A gyógyszerkölcsönhatások szerepének és hatásának felmérése, valamint az újrahasznosítás neurodegeneratív rendellenességekben 6. rész

6.5.1.1. Antidiabetikus gyógyszerek.

Egyre több bizonyíték utal arra, hogy összefüggés van a 2-es típusú diabetes mellitus és a PD kialakulása között. Mindkét betegség életkorral kapcsolatos, és hasonló kóros mechanizmusokat mutatnak.

A cukorbetegség gyakori krónikus betegség. Ha a vércukorszintet nem kezelik és szabályozzák időben, az súlyos hatással lehet az emberi szervezetre. A cukorbetegség amellett, hogy különféle szövődményeket okoz, a memóriát is károsan befolyásolhatja. Tudományos és hatékony módszerekkel azonban a cukorbetegek memóriáját is javíthatjuk, javítva ezzel a beteg életminőségét.

Miután egy cukorbetegnél észlelték a memóriavesztést, első lépésként azonnal orvoshoz kell fordulni, és el kell végezni a szükséges vizsgálatokat és kezeléseket. A vércukorszint szabályozása előfeltétel és a legfontosabb lépés. A vércukorszint folyamatos tesztelésével, vércukorszintjének megértésével, és ésszerű étrend- és edzésterv kialakításával hatékonyan szabályozhatja a vércukorszintet. Ennek alapján a cukorbetegség memóriára gyakorolt ​​hatása megelőzhető vagy csökkenthető.

Ezen túlmenően a mérsékelt mentális gyakorlat hatékonyan javíthatja a cukorbetegek memóriáját is. Például játszhat néhány memóriafejlesztő játékot, hogy agyi gyakorlással javítsa kognitív képességeit és memóriáját. Ugyanakkor többet olvashat, filmeket nézhet stb., hogy bővítse tudását és látókörét, ezáltal elősegítse az agy fejlődését és javítja a memóriát.

A helyes életmód is fontos. A megfelelő alvás fenntartása és az olyan káros szokások visszaszorítása, mint a dohányzás és az alkoholfogyasztás hatékonyan csökkentheti a cukorbetegség memóriára gyakorolt ​​hatását. A mindennapi életben néhány egyszerű és egyszerű módszert használhat a memória javítására, például jegyzetelést, jegyzetek használatát stb. Ezek segíthetnek enyhíteni a memóriaproblémákat és javítani az élet hatékonyságát.

Röviden, bár a cukorbetegség káros hatással lehet a memóriára, a vércukorszint szabályozásával, a mentális gyakorlatokkal és a helyes életmóddal mégis késleltethetjük a memória romlását. A cukorbetegség nem terminális betegség. Mindaddig, amíg komolyan vesszük, aktívan kezeljük és ésszerű gondossággal kezeljük, leküzdhetjük a memóriaproblémákat, és egészséges és boldog életet élhetünk. Látható, hogy javítanunk kell a memórián, a Cistanche deserticola pedig jelentősen javíthatja a memóriát, mert a Cistanche deserticola szabályozhatja a neurotranszmitterek egyensúlyát is, például növelheti az acetilkolin és a növekedési faktorok szintjét. Ezek az anyagok nagyon fontosak a memória és a tanulás szempontjából. Ezenkívül a Cistanche deserticola javíthatja a véráramlást és elősegítheti az oxigénszállítást, ami biztosítja, hogy az agy elegendő tápanyagot és energiát kapjon, ezáltal javítva az agy vitalitását és állóképességét.

Kattintson a Tudnivaló kiegészítőkre a memória javításához

Az inzulinrezisztencia a 2-es típusú diabetes mellitus kialakulásának hátterében álló oka (Athauda és Foltynie, 2016). Az inzulinreceptorok a testsejtek különböző részein jelen vannak, beleértve bizonyos agyi részeket, például a hippocampust, a bazális gangliont és a substantia nigrát (Unger és mtsai, 1991).

Különféle tanulmányok kimutatták, hogy az inzulin fontos szerepet játszik a neuronok túlélésének és növekedésének szabályozásában, a dopaminerg átvitelben és a szinapszisok fenntartásában (Gerozissis, 2003).

Különféle kutatások összefüggést figyeltek meg a PD kialakulása és az inzulin jelátvitel elvesztése között (Foltynie és Athauda, ​​2020). Ezek a klinikai eredmények, amelyek az inzulin szerepét mutatják a PD patofiziológiájában, azt sugallják, hogy az antidiabetikus gyógyszereket újra felhasználják a PD kezelésére, az elveszett inzulin jelátvitel helyreállítása érdekében.

Különféle bizonyítékokon alapuló tanulmányokat publikáltak a PD kezelésére szolgáló különféle antidiabetikus gyógyszerek újrahasznosításáról, beleértve a metformint, tiazolidindionokat, inzulint, glukagonszerű peptid -1 agonisták, dipeptidil-peptidáz 4 inhibitorok, exenatid stb. tanulmányozta a metformin hatását a 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridinnel (MPTP) indukált PD egérmodellre.

500 mg/kg metformint adtak szájon át egereknek 21 napig. A vizsgálati eredmények a metformin erős neuroprotektív hatását mutatják. Ezt a neuroprotektív hatást az oxidatív stressz kimerülése és a tirozin-hidroxiláz (TH) pozitív dopaminerg neuronok fenntartása bizonyította.

A metforminnal végzett kezelést követően az MPTP-vel kiváltott Parkinson-kóros egerekben megnőtt a mozgás- és izomaktivitás. A metformin emellett jelentős növekedést mutatott az agyból származó neurotróf faktor (BDNF) szintjében, amely a metformin neurotróf hatásáért felelős (Patil et al., 2014).

Egy másik tanulmány a metforminnal, Luet al. megfigyelték a metformin neuroprotektív hatását az MPTP-indukált Parkinson-kóros egérmodellben a dopaminerg neuronális sejthalál megelőzésével. Ebben a vizsgálatban a metformint 5 mg/ml dózisban adták be az egereknek ivóvízzel 3 hétig.

Megfigyelték, hogy a metformin javította a motoros károsodást, valamint a dopaminszint növekedését az MPTP-indukált Parkinson-kóros egerek striatumában. A metformin szignifikánsan javította a TH-pozitív neuronokat MPTP-indukált parkinson egerek jelentős nigrapar-kompaktjában. Ezek az eredmények feltárták a metformin védő hatását a dopaminerg neuronális degeneráció megelőzésével.

A metformin emellett csökkentette (47,3%-kal) a szinuklein-pozitív neuronsejtek szintjét, amelyek kritikus paraméterként működnek a PD kialakulásában (Lu et al., 2016). Jelenleg Paudel et al. közzétett egy részletes áttekintést a metformin szerepéről a PD-ben.

Különféle preklinikai és klinikai vizsgálatokat is végeztek a metforminról a PD kezelésére. Megfigyelték, hogy a metformin magában foglalja a -synuclein foszforilációjának és aggregációjának csökkentését, az oxidatív stressz csillapítását, a mitokondriális diszfunkció megelőzését, az autofágia modulálását az AMP-kináz (AMPK) aktiválásával, valamint a neurodegeneráció és a neurogyulladás kiváltását (Foltynie20hauda és ).

A klinikai vizsgálatokat a tajvani populációban végezték, hogy értékeljék a metformin és a szulfonilureák hatását a -2 típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek PD kockázatára. A vizsgálati eredmények azt mutatták, hogy a metformin csökkentheti a PD kockázatát -2 típusú cukorbetegségben szenvedő tajvani betegeknél, összehasonlítva a szulfonilureákkal végzett kezeléssel (Wahlqvist et al., 2012).

Ezek a publikált tanulmányok a metformin neuroprotektív ágens potenciálját mutatják a PD kezelésében. Különböző vizsgálatok azt mutatták, hogy a tiazolidindionok (TZD), például a pioglitazon, roziglitazon, amelyek a peroxiszóma proliferátor által aktivált receptor (PPAR-) aktivátorai neuroprotektív hatások különböző ND-k esetében, mint például az AD (Landreth és mtsai, 2008), az agyi ischaemia (White és Murphy, 2010) és a PD (Wang és mtsai, 2017).

A TZD vegyületek elsősorban a PPAR-receptorokra hatnak, amelyek főként a zsírszövetekben találhatók, és részt vesznek a glükóz szabályozásában, valamint a lipid metabolizmusban (Hauner, 2002).

A legújabb vizsgálatok kimutatták, hogy ezek a receptorok asztrocitákban és neuronokban expresszálódnak (Warden et al., 2016). Ezek a receptorok fontos szerepet játszanak a gyulladásos válasz szabályozásában és a gyulladáscsökkentő génexpresszió szabályozásában, valamint a gyulladásos citokinek leszabályozásában a mikrogliákra/makrofágokra hatva (Villapol, 2018).

Breidert et al. egérmodellben értékelték a pioglitazon szerepét az MPTP-indukált Parkinson-kórban. Az MPTP pozitív neuronok elvesztéséhez vezet a beteg egerekben, de ezt a veszteséget sikerült megakadályozni a pioglitazonnal történő utókezeléssel a substantia nigrában. MPTP-mérgezésben szenvedő állatokban a dopamin és metabolitjai, köztük a dihidroxi-fenil-ecetsav (DOPAC) és a homovanillinsav (HVA) mennyisége szignifikánsan csökkent a striatumban a pioglitazonnal kezelt egerekhez képest.

Az MPTP-vel kezelt egerek a mikroglia fokozott aktiválódását mutatták, amelyet makrofág antigén-1 (Mac-1) és indukálható nitrogén-oxid-szintáz (iNOS) egészített ki a substantia nigrában.

A pioglitazonos kezelést követően a Mac{0}} expressziója jelentősen csökkent (Breidert et al., 2002). Quinn és munkatársai egy másik tanulmányában. megfigyelték, hogy a pioglitazon monoamin-oxidáz-B (MAO-B) gátló aktivitást mutatott a PD MPTP-egér modelljében.

Az MPTP egerekbe történő befecskendezése után a striatális dopamin jelentős kiürülése következett be, a TH-immunreaktivitás egyidejű csökkenése és a 1-metil-4--piridinium neurotoxikus metabolitja (MPPþ). A neurotoxikus metabolit, az MPPþ koncentrációjának növekedése a MAO-B túlaktiválódása miatt következett be a striatumban.

A pioglitazon 20 mg/ttkg dózisban történő beadása után, naponta kétszer orálisan, neuroprotekciót mutatott MPTP-mérgezésben szenvedő egerekben. A pioglitazon gátolta a MAO-B enzimet, amely felelős az MPTP toxikus metabolitjává, MPP-vé történő átalakulásáért (Quinn et). al., 2008).

Ezekkel a preklinikai vizsgálatokkal ellentétben a fázis -2 multicentrikus, kettős vak, randomizált klinikai vizsgálatok kedvezőtlen eredményeket mutattak a pioglitazonnal kezelt Parkinson-kóros betegeknél 15 mg/ttkg és 45 mg/kg dózisban (Neurol, 2015). Különféle vizsgálatok dokumentálták az inzulin jelátviteli zavarát PD-betegeknél (Morris és mtsai, 2008). A PD kialakulásához kapcsolódó fő kockázati tényező az életkor.

A normál öregedés a perifériás inzulinreceptor jelátvitel csökkenését is mutatja, de a PD esetében az inzulinreceptor jelátvitel csökkenése magasabb volt, mint a normál öregedésnél. Korábbi vizsgálatok az inzulinreceptorok mRNS-szintjének csökkenését figyelték meg az agyban, elsősorban a kéregben, a hipotalamuszban és a hippocampusban.

Fine et al. vizsgálták az intranazális humán inzulin (Humulin) hatását a 6-hidroxidopamin (6-OHDA) által kiváltott PD-re patkánymodellben. Azt találták, hogy az intranazális inzulin 3 NE dózisban enyhítette az 6-OHDA-indukált patkánymodellben kiváltott motoros diszfunkciót (Fine et al., 2020). A legutóbbi kísérleti, egyközpontú, kettős vak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálat (NCT02064166), amelyet betegek egy kis csoportján végeztek, kimutatta az intranazális inzulin hatékonyságát a PD kezelésében.

Az alanyok 40 NE intranazális humán inzulint, Novolin R-t (Novo Nordisk, Dánia) kaptak naponta egyszer négy hétig reggeli előtt a Via Nase (Kurve Technologies Seattle, WA) eszköz segítségével. Az intranazális úton beadott inzulinadag biztonságosnak bizonyult, jelentős vizsgálati mellékhatások nélkül, a szérum glükózszintjében és hipoglikémiás eseményekben sem.

Az intranazális inzulint kapó beteg verbális fluenciája javulást mutatott a kiindulási és a placebo csoporthoz képest. Javult a fogyatékossági pontszám a Hoehn és Yahr (HY) pontszámon, amely a PD súlyosságát reprezentálja a motoros funkcionalitás és a teljesítmény tekintetében.

Az Unified Parkinson Disease Scale-Motor score (UPDRS) azt találták, hogy az alapvonalhoz képest csökkent a forintranazal inzulin. Ezenkívül az intranazális inzulint jól tolerálhatónak és biztonságosnak találták (Novak et al., 2019).

A glukagonszerű peptid-1 (GLP-1) egy endogén módon szekretált inkretin hormon, amely főként a glükóz homeosztázisában vesz részt, és részt vesz az inzulinhoz hasonló folyamatok aktiválásában (Drucker és Nauck, 2006).

A GLP-1 elsősorban a vékonybél L-sejtjeiben szekretálódik, míg kis mennyiségben a szolitertraktus és a caudalis agytörzs magjában lévő sejttestek idegvégződéseiből is kiválasztódik (Mortensen et al., 2003; Goke et al., 1995 € ). A GLP-1 a GLP-1 receptoron (GLP-1R) keresztül fejti ki hatását, amely egy 7-transzmembránon átívelő, G-fehérjéhez kapcsolt receptor (GPCR) (Reimann andGribble, 2016).

A hasnyálmirigy sejtjei a GLP{0}}R széles körű expresszióját mutatják, míg az agyi neuronok szelektíven expresszálják a GLP-1R-t, főleg a kisagyban, a frontális kéregben, a hippocampusban, a hipotalamuszban, a substantianigrában és a thalamusban, valamint a gliasejtekben és az asztrocitákban (Alvarez et al., 2005; Trapp és Cork, 2015). A GLP-1 fontos funkciója az agyban, hogy csökkentse az oxidatív stresszt, serkenti a neuronok növekedését, valamint a proliferációt az apoptózis gátlása és a gyulladásos utak modulálása mellett. Holscher, 2012 €).

A GLP{0}} downstream jelátvitele a receptoron keresztül főként felelős a sejt túléléséért, valamint a proapoptotikus útvonalak gátlásáért, amelyekről kiderült, hogy aktiválódnak a PD-ben (Liet al., 2010a; Drucker, 2003).

Ezt az endogén módon szekretált GLP-t{0}} a dipeptidil-peptidáz IV (DPP-IV) néven ismert keringő enzim aktívan hasítja és lebontja inaktív metabolittá, amely nem mutat semmilyen aktivitást a GLP-1R ellen (Deacon, 2004). ).A GLP-1 ez a degradációja a GLP-1 analógjának felfedezéséhez vezetett, amely egy természetben előforduló peptid, az exendin-4 (Holz és Chepurny, 2003).

Ezt a Gila szörny (Heloderma suspectum) néven ismert mérges gyík nyálából nyerték ki (Parkes et al., 2013). A GLP-1 természetes analógjáról kiderült, hogy rezisztens a keringő DDP-IV-vel szemben. Azóta az exendin-4 alapú szintetikus analógokat fejlesztették ki, nevezetesen az exenatidot, dulaglutidot, liraglutidot, lixiszenatidot, és amelyek a -2 típusú diabetes mellitus kezelésére engedélyezettek (Nielsen, 2005; Garber, 2012). Amint azt korábban tárgyaltuk, a PD egyik fő kielégítetlen klinikai szükséglete a betegségmódosító terápiás lehetőségek hiánya.

A betegségmódosító terápiák nem más, mint olyan terápiás lehetőségek, amelyek csökkenthetik a neurodegenerációs rátát, vagy felelősek a betegség folyamatának megállításáért (Kalia et al., 2015).

A GLP-1 analógokról, például az aszexenatidról azt találták, hogy potenciális betegségmódosító terápiás hatásúak a PD kezelésében (Lang és Espay, 2018). Az exenatid más GLP-1 agonistákkal együtt ígéretes terápiás hatékonyságot mutatott különféle állatok ellen. PD modellek, beleértve az 6-OHDA-t és a lipopoliszacharidot (LPS) (Li et al., 2009), a 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridint (MPTP) (Harkavyi et al., 2008) stb.

Ezek a vizsgálatok feltárták, hogy a neurotoxinok beadása után a dopaminerg neuronok folyamatos elvesztése következett be, ami az állatokban PD kialakulásához vezetett. Ezt viselkedési, rotarod, poltest, apomorfin provokációs teszt stb. is megerősítették. A PD-tünetek szignifikáns megfordulását figyelték meg a GLP{0}}agonisták beadása után.

A GLP{0}} többi analógját, amelyeket korábban a-2 típusú diabetes mellitusra hagytak jóvá, szintén tanulmányozták a PD kezelésére, beleértve a liraglutidot, a lixisenatidot (Liu és mtsai, 2015) és a szemaglutidot (Zhang et al. , 2018b) stb.

Ezek a GLP{0}} agonisták klinikai vizsgálatok alatt állnak a PD kezelésére. Az Exenatid befejezte a randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálat (NCT01971242) 2. fázisát.

Ezt a vizsgálatot 62 véletlenszerűen beosztott betegen végezték el, ahol 32 beteg hetente egyszer 2 mg-os exenatidot (Bydureon) kapott szubkután, míg 30 beteg placebót kapott. Ennek a tanulmánynak az elsődleges eredménye a mozgászavarok társasága egységesített PD Rating Scale (MDS-UPDRS) motoros alskálájának (3. rész) közötti különbség volt.

Az exenatidot jól tolerálták a PD betegeknél. Az exenatidot kapó betegek nem gyógyszeres csoportjában az MDS-UPDRS pontszám 1.0 ponttal javult, míg a placebo csoportban az MDS-UPDRS pontszám 2,1 ponttal romlott a 60 hetes kezelés után.

Az MDS-UPDRS pontszámon kívül a többi paraméterben nem volt statisztikailag szignifikáns különbség az exenatiddal kezelt és a placebóval kezelt csoportok között (Athauda et al., 2017).

6.5.1.2. Vas célzó szerek.

Különböző jelentések arra utalnak, hogy a vas a dopamin oxidációjának indukálásához vezet, ami viszont a PD progresszióját okozza a dopamin eredetű kinonok és a reaktív hidroxilgyökök felhalmozódása miatt (Jiang és mtsai, 2013; El-Ayaanet al., 1997).

A vas felhalmozódása az SNpc-ben megelőzheti a PD klinikai tüneteinek kezdetét. Ez a felhalmozódás és lerakódás főként az öregedéssel függ össze (Mochizuki és Yasuda, 2012). A vastartalom csökkentését célzó kezelések ígéretes megközelítések a PD betegség progressziójának lassítására (Mounsey és Teismann, 2012).

Számos kémiai vaskelátor, köztük a deferral (Jiang és mtsai, 2006), a deferipron (Sun és mtsai, 2018), az apomorfin (Stacy és Silver, 2008), a hidroxikinolinok (Mena és mtsai, 2015) már jóváhagyásra került. különféle betegségekre, és ígéretes terápiás lehetőségeket mutattak a PD kezelésére (Jiang és mtsai, 2006; Kaur és mtsai, 2003; Moreau és mtsai, 2018).

A deferipron PD betegek körében végzett randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálata a gyógyszer biztonságosságát, az agy vastartalmának változását mágneses rezonancia képalkotás (MRI) segítségével, valamint a PD klinikai állapotát az UPDRS pontszámok tekintetében értékelte. A vizsgálati eredmények azt mutatták, hogy a deferipron biztonságos, és csökkentheti a vastartalmat az agy bizonyos régióiban (Martin-Bastida et al., 2017).

A vaskelátképzés számos megoldatlan problémával jár, beleértve a gyógyszer adagját, a konkrét célpont hiányát, valamint a betegség stádiumainak kiválasztását a beteg felvételéhez. Továbbra is kérdés marad a vaskelátképző terápia hatékonysága a PD-betegség módosítására vonatkozóan (Elkouzi et al., 2019).

6.5.1.3. Mitokondriális stresszút célzó szerek.

A mitokondriumok egy sejt létfontosságú organellumát képviselik, amely fontos szerepet játszik az energiametabolizmusban a redox homeosztázis mellett (Yin et al., 2014). Beszámoltak arról, hogy a mitokondriumok túlzott leépülése a szórványos és a családi PD patofiziológiájában is szerepet játszik (Twig és Shirihai, 2011). A mitokondriális stresszutakat célzó gyógyszerek ígéretes terápiás lehetőségeket kínálnak a PD-ben.

Az inozin egy purin nukleozid, amely ígéretes szerepet mutatott be a neuroprotektív szerként. Gyulladásgátló szerként működik, ezáltal védő hatást fejt ki a neuronokban. Az inozin metabolit, az urát antioxidánsként működik, és azoknál az egyéneknél, akiknél a szérumban megemelkedett az urát szintje, csökkent a PD kockázata.

A PD különböző állatmodelljeiben, mint például az MPTP (Nishikawa és mtsai, 2017), a rotenon (El-Shamarka et al., 2020), az inozin ígéretes Parkinson-kór elleni hatást mutatott. Ezek az eredmények kiváltották az inozin klinikai vizsgálatainak megkezdését a PD kezelésére. A Sure-PD-ben egy dózistartományban beállított, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatot (NCT00833690) vizsgáltak az inozinnal, biztonságossággal, tolerálhatósággal és az inozin urátemelő képességével a PD betegek korai szakaszában.

Összesen 164 beteg vett részt, ebből 75 beteg felelt meg a jogosultsági kritériumoknak. A betegeket véletlenszerűen 1:1:1 arányú csoportokba osztották placebo alapján, az inozin dózistitrálásával a szérum urátszintjének enyhe (legfeljebb 6,1-7{8}}mg/dl-re történő emelése érdekében) és inozin egy 25 hónapon keresztül titrálva a szérum mérsékelt ofurátszintjét (7,1-8.{12}} mg/dL-ig).

Az inozinterápia biztonságosnak és jól tolerálhatónak bizonyult a PD betegeknél, három betegnél pedig tüneti nephrolithiasis alakult ki. Megállapították, hogy a szérumban és az agy-gerincvelői folyadékban az urátszint emelkedett az inozin dózisának növelésével (Schwarzschild et al., 2014). Egy másik, nem randomizált, egyközpontú, nyílt elrendezésű inozin klinikai vizsgálatot végeztek Japánban.

Ebben a vizsgálatban 1 0 ázsiai PD-beteget vontak be, és a vizsgálat célja az inozin biztonságosságának és hatékonyságának felmérése volt. Az inozin dózisát úgy módosították, hogy a szérum urátszintje a 6 tartományban maradjon.0 -8,0 mg/dl.

Az inozin biztonságosnak és jól tolerálhatónak bizonyult ebben a vizsgálatban, és a betegek nem mutattak semmilyen problémás mellékhatást. Ebben a vizsgálatban a betegség progresszióját nem figyelték meg minden résztvevő betegnél. Ezeket a vizsgálati eredményeket kielégítőnek találták, de az egyetlen korlátot a kis betegpopuláció jelentette, amely egy adott régiót céloz meg (Iwaki et al., 2017).

A 3. fázist (SURE-PD 3), egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatot (NCT02642393) végeztek 298 PD-s betegen, és a közelmúltban fejezték be. Ebben a vizsgálatban az 500 mg inozint tartalmazó kapszulákat szájon át adták a kezelt csoportoknak, míg a laktóztartalmú kapszulákat a placebocsoportnak naponta háromszor 24 hónapon keresztül.

Az inozin dózisát tovább titráltuk, hogy a szérum urátszintje a 7,1-8.{3}} mg/dl tartományban legyen. A vizsgálat elsődleges eredménye az MDS-UPDRS I-III összpontszám változási sebességének becslése volt a dopaminerg terápia megkezdése után 24 hónap alatt.

For more information:1950477648nn@gmail.com