatokban hatékonynak talált gyógyszereket tárgyalunk.

5.1.2.1. L-dopa alapú MTDL-ek. Az L-dopa a karbidopával együtt fix dózisú kombinációban aranystandard a PD kezelésében. Az L-dopa növeli a nigrostriatális dopaminerg szinteket, ugyanakkor a gyógyszer prooxidáns, és növelheti az oxidatív stresszt az agy már sérülékeny területein.

Ennek eredményeként számos kísérlet történt MTDL-ek szintetizálására, amelyek L-dopát kombináltak más szabadgyök-fogó vagy antioxidáns szerekkel, mint például a kávésav, az alfa-liponsav és a karnozin (Sozio et al., 2008; Di Stefano és mtsai, 2006). .

A kávésavval és a karnozinnal konjugált L-dopa nem mutatott jelentős antioxidáns tulajdonságot, de szerény antioxidáns tulajdonságot találtak a liposav-L-dopa konjugált gyógyszer esetében.

Ezenkívül mindhárom említett szer jó stabilitást és fokozott LD- és DA-felszabadulást mutatott az agyban. A közelmúltban Franceschelli et al. kimutatta az LD-GSH kodrug antioxidáns és anti-apoptotikus potenciálját egy in vitro modellben (Franceschelli és mtsai, 2019). A tanulmány kimutatta, hogy a GSH-LD codrug növeli az anti-apoptotikus fehérjék, például a bcl{6}} expresszióját, és egyidejűleg csökkenti a pro-apoptotikus fehérjéket, mint a Bax és a kaszpáz-3 a PI3K/AKTpathway kiváltásával.

Az L-dopa alapú MTDL-ekről rendelkezésre álló jelenlegi irodalom potenciális terápiás szernek mutatkozik, azonban több invivo vizsgálatot kell végezni az eredmények validálására.

5.1.2.2. Két vagy több gyógyszer összevonásával szintetizált MTDL-ek. Az M30 egy új MTDL-t úgy alakítanak ki, hogy az FDA által jóváhagyott Rasagiline-ben jelen lévő propilgilamin csoportot stratégiailag összeolvasztják egy antioxidáns/vas-kelátképző egységgé.e. 8-hidroxi-kinolin. Az M30 in vitro és in vivo vizsgálatai erős szabad gyökfogó aktivitást mutatnak, valamint az agyszelektív MAO-A és MAO-B gátlását.

Ezenkívül in vivo képessége a dopaminerg neuronok helyreállítására és a mitokondriális membránpotenciál stabilizálására MPTP-ben MPTP-indukált PD modellben az m30-t potenciális terápiás hatóanyaggá teszi a PD-ben (Youdim és Oh, 2013; Youdim et al., 2014).

5.1.3. Az MSMS-ben az MTDL-ek krónikus progresszív autoimmun rendellenesség, amelyet demyelinizáló elváltozások és ideggyulladás jellemez. Az SM-ben fellépő szövődmények az agyi parenchymába beszivárgott limfociták által felszabaduló különféle gyulladásos citokineknek tulajdoníthatók.

Ezenkívül a mikroglia és az asztrociták reaktív fenotípusukra való átalakulása a Microgliosis/Astrogliosis nevű folyamat révén tovább növeli a gyulladást elősegítő és gyulladásos mediátorok felhalmozódását. Az SM jelenleg elérhető kezelési lehetőségei csak az ideggyulladást célozzák, és figyelmen kívül hagyják az egyéb szövődményeket.

Ennek eredményeként olyan alternatív terápiás megközelítésre van szükség, amely a demyelinizációt, a mikroglia polarizációját, a neurogyulladással együtt járó neurodegenerációt célozhatja meg. Az említett patomechanizmusok egyidejű megcélzása csak polifarmakológiai megközelítéssel lenne lehetséges, ezért az utóbbi időben sok kutatás folyik ezen a területen (Ghasemi et al., 2017; Dobson és Giovannoni, 2019).

Rossi és munkatársai nemrégiben kifejlesztettek egy új SM-gyógyszert az alfa-linolénsav (ALA) és a valproinsav összekapcsolásával egy alkil-diamin-kötéssel (Rossi et al., 2020).

Amint azt korábban tárgyaltuk, az ilyen kötések stratégiailag amidcsoportokat képeznek azáltal, hogy reagálnak az alapvegyületben lévő szabadsav csoportokkal. A keletkező társdrog stabil, és hidrolizáló enzimek segítségével a neuronok/mikrogliák/asztrociták belsejében disszociál az egyes gyógyszerré.

Az ALA-VA kodroggal végzett részletes in vitro vizsgálat kimutatta, hogy a gyógyszer hatékonyan gátolta a mikroglia M1 fenotípusba való polarizációját, és kimutatták, hogy elősegíti az oligodendrocita prekurzorsejtek oligodendrocitákká történő differenciálódását.

Ezenkívül a társdrog neuroprotektív tulajdonsága, valamint a magas BBB-permeabilitása ígéretes hatóanyaggá teszi az MS-ben. Remélhetőleg a jövőben in vivo vizsgálatokat végeznek az in vitro eredmények validálására.

5.2. Több gyógyszer – több célt szolgáló polifarmakológiai megközelítés (polipharmacia)

Az ND-hez kapcsolódó többféle patogén mechanizmus több célzott farmakológiai terápiát igényel. Az MTDL-ek farmakokinetikailag hatékonyabbak és a betegeknek megfelelőek, de nem minden gyógyszerből lehet MTDL-t készíteni.

Tehát gyakrabban koktélterápiát vagy fix dózisú gyógyszerkombinációt alkalmaznak kezelési stratégiaként. A koktélterápia több, különböző API-t tartalmazó adagolási forma kombinációja, míg a fix dózisú kombináció egyetlen adagolási forma, amely több API-t tartalmaz. A gyógyszerkutatás szempontjából a kombinált megközelítés kevésbé kockázatos és sikeresebb a klinikai átmenetek tekintetében, mint az MTDL-k.

A „több gyógyszer – több célpont” polifarmakológiai megközelítés fő hátránya azonban a gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások és nemkívánatos mellékhatások lehetséges hatóköre. Az alábbiakban néhány rögzített dózisú kombinációt tárgyalunk, amelyek hasznosak lehetnek különféle neurodegeneratív állapotokban.

5.2.1. Fix dózisú kombináció AD-ban

Az acetilkolin-észteráz inhibitorok, mint például a galantamin és a donepezil, a legszélesebb körben alkalmazott terápiás gyógyszerek az AD kezelésére. Ezek a szerek reverzibilisen gátolják az acetilkolinészteráz enzimet, ezáltal több acetilkolint tesznek elérhetővé az agyi régióban.

Az agyi szinapszisokban az acetilkolin ilyen növekedése felelős a kognitív hanyatlás enyhítéséért (Annicchiarico et al., 2007; Takeda és mtsai, 2006; Wilkinsonet al., 2004). A memantin viszont NMDA receptor antagonista.

Úgy gondolják, hogy az NMDA-receptorok blokkolásával megakadályozza a neuronhalálhoz kapcsolódó excitotoxicitást (Kutzing et al., 2012; Molinuevoet al., 2005). A memantinnal végzett preklinikai vizsgálatok kimutatták, hogy több célpontra is hat, mint például a BACE1, amiloid-B, BDNF és NMDA receptorokra. Ennélfogva az AD-kezelés sikerének számított, azonban a klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy az AChE-gátlókhoz képest még kevésbé hatékony a kognitív tünetek enyhítésében.

További klinikai vizsgálatok azonban kimutatták, hogy a memantin hatékonyan csökkenti a kognitív zavarokat, ha Donepezil AChEinhibitorral kombinálják (Deardorff és Grossberg, 2016). Mind a kolinerg, mind a glutamáterg egyensúlyhiányt régóta összefüggésbe hozták az AD fő patofiziológiai mechanizmusaival. A memantin és a donepezile FDC mind a kóros célpontot célozza meg, és azt is megállapították, hogy nagyobb terápiás előnyökkel jár közepesen súlyos és súlyos AD esetén, mint bármelyik gyógyszer önmagában alkalmazva.

Egy másik kombinációs stratégia a MAO-B-gátlók, például a Rasagiline, valamint az acetilkolin-észteráz-gátlók, például a rivasztigmin. A MAO-B fokozódik az ND-ben, ami a neurotranszmitterek, például a dopamin fokozott metabolizmusát okozza, ami a reaktív oxigénfajták képződésének növekedéséhez vezet, ami oxidatív stresszt és neurodegenerációt okoz (Saura et al., 1994).

A közelmúltban a MAO-B felszabályozása is felveti az amiloid béta szintjét (Schedin-Weisset al., 2017). A rasagilin és a rivasztigmin ilyen kombinációja nagyon előnyös ebben az esetben, mivel javítja a megismerést és csökkenti az oxidatív stresszt. Az említett előnyök alapján fejlesztették ki a Ladostigil nevű hibrid vegyületet (Weinstock et al., 2000).

A gyógyszer jó neuroprotektív és AChE-gátló aktivitást mutatott a preklinikai vizsgálatokban, és jelenleg is klinikai vizsgálatok alatt áll (Bar-Am et al., 2009).

5.2.2. Fix dózisú kombinációk PD-ben

Különféle kombinációs terápiákat alkalmaztak a PD kezelésére. Néhány, az FDA által jóváhagyott gyógyszerkombináció a levodopaþkarbidopa, a levodopaþbenszerazid és a levodopaþkarbidopaþentakapon.

A levodopa monoterápiája szintén nagyon hatékony (Poewe et al., 2010), de jelentős mellékhatásokról és a perifériás anyagcseréről számoltak be, amelyek korlátozzák az agyba jutást.

A DOPA dekarboxiláz gátlókkal, mint például a karbidopa vagy a benszeraziddal együtt a levodopa nagy előnyt mutat, mivel jelentősen javítja az L-DOPA, majd a dopamin szintjét az agyban. A DOPA-dekarboxiláz inhibitorok nem különösebben hatnak a Parkinson-kór kezelésére, sőt nem is csökkentik a betegség tüneteit, mivel nem jutnak át a vér-agy gáton (BBB), de szelektíven megállítják a levodopa dopaminná történő átalakulását perifériásan, ezáltal csökkentve a mellékhatásokat.

A levodopa monoterápiával összehasonlítva hatékonyan csökkentik a krónikus motoros fluktuációkat (Celesia és Wanamaker, 1976; Ellis és Fell, 2017). A MAO-B gátlók egy másik kombinációja a levodopával együtt előnyt jelent azáltal, hogy lehetővé teszi a levodopa dózisának csökkentését, ami technikailag csökkenti a célzást.

A COMT- és MAO-gátlóknak nevezett gyógyszerek egy csoportja a Parkinson-kór kezelését kínálja az endogén módon termelődő dopaminszint megőrzésével (Salamon et al., 2020; Muller, 2009). Ezek a levodopával együtt adva meghosszabbítják a hatás időtartamát, és növelik a gyógyszer felezési idejét (t1/2). Egy ilyen kombináció előnyösnek tekinthető a PD-vel kapcsolatos motoros tünetek csökkentésében is. Ezenkívül a kombináció előnyt kínál a levodopa-maradványok viselésében is (Muller, 2009).

Az antikolinerg gyógyszereket és a levodopaare-t kombinációban is adják a Parkinson-kórhoz kapcsolódó dopaminerg és kolinerg egyensúlyhiány leküzdésére. Az ilyen kombinációk alkalmazása azonban nem javasolt idős betegeknél, mivel zavartságszerű állapotokat idézhetnek elő, és ronthatják a kognitív képességeket (Deardorff és Grossberg, 2016).

For more information:1950477648nn@gmail.com