A kábítószer-kölcsönhatások szerepének és hatásának felmérése, valamint az újrahasznosítás a neurodegeneratív rendellenességekben 8. rész

Az MCI-t a kognitív teljesítmény károsodásának nevezik, és nagy a kockázata az Alzheimer-kóros demencia kialakulásának. Ennek a progressziónak 5 évvel való késleltetéséhez vezető beavatkozás azonban 57%-kal csökkentheti az Alzheimer-kór kialakulásának esélyét.

A kognitív képesség arra utal, hogy az emberek képesek információt fogadni, feldolgozni és felhasználni. A memória az emberek információmentési és -felhasználási képességére utal. Ez a két képesség elválaszthatatlan és befolyásolja egymást.

A kognitív károsodás negatívan befolyásolhatja a memóriát. A kognitív károsodások közé tartozik a figyelmetlenség, a lassú gondolkodás, valamint a nyelvi megértés és kifejezési képességek csökkenése. Ezek a rendellenességek memóriavesztéshez, felejtéshez, zavartsághoz, szervezetlenséghez és egyéb jelenségekhez vezethetnek.

Nem szabad azonban túlzottan aggódnunk a kognitív károsodásnak a memóriára gyakorolt ​​negatív hatása miatt. Ehelyett olyan módszerekre és technikákra kell összpontosítanunk, amelyek javítják a kognitív képességeket és a memóriát.

Mindenekelőtt a mindennapi életben kognitív képességeinket és memóriánkat könyvek olvasásával, filmek nézésével, játékkal stb. gyakorolhatjuk. Ezek a tevékenységek serkenthetik gondolkodásunkat és jó memóriafejlesztő hatást fejtenek ki. Másodszor, egészséges életmóddal fejleszthetjük a kognitív képességeinket és a memóriát. A rendszeres testmozgás, a pozitív hozzáállás fenntartása és az elegendő alvás mind hozzájárulhat a kognitív képességek és a memória javításához.

Végül kérhetünk szakmai segítséget, például a kognitív képességek és a memória fejlesztése érdekében kórházba menni orvoshoz, előadásokra járni, tréningeken részt venni stb. Ezek a módszerek segíthetnek legyőzni a kognitív zavarokat és javítani a memóriát.

Összefoglalva, a kognitív károsodás és a memória közötti kapcsolat elválaszthatatlan. A kognitív károsodás miatt azonban nem mondhatunk fel az emlékezetre való törekvésről. Ehelyett különféle módszereket kellene alkalmaznunk kognitív képességeink és memóriánk fejlesztésére, hogy jobban meg tudjunk birkózni az élet és a munka különböző kihívásaival. Látható, hogy javítanunk kell a memórián, a Cistanche deserticola pedig jelentősen javíthatja a memóriát, mivel a Cistanche deserticola antioxidáns, gyulladáscsökkentő és öregedésgátló hatással bír, ami segíthet csökkenteni az oxidációt és a gyulladásos reakciókat az agyban, ezáltal védi a az idegrendszer egészsége. Ezenkívül a Cistanche deserticola az idegsejtek növekedését és helyreállítását is elősegítheti, ezáltal javítva a neurális hálózatok összekapcsolhatóságát és működését. Ezek a hatások javíthatják a memóriát, a tanulást és a gondolkodási sebességet, valamint megakadályozhatják a kognitív diszfunkciók és a neurodegeneratív betegségek kialakulását.

Kattintson az ismerje meg az agyműködés javításának módjait

A Bartels et al. kimutatták, hogy az SSRI krónikus adagolása késleltette az MCI Alzheimer-kóros demenciává való progresszióját olyan betegeknél, akiknek anamnézisében depresszió szerepel (Bartels et al., 2018). A közelmúltban Torrisi et al. 2 s generációs antidepresszánsok, azaz SSRI-k, fluoxetin és vortioxetin neuroprotektív hatását vizsgálták 10 mg/ttkg intraperitoneális adagban 24 napon keresztül.

Ebben a vizsgálatban depresszív fenotípust váltottak ki 2-hónapos C57BL/6 egerekben amiloid (1–42) (A 1-42) oligomerek intracerebroventricularis injekciójával. Thefluoxetint (10 mg/kg) és vortioxetint (5 mg/kg, 10 mg/kg) intraperitoneálisan adtunk be az A injekció 7. napja előtt.

Az A oligomer beadása jelentős memóriazavarokhoz, a transzformáló növekedési faktor- 1 (TGF- 1) hiányához és a depresszióhoz hasonló fenotípushoz, valamint a szinaptikus fehérjék, például a szinaptofizin és a PSD95 jelentős csökkenéséhez vezet az egerek hippokampuszában. agy.

A fluoxetin és a vortioxetin krónikus adagolása fenntartotta a TGF{0}}, a szinaptofizin és a PSD95 szintjét az egérmodell agyának hippokampuszában. Ez a tanulmány kimutatta, hogy a fluoxetin és a vortioxetin beadása megakadályozta a kognitív hibákat és a depresszióhoz hasonló fenotípust az AD egérmodellben (Torrisi et al., 2019).

6.5.3. Sclerosis multiplex

Az SM a központi idegrendszer autoimmun betegsége, amelyet főként idegi károsodások jellemeznek, például neuroaxonális veszteség, demyelinizáció stb. idővel másodlagos progresszív szklerózis multiplexhez (SPMS) (gyakrabban) (Ransohoffet al., 2015; Lublin és mtsai, 2014).

Az SM pontos etiológiáját még mindig nem vizsgálják, de a különféle feltörekvő technológiák alapján, mint például a neurobiológia, a neuroképalkotás és a neuroimmunológia operatív eszközei, úgy vélik, hogy az SM előfordulása többtényezős, amely végül a neuronális axonok hiperaktivációját idézi elő, ami a gyulladásos immunválaszt váltja ki, ami visszafordíthatatlan idegrendszeri rokkantsághoz vezet. .

A neurodegeneráció valószínű promoterei közé tartozik az oxidatív sérülés, a vas felhalmozódása, a remielinizációs kudarc és a mitokondriális károsodás, amely végül tolokalizált gyulladáshoz (azaz mikroglia aktivációhoz vagy B-sejt diszregulációhoz) vagy fokozott neurodegenerációhoz vezet (Mahad et al., 2015; Kawachi és Lassmann, 2017).

A kezelést úgy érhetjük el, hogy blokkoljuk a B- és T-limfociták bejutását a perifériás vérből a központi idegrendszerbe, ami gyulladásos immunválaszt vált ki, ami ezt követően neuronális károsodáshoz vezet.

Különféle gyulladáscsökkentő gyógyszerek, immunmodulátorok, neuroprotektív szerek és kemoterápiás gyógyszerek vizsgálata folyik a visszaeső és progresszív típusú SM kezelésében.

6.5.3.1. Az RRMS kezelésére újrahasznosított gyógyszerek. Az RRMS egy fenotípusa az SM-nek, ahol a betegek akut köztes relapszusokban szenvednek, a közöttük lévő stabilitási periódusokkal, amelyek fokozatosan a progresszív SM súlyosbodó stádiumába vonulnak, amelyben a motoros fogyatékossági reflex a relapszusoktól függetlenül fokozódik (Lublin et al., 2014).

A béta-interferon (IFN-) az RRMS kezelésére elsődlegesen jóváhagyott gyógyszerek közé tartozott, amelyek főként a gyulladásos citokinekre gyakorolt ​​jelentős immunmoduláló hatást (a gyulladásgátló citokinek felszabályozása és a gyulladást elősegítő citokinek csökkentése), de nem bizonyították, hogy potenciálisan csökkentenék a rokkantság előrehaladását (Weinstock- Guttman és munkatársai, 1995; Kieseier, 2011).

Számos országban, például Európában és Észak-Amerikában randomizált klinikai vizsgálatokat végeztek az IFN hatékonyságának bizonyítására a fogyatékosság kezelésében, de ezek értelmetlenek maradtak (Kappos et al., 2001; Wolinskyet al., 2007). Más gyógyszerek, mint például a glatiramer-acetát és a Mitoxantronehad csak a legcsekélyebb hatással volt az SM kezelésére, és a vizsgálatot a lehetséges hátrányok miatt leállították (Wolinsky et al., 2007; Krapfet al., 2005).

Az RRMS kezelésének potenciális hatékonyságát az olyan gyógyszerek, mint a rituximab és az ocrelizumab újbóli felhasználásával érik el, amelyek IgG1 monoklonális testek, amelyek elsősorban a CD20 B-sejteket célozzák, ami apoptózis, citotoxicitás és komplement-mediált citolízis általi kimerüléshez vezet, és jelentős csökkenést mutatott a sejtek számában. visszaesések a placebóhoz képest.

A progresszív SM kezelésében végzett ORATORIO-vizsgálatok ezen sikeres eredményei alapján az ocrelizumab jelentős mértékben csökkenti a rokkantságot (24%), és az USFDA jóváhagyta a progresszív SM kezelésében (Bhargava et al., 2018; Montalban et al. , 2017).

A kezdetben pikkelysömörre jóváhagyott BG-12 (dimetil-fumarát) neuro- és citoprotektív hatása miatt új indikációként szerepel az RRMS kezelésében.

Az eredmények megerősítették, hogy az éves relapszus 58%-kal csökken a BG-12 csoportban, valamint az MRI-léziók csökkenése a placebóhoz képest 2 éven belül (Gold és mtsai, 2012).

A fingolimod-foszfát (FTY720) a szfingozin természetes referense, és ez volt az első jóváhagyott orális terápia az RRMS kezelésében. Főleg a limfociták kereskedelmét zavarja, megakadályozza a limfociták kiáramlását a limfoid szervekből és a központi idegrendszerbe való beszűrődését, gátolva az autoreaktív kölcsönhatásokat. Immunmoduláló hatást fejt ki a szfingozin-1-foszfát (S1P1) receptorokhoz való kötődésben (leszabályozza a receptorokat, gátolja a gyulladásos közvetítők, például a citokinek, IL-6, 1 , TNF- szintézisét, valamint fokozza a mikroglia termelést), így fokozza a neuroprotektív aktivitást (Hoffmann és mtsai, 2015; Noda et al., 2013).

A tudósok különféle kísérleteket végeztek felnőtt hím CD1 egereken kollagenáz VII-S (0,5 ml, 0.06 U) behelyezésével, 0,5 dózisban. μl intracerebrális vérzés kialakulásához, majd fingolimodot (0,5 mg/kg) 30 perc elteltével és naponta egyszer 2 napon keresztül.

Az eredmények alátámasztották az offingolimod neuroprotektív viselkedését a gyulladás csökkentésével együtt (Watts és mtsai, 2018). A legújabb preklinikai bizonyítékok feltárták az (FTY720) potenciális aktivitását az agy atópiája és a veszteség mennyiségének csökkentésében, de kevésbé hatékonyak a rokkantság progressziójának csökkentésében. fázisú INFORMS vizsgálatból (Lublin et al., 2016.

6.5.3.2. A progresszív SM kezelésére újrahasznosított gyógyszerek. A progresszív MS kezelésére vizsgált gyógyszerek másik kategóriájába tartoznak a szfingozin-1-foszfát (SIP) receptor modulátorok, mint például a sziponimod és a fingolimod.

A sziponimod egy szelektív SIP{0}},5 receptormodulátor, amely képes átjutni a BBB-n, és közvetlen neuroprotektív hatással bír a központi idegrendszerre és a gliasejtekre azáltal, hogy csökkenti a potenciálisan autoaktív limfociták recirkulációját és infiltrációját.

Az ezzel a gyógyszerrel kezelt betegeknél szignifikánsan csökkent a relapszusok száma (80%), és statisztikailag előnyös volt a T2 lézió térfogata és az agyi MRI léziók tekintetében, de szenvedtek néhány olyan mellékhatástól, mint a limfopénia, makulaödéma, megnövekedett máj transzaminázok, varicella-zoster reaktiváció, bradycardia és a fingolimodhoz hasonló hipertónia (Gentile et al., 2016).

A biotin egy B-komplex, vízben oldódó vitamin, amely nélkülözhetetlen a dekarboxiláz enzimek kofaktoraként, és a progresszív SM-ben kifejtett aktivitását értékelték (Shirani et al., 2016). Az (MD1003) nagy dózisú biotin progresszív SM-ben (NCT02220933) végzett III. fázisú vizsgálatának előzetes eredményei a motoros fogyatékosság kimenetelének javulását mutatták (a kitett csoport 13%-a vs a placebo csoport 0%-a) 100-300 mg dózis mellett. /nap).

Azt is tanulmányozták, hogy a nagy dózisú biotin pozitív hatással volt a re-myelinizációra és az agyi energiatermelésre, valamint hozzájárult a virtuális hipoxia csökkentéséhez SM-ben (Tourbah és mtsai, 2015; Sedel és mtsai, 2016). Az eredetileg ischaemiás stroke és asztma kezelésére engedélyezett ibudilast biztonságosságát és hatásosságát másodlagos és primer progresszív SM-ben vizsgálták.

A preklinikai jelentések kimutatták neuroprotektív aktivitását, és lelassította a progresszió ütemét is, de csekély hatással volt az MRI-léziók csökkentésére (Mizuno et al., 2004). Az alfa-liponsav (ALA) a májban szintetizált természetes antioxidáns, amely főként csökkenti a gyulladásgátló markerek, mint például az IFNgamma, a TGF-béta, az ICAM-1 és az IL-4, az ALA-t kapó betegeknél a placebóval összehasonlítva.

Az elsődleges eredmény az agytérfogat százalékos változásának szignifikáns csökkenése volt ({{0}},21%) a placebóhoz képest (0,65%), és az agysorvadás 68%-kal csökkent (Spain et al., 2017). A szimvasztatint, egy hiperlipidémia elleni gyógyszert RRMS-ben és progresszív SM-ben kifejtett aktivitására vizsgálták, feltárva sejtvédő és gyulladáscsökkentő szerepét, de nem volt nagy hatása a léziót csökkentő vagy a betegség progressziójára, ha önálló gyógyszerként vagy INF-fel kombinálva alkalmazták (Bhardwaj). et al., 2012; Baldassari és Fox, 2018).

Számos más gyógyszer klinikai vizsgálata folyik jelenleg az MS immunmoduláló, neuroprotektív és mielinjavító hatékonysága miatt, és néhány példa a MIS416 (NCT02228213), a riluzol, az amilorid és a fluoxetin (NCT01910259), a NeuroVax, egy T-sejt-receptor (NCT1va70 peptid) (NCT1va77). Sunfenon epigallocatechin{5}}gallát, anantioxidáns (NCT00799890) és mazitinib (NCT01433497).

Ezeken a gyógyszereken kívül folyamatosan kutatnak olyan betegségmódosító stratégiákat, amelyek elősegítik a mielin helyreállítását, amelyek elsősorban a betegség kiváltó okainak enyhítését segítik elő. Az imidazol gombaellenes szerek és a klemasztin-fumarát két olyan vegyületcsoport, amelyeket intenzíven szűrnek a remyelinizáció elősegítése érdekében (Hubler és mtsai, 2018; Green és mtsai, 2017).

A fogyatékossági mutatók fokozott objektivitása és érzékenysége az MS-ben tovább javítja a klinikai vizsgálatok azon képességét, hogy érzékenyebb értékelést adjanak a gyógyszerek hatékonyságáról.

6.5.4. Huntington-kór
A HD egy felnőttkori ND, amelyet főként pszichiátriai zavarok, motoros fogyatékosságok és demencia jellemeznek (Martin és Gusella, 1986). A neuropatológiai elváltozások főként a 4. kromoszóma inhumanok huntingtin (HTT) génjét kódoló mutációkhoz kapcsolódnak (MacDonald et al., 1993).

A HTT gén főként különféle funkcionális képességeket kódol, mint például transzlációs, poszttranszlációs módosulásokat, membránhoz kapcsolódó jelátvitelt, apoptotikus megelőzést, hólyagos, mitokondriális transzportot és fehérjekötő kölcsönhatásokat (Rigamontiet al., 2000; Smith és mtsai, 2009; Tian et al. , 2014).

Ennek a génnek az eurokémiájával kapcsolatos intenzív tanulmányok feltárták, hogy a HTT gén egy komplex fehérje, és különböző kötési képességekkel rendelkező aldoménekre oszlik.

A gén N-terminálisa poliglutamint nyújtó CAG trinukleotid szekvenciákat tartalmaz általában 4-től 35-ig, ezt követi a HEAT ismétlődések három csoportja, amelyek nélkülözhetetlenek a fehérjekötéshez, és tartalmaznak helyeket a poszttranszlációs módosításokhoz is (DiFiglia et al., 1995). .

Any sort of mutations in this expansion leads to abnormalities in the number of CAG nucleotides (>40) eredő inproteolízis, ami a poliglutamin fragmensek felhalmozódását okozza a striatum és más agyszövetek különböző citoplazmatikus részeiben, ami végül HD-t eredményez (DiFiglia et al., 1997). Számos in vivo állatkísérletet végeztek a HTT gén aktivitásának feltárására.

A HTT génben csak 7 CAG-ismétlődést tartalmazó egereken végzett modellvizsgálat kognitív hibákat és motoros károsodást mutatott ki, míg a túlzottan expresszált HTT gént nem tartalmazó, poliglutaminnyúlványt nem tartalmazó egerek fokozták a katabolikus autofágia-csökkentő mutációkat (Claboughand Zeitlin, 2006). Ezenkívül azt találták, hogy a HTT szubsztrátja különféle proteázoknak, például kaszpázoknak, és kalcium-aktivált proteázoknak, például kalpainoknak.

A kaszpázok cisztein-aszpartát proteázok, amelyek főként a HTT gént hasítják azáltal, hogy elősegítik az apoptotikus útvonalat, ami idegi károsodást okoz (Orrenius és mtsai, 2003; Wellington és mtsai, 2002), míg a kalpainok a megnövekedett intracelluláris Caþ2-szint miatt aktiválódnak (főleg a glutén-amathén felszabadulása miatt). vagy membrándepolarizációval), ami a HTT gén proteolitikus hasítását eredményezi, ami citotoxicitást okoz (Goll és mtsai, 2003; Gafni és Ellerby, 2002). Jelenleg számos megközelítést alkalmaznak ennek a betegségnek a kezelésére, de ezek többsége tüneti hatású. megkönnyebbülés, és kevésbé megközelíthetőek a teljes gyógyulás felé.

Kiterjedt klinikai vizsgálatok zajlanak, amelyek különböző nukleáris, transzkripciós és transzlációs fehérjefaktorokat céloznak meg a betegséget módosító terápiák elérése érdekében, és néhány stratégiát az alábbiakban tárgyalunk:

6.5.4.1. A mutáns HTT lebomlását elősegítő stratégiák. A HD kezelésében előnyben részesített két megközelítés a mutáns HTT gén lebomlásának elősegítése akár makroautofágia, akár a proteosztázis szabályozása révén (Bano et al., 2011).

Az autofágia egy katabolikus folyamat, amelyet a rák, valamint a különböző ND-k patogenezisében az elsődleges destruktív útvonalnak tekintenek, és amely főként autofagoszómák képződését foglalja magában, és a nem kívánt és mérgező tartalmat a lizoszómába viszi át lebomlás céljából, ami főként elősegíti a sejtstressz túlélését, az energiamegváltást és a sejt homeosztázisát. Levine és Kroemer, 2008; Nodaet al., 2009; Longatti és Tooze, 2009).

Ennek a folyamatnak a elősegítése elősegíti a különböző aggregált toxikus fehérjék (poliglutaminaggregátumok) elpusztítását, ami az állapot javulását eredményezi.

Az autofágia kulcsszabályozója a „rapamycin célpontja” (TOR), amely a rapamicin gátlásával aktiválja az aggregált fehérjék lizoszómális autofág lebomlásának negatív visszacsatolási mechanizmusát (Kroemer et al., 2010). Az L-típusú Caþ2 csatorna blokkolók, például a felodipin alkalmazása feltárta az autofágia közvetett aktiválását, főként a kalpainok inaktiválásával, valamint az autofágiát elősegítő Beclin-1- és Atg fehérjék szintjének növelésével, ha minipumpán keresztül, szubkután úton egerekben adják be (Williams et al., 2008; Russo et al., 2011; Yousefi et al., 2006).

Annak ellenére, hogy ez a stratégia (autofágia) megközelíthetőnek tűnik, nem túl hatékony a fehérje felismerő képességének hiánya (p62 vagy poliubiquitin) és kisebb szekveszterképessége miatt (Martinez-Vicenteet al., 2010).

Az Autophagosome-tether vegyülethangként (ATTEC) ismert vegyületek mind a mutáns HTT-hez, mind pedig az autofagoszómát elősegítő autofágokhoz kötődnek. az inzulinszerű növekedési faktor-1 (IGF-1) szintjének csökkenése csökkenti a proteotoxicitást, és meghosszabbítja a fonálférgek és egerek élettartamát (Cohen et al., 2006, 2009).

A C. elegans-ban a közelmúltban felfedezett eredmények feltárták a MOAG{0}}/SERF1-2 fehérje jelenlétét, amely funkciójának elvesztésével csökkentette a -synuklein vagy -amiloid és a huntingtin mutáns fehérje-aggregációját (van Ham et al., 2010). Mindezen tények figyelembevételével az autofágia és a proteosztázis jelentős szerepet játszik a HD kezelésében.

6.5.4.2. Genetikai megközelítések. A genetikai megközelítéseket hatékony betegségmódosító terápiáknak tekintik, amelyek szelektíven hatnak a mutáns HTT-re (allél-specifikus terápiák), vagy hatnak mind a mutáns HTT-re, mind a vad HTT-re (nem allél-specifikus terápia).

Az antiszensz oligonukleotidok (ASO) rövid, egyszálú DNS-fragmensek, amelyek 8-50 nukleotidot tartalmaznak, és főként az mRNS-hez kötődnek, és megállítják a mutáns gén transzlációs előrehaladását azáltal, hogy elősegítik a ribonukleáz H lebomlását (Rossor et al., 2018).

Az RG6042 (más néven HTTRX) egy nem allél-specifikus ASO, amely főként az mRNS-sel párosodó RNS lebomlását segíti elő az RNáz H1 szintjének növelésével, ami tovább gátolja a mutáns és vad típusú HTT gén transzlációs módosulását akár 63%-kal. intratekálisan beadva, majd 4 hónapos adagolási periódus nélkül (Tabrizi et al., 2019; Kordasiewicz és mtsai, 2012).

Ennek az ASO-nak a fő hátránya a nem specifikusság, amely fontos aggodalomra ad okot a teljes HTT-t generáló embrionális és posztnatális stádiumok eliminálásában. Az rs362307 és az rs362331 két allél-specifikus ASO, amelyek klinikai vizsgálatok alatt állnak, és amelyek főként a mutáns HTTgénhez kapcsolódó egynukleotid polimorfizmust (SNP-ket) célozzák (Datson és mtsai, 2017). Az ASO (nem specifikus) hosszú távú alkalmazása olyan káros hatásokat mutatott, mint a trombocitémia, máj- és vesehatások, ízületi fájdalmak és így tovább (Liu és Zeitlin, 2017).

Az RNS-interferencia (RNAi) egy védekező mechanizmus, amelyben az RNS leállítja az expresszióját, hogy megvédje a sejteket a kórokozóktól, és kettős szálú RNS-t (ds RNS) termel, amely az RNS-t 21 fragmentumra vágja, amelyeket egy csendesítő komplexbe töltenek be, ahol a fragmentumok vagy lebomláson mennek keresztül. vagy a DNS templátszálaként működhet (Aguiar et al., 2017; Shannon, 2020).

Ez az RNSi lehet szelektív vagy nem szelektív, és nem keresztezi a BBB-t, ezért nem adható be intratekálisan. Számos nem kódoló RNS-konstrukció is szerepel a vizsgálatban, például kis interferáló RNS (siRNS), mikroRNS (miRNS) és rövid hajtűRNS, amelyek hatékonynak bizonyultak a HTT mutációs expressziójának csökkentésében (Aguiar et al., 2017).

Az AMT-130, AAV5 és VY-HTT01 aremiRNS-ek, amelyek aktivitását jelenleg vizsgálják, de a korai eredmények mélyreható hatékonysággal rendelkeznek a HD kezelésében, ha intraparenchymális úton adják be őket (Barker et al., 2020).

A monogén rendellenességek nagyobb mértékben kezelhetők genomeediting (a génszekvencia megváltoztatása DNS-szekvencia beillesztésével, törlésével vagy szeletelésével) stratégiákkal, például cinkujj fehérjékkel vagy transzkripciós aktivátorokkal. A cink ujjfehérjék (ZFP) specifikus aminosavszekvenciák, amelyek főként a nukleázokhoz vagy transzkripciós faktorokhoz kötődnek, és a DNS hasításával módosítják a transzkripciós folyamatot.

A CAG-kiterjedésekre tervezett ZFP sikeresen csökkentette az mHTT (90%) és wHTT (15%) progresszióját a szárból származó neuronrostokban és a fibroblasztokban is, megőrizve szelektív természetét (Caron és mtsai, 2018; Zeitler és mtsai, 2019). ).

Másrészt a transzkripciós aktivátor-szerű effektorok specifikusabban kötődő fehérjék, amelyek az mHTT szekvenciákhoz kötődve genetikai elcsendesedést okoznak, ami csökkenti a további mutagenezist (Fink és mtsai, 2016). A legtöbb esetben a genetikai megközelítést a HD kezelésének hatékony módszerének tekintik, mint másokat. stratégiákat. Számos újrahasznosított gyógyszert nem vizsgálnak a HD kezelésére, köztük a ceftriaxont (CFM), az apomorfint stb.

Az R6/2 hím transzgenikus egereken végzett preklinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a CFM főként a GLT-1 expresszióját szabályozza, ami tovább növeli a glutamát felvételét, csökkentve annak lerakódását (Sari et al., 2010; Yimer et al., 2019). Az apomorfin (1 mg) szubkután beadása 10-20 perccel jelentős mértékben helyreállította a motoros diszfunkciót, és ez a hatás elsősorban a nyugtató és hipnotikus hatásának köszönhető, amely haloperidol (2 mg) alkalmazásával visszafordítható (Auffret et al., 2019). .

A réz(II) kelátképző gyógyszereket vizsgálják az aszmetformin, a ciklodipeptidek és így tovább, a különféle ND-ekre kifejtett neuroprotektív hatásuk miatt (Lanza et al., 2018). Folyamatos genetikai morfológiai kutatások folynak, amelyek sikere pozitívan befolyásolja ennek a ritka autoszomális ND-nek a kezelését hamarosan.

6.5.5. Batten betegség

A neuronális ceroid lipofuscinózisok (NCL), más néven Battendisease, egy öröklött, autoszomális neuropediátriai rendellenesség, amelyet főként görcsrohamok, demencia, látás- és idegkárosodás, valamint pszichomotoros fogyatékosság jellemez, ami végül korai halálhoz vezet.

A betegség pontos patofiziológiája még mindig megfoghatatlan, de a fejlett kísérleti technológiák megjelenése miatt ennek a rendellenességnek az oka a 13 gén (PPT1, TPP1, DNSJC5, CLN3, CLN5, CLN6, MFSD8, CLN8, CTSD, GRN, ATP13A2, CTSF és KCDT7), és ennek a betegségnek a másik ismertetőjele az autofluoreszcens (lipofuscin vagy ceroid) anyagok felhalmozódása a lizoszómákban, amelyek főként megkülönböztették ezt a betegséget más hasonló ND-ktől (Zeman és Dyken, 1969). ).

A betegség diagnosztizálása történhet a betegség kezdetén, vizuális kiértékelésekkel, agyi MRI-vel és EEG-vel, vagy a lerakódások ultrastrukturális patológiájának genetikai és biológiai vizsgálatokkal történő vizsgálatával (Kohan et al., 2009; Aldrich és Kielian, 2011).

A fejlett genetikai technológiával rendelkező országokban a legmegbízhatóbb módszer az enzimaktivitás és a genetikai vizsgálat, míg az ilyen eszközökkel nem rendelkező országokban a bőr biopsziás vagy vérvizsgálata alternatív módszer lehet a lizoszómális tárolóanyagok kimutatására.

Enzimvizsgálatok esetén a betegmintákat, például fibroblasztokat, leukocitákat, chorionbolyhokat, magzatvízsejteket és kiszáradt vérfoltokat gyűjtenek, és specifikus szubsztrátokkal (hemoglobinhoz kapcsolt szintetikus szubsztrátok és Ala–Ala–Phe-kapcsolt szubsztrátok CTSD-hez és TPP1-hez) keverik. az érdeklődésre számot tartó enzim hasítja a szubsztrátot a fluorofor képződéshez, és a fluorofor hiánya megerősíti a Batten-betegség altípusának jelenlétét (Vines és Warburton, 1999; Sohar et al., 2000).

Az ígéretes terápiás megközelítések közé tartozik a génterápia, az őssejtterápiák, az enzimpótló terápiák és számos kismolekuláris gyógyszer alkalmazása, amelyeket erre a célra újrahasznosítanak.

6.5.5.1. Génterápia. Az ND-ket legjobban génterápiával lehet kezelni, mivel a változás a nukleáris genetikai szinten történhet, ami főként a további progressziót tiltja, és az AAV-mediált génterápia a legígéretesebb megközelítés. Ebben a folyamatban a lizoszómális enzimek visszajuttatása a vírusfehérjéken (AAV) keresztül megy végbe a központi idegrendszerbe, amelyek elősegítik az enzimaktivitás felszabályozását, csökkentve a fehérjék felhalmozódását. Egy 2018-as esettanulmány arról számolt be, hogy az IA típusú mukopoliszacharidózisban (az SGSH lizosomalenzim mutációival összefüggő lizoszomális raktározási rendellenesség) szenvedő betegeknél, amikor egyetlen intravénás adagban adták be a humán SGSH-t (hSGSH,) tartalmazó önkomplementer AAV9-et (scAAV9), megnőtt a keresztezett B. csökkentette a heparin-szulfát felhalmozódását a vizeletben és a CSF-ben, ezáltal javítva a kognitív képességeket (Sawamoto et al., 2018). A központi idegrendszer sikeres AAV által közvetített génterápiáját számos tényező közvetíti, beleértve az adagolás módját, a dózist, a tropizmust és a víruskapszidra vagy transzgénre adott immunválaszt. Mivel az AAV természetesen hatással van az emberre, immunrendszerünk könnyen termel antitesteket, amelyek negatív hatással lehetnek a génterápia folyamatára, így szükségessé válik a beteg folyamatos monitorozása. Számos preklinikai és klinikai vizsgálat folyik az AAV által közvetített enzimszállítás aktivitásának kimutatására a leküzdés érdekében. a Batten-kór különböző altípusai. Különféle AAV szerotípusokat (AAV1, AAV2, AAV5, AAV6, AAV9) alkalmaznak erre a célra akár egyetlen vektorként, akár más vektorokkal kombinálva (Johnson et al., 2019).

6.5.5.2. Őssejtterápia. Fejlődésük korai szakaszában járnak a sejtterápiák, amelyek fő célja a fertőzött sejtrészek aktivitásának helyreállítása regeneráció útján. Ennek a megközelítésnek a hatékony kezelésben való újrahasznosítása összetett, de bizonyos mértékig javítható.

Egy tanulmány arról számolt be, hogy a lentivírushoz kapcsolódó klonális neurális őssejt (NSC) sejtvonal egy ciliáris neurotróf faktorként (CNTF) ismert citokint expresszált, intravitreálisan beadva pozitív hatással volt a látás helyreállítására (Jankowiak et al., 2015). Az endogén TPP1-et és PTT1-et szekretáló humán központi idegrendszerből származó őssejteket (HuCNS-SC-ket) a Batten-kór altípusaiban (CLN1 és CLN2) szenvedő betegekbe ültettek be az I. fázisú vizsgálat során, jól tolerálták őket, hosszabb ideig nem voltak káros hatások, és segítettek az állapot helyreállításában. (Selden et al., 2013).

6.5.5.3. Kis molekulájú terápiás/farmakológiai megközelítések.

A kismolekulájú terápia biológiai és gyógyszerészeti ágensek kombinációja, amely elsősorban a lizoszóma aktivitásának nyomon követésében segít. A fehérjék felhalmozódása a lizoszómában az endoplazmatikus retikulum vagy a Golgi-komplex általi helytelen enzimforgalom következménye lehet, mielőtt az 1. fázisú vizsgálatot (NCT01586455) tesztelik. folyamatban van annak tesztelésére, hogy az emberi placentából származó őssejtek transzplantációja segít-e számos betegségben, beleértve az NCL-t is, a lizoszómába való bejutást lebontani (Arvan és mtsai, 2002).

A farmakológiai chaperonok az egyik ilyen molekula, amely a célfehérjékhez kötődik, és figyeli a lizoszómához való áramlást lebomlás céljából (Fan, 2008). Az átolvasható vegyületek azok az entitások, amelyek főként megakadályozzák a nonszensz mutációkhoz vezető korai terminációs kodonokat.

Az Ataluren (más néven PTC124) egy kis molekula, amelyet orálisan adnak be, hogy megakadályozzák a korai terminációt azáltal, hogy kölcsönhatásba lép a riboszómával, és elősegíti a közel rokon tRNS-ek beépülését a nonszensz helyre (Royet al., 2016), míg a gentamicin, egy aminoglikozid antibiotikum kötődik. a 30S alegység aminoacil-tRNS helyére növelte a PPT1 és TPP1 transzkriptum szintjét és az enzimaktivitást CLN1 és CLN2 típusú betegekben (Sleat et al., 2001).

For more information:1950477648nn@gmail.com