Genetikai vizsgálat a nefrológiában: mutasd meg törzskönyvedet!
Aug 15, 2023
A vesegenetikai klinikák tapasztalatai a való világban
A genomiális gyógyászat forradalmasította az egészségügyi problémákkal és a betegségek patofiziológiájával kapcsolatos megközelítésünket. Egyre több bizonyíték utal arra, hogy az öröklött vesebetegségek (IKD) a krónikus veseelégtelenség és a veseelégtelenség vezető okát jelentik, akár gyermekeknél, akár felnőtteknél (1).
KATTINTSON IDE, HOGY SZEREZZE MEG A CISTANCHE NÖVÉNYI KÉSZÍTMÉNYT CKD KEZELÉSRE
A vese felépítésének rendkívül összetettsége miatt a vesebetegségek genetikája heterogén, és az IKD-ért felelős gének száma folyamatosan növekszik (2). A második és harmadik generációs szekvenálási (pl. tömeges párhuzamos szekvenálás, MPS) technológiák elterjedése a kutatólaboratóriumoktól a diagnosztikai létesítményekig a genetikát és a genomikát a genetikusok és alaptudományos kutatók tartományán kívülre, a klinikai osztályok felé tolja (3,4). Az MPS megközelítések (pl. célzott génpanel teljes exome szekvenálás, WES; teljes genom szekvenálás, WGS) nem követelik meg szigorúan a klinikai fenotípus alapján a pontos genetikai diagnózis felállítását, ami nem ritkán félrevezető lehet, mert nagyobb kiterjedést fed le. DNS részei (5). Ezenkívül a szekvenáláshoz kapcsolódó költségek és átfutási idők folyamatos csökkenése további előny, amely alkalmassá teszi a genetikai vizsgálatot a napi klinikai gyakorlatra. Ennek eredményeként a klinikusokat arra kérik, hogy egyre jobban megismerjék a genetikai vizsgálatok megrendelését és az eredmények átültetését a betegellátásba (pl. a kezelések és klinikai vizsgálatok testreszabása, a vesedonorok alkalmasságának felmérése, családi tanácsadás stb.), ami potenciálisan csökkenti a CKD klinikai bizonytalanságát. diagnózis (1,3,6). Következésképpen azoknak a betegeknek a száma, akiknél figyelembe kell venni a genetikai vizsgálat elvégzését, gyorsan megkívánja az egészségügyi rendszerektől a személyre szabott orvoslás iránti megnövekedett igények kielégítésére. A genetikai vizsgálatokhoz való hozzáférés, a megfelelő variánsok priorizálásának elrendelése, az eredmények értelmezése, a klinikai döntéshozatali folyamatba való integrálódás, valamint a költséggondok potenciálisan korlátozhatják a genomikus medicina széles körű alkalmazását a rutin gyakorlatban (3,4). Mivel azonban a genetikai tesztelés értéke nyilvánvaló, az egészségügyi rendszer megvalósítása párhuzamosan próbálja a klinikai lelkesedést. Valójában az elmúlt néhány évben felvirágoztak a szolgáltatásnyújtási modellek a vesebetegségben szenvedő betegek genomikai vizsgálatainak optimalizálására, amelyeket általában "vese genetikai klinikáknak" neveznek (RGC, 1. táblázat) (5–15). Az általában multidiszciplináris csoportokként kialakított RCG-k célja a különböző szakértelem integrálása a komplex kérdés megválaszolásához: van-e genetikai ok e klinikai kép mögött? Más szóval, az RGC-k az „öt W” (ki, mit, hol, mikor, miért) kérdés megoldására tett kísérletet jelentik, hogy információkat gyűjtsenek a vesebetegségek lehetséges genetikai okairól, ami fontos következményekkel jár a klinikai kezelés és a prognózis szempontjából.
Kit teszteljek? A betegek kiválasztása és az RGC-kbe való beutalás kulcsfontosságú az IKD genetikai diagnózisához szükséges szolgáltatásnyújtási modellek optimalizálása szempontjából. A megfelelő populáció megcélzása a szűrésre valójában komoly hatással van a diagnosztikai hozamokra, amelyek az eddig publikált tanulmányokban 27% és 57% között mozognak (1. táblázat). Ez azért válik különösen fontossá, mert a klinikusok tudatossága az IKD-vel kapcsolatban egyre terjed, és a genetikai tesztelést egyre inkább a vesebetegségben szenvedő betegek diagnosztikai pályájának eszközének tekintik. A nefrológusok, genetikusok és genetikai tanácsadók felelősek a betegek kiválasztásáért, a vizsgálat előtti tanácsadásért és a genetikai vizsgálatok felkínálásáért, a helyi irányelveknek és törvényeknek megfelelően. A klinikai fenotípus korai megjelenése, a vesebetegségek családi anamnézisében és az extrarenalis érintettségben általában több betegség-specifikus klinikai kritérium (pl. nephrosis szindrómában, policisztás vesebetegségben szenvedő betegek szteroidokkal szembeni rezisztenciája stb.) támasztja alá a genetikai vizsgálatokhoz való hozzáférést. (1,3,4). Az ismeretlen eredetű CKD, amely a felnőtt populációban a CKD-ben szenvedő betegek 10–40%-át teszi ki, számos tanulmányban a genetikai tesztelés további indikációja (16). Megjegyzendő, hogy gyakran rendelnek genetikai vizsgálatot olyan betegeknél, akiknél az IKD nem részletezett klinikai gyanúja van (azaz „RGC-re utalás”, lásd az 1. táblázatot), és a klinikusok szakértelme és érzékenysége a vezérkritérium. Ezért a szilárd, széles körben alkalmazható, előre meghatározott klinikai kritériumok még mindig vita tárgyát képezik, és potenciálisan megakadályozzák, hogy a nem jártas klinikusok megfelelően beutalják a betegeket genetikai szűrésre; a közelmúltban általános jelzések merültek fel a genetikai betegség gyanújára (1. ábra) (1,3,4).
Milyen tesztet kell használni?
A genomiális korszak megjelenése a vesebetegségek molekuláris alapjainak ismeretében lenyűgöző fejlődést hozott, amit egy nukleotid variánsok, genomiális egyensúlyhiányok (másolatszám-változások vagy egyéb átrendeződések), ritkábban kromoszóma-rendellenességek okozhatnak. 2). Ennek eredményeként az IKD genetikai diagnózisának megállapításához a megfelelő típusú genetikai vizsgálat kiválasztása ugyanolyan kulcsfontosságú, mint amennyire kényes, és jelentős hatással van a diagnosztikai arányra. Bár a genetikusok tisztában vannak azzal, hogy a genetikai vizsgálatokat a klinikai kérdésekhez kell igazítani, a nefrológusok általában nem. Következésképpen az RGC-kben szoros együttműködés folyik a nefrológusok és a genetikusok között ennek a kérdésnek a megoldása érdekében, és különböző vizsgálatokat alkalmaznak (1. táblázat). Bár az egygénes és a célgén-panel szekvenálást gyakran használják (5,7–12,15,17), a WES (amely WES-alapú paneleket, klinikai WES-t és teljes WES-t tartalmaz) fokozatosan felváltja a fenotípus-központú megközelítéseket (6,10). ), különösen az oligogén IKD esetében. A költségek fokozatos csökkenése valószínűleg lehetővé tenné a WES-t, mint első vonalbeli genetikai megközelítést, növelve az igényt olyan stratégiák elfogadására, amelyek a váratlan leletek és az ismeretlen klinikai jelentőségű változatok kezelésére szolgálnak. Részletesebb indikációkat javasoltak arra vonatkozóan, hogy a klinikai gyanú szerint melyik tesztet kell alkalmazni (3). Megjegyzendő, hogy az RGC-kben ritkán számolnak be a kópiaszám-változások nem célzott teszteléséről, ami valószínűleg a diagnosztikai arány alulbecsléséhez vezet. A nagy gazdasági teher és a technikai problémák miatt csak néhány tanulmány alkalmazta a WGS-t. A jövőben a WGS további eszközként szolgál majd a feltárt genomiális régiók feltárásához és a genetikai vizsgálatok teljesítményének növeléséhez.
Hol lehet genetikai vizsgálatot végezni?
A betegek és a családok meggyőző genetikai diagnózisának biztosítása kevésbé érhető el önmagában a szekvenálás révén. Az MPS jelentősen növeli a váratlan leletek kockázatát, és megfelelő stratégiákat tesz szükségessé a szekvenálás eredményeinek klinikai jelentőségének kezelésére. A variánsok értelmezéséhez és a patogenitási pontozáshoz általában mély fenotipizálást, családon belüli variáns szegregációt és adatbázis-lekérdezést alkalmaznak. Kiválasztott betegeknél funkcionális tesztelés (pl. expressziós vizsgálatok), valamint in vivo és in vitro betegségmodellezés jöhet szóba a végleges diagnózis felállításához, a rendelkezésre álló kutatási infrastruktúrák és finanszírozás függvényében. Ezek a további elemzések lehetővé teszik a variánsok priorizálását, a végleges genetikai diagnózis felállítását és a klinikai elemzés felülvizsgálatát (5–7, 14). A betegségek átsorolása 13–39%-os gyakorisággal fordul elő az RGC-k eddigi tapasztalatairól szóló tanulmányokban, és összhangban van a genetikai tesztelés különböző populációkban kutatási célú felhasználásáról szóló korábbi jelentésekkel (16). A betegségek átsorolása és a fenokópiák azonosítása fontos következményekkel jár a klinikai kezelésben, beleértve a prognózis előrejelzését és a terápiák testreszabását (5–8, 11–13). A különböző szakértelem multidiszciplináris testületekben való összekapcsolását fogadják el e problémák megoldása érdekében, és azonosítják az eredményeket, amelyeket érdemes jelenteni a betegeknek és a családoknak a tesztelés utáni tanácsadáson keresztül. A multidiszciplináris testületek összetétele meglehetősen változó lehet (1. táblázat). Az összes szükséges szakértelem rendelkezésre állása, a folyamatos technológiai megvalósítás és a szakmai képzés szükségessége olyan felsőfokú központok kialakítását teszi szükségessé, amelyek megengedhetik és fenntarthatják az RGC-k multidiszciplináris csoportjainak munkáját. Bár különböző cégek igény szerinti genetikai vizsgálatokat kínálnak sok IKD-hez, az eredmények beépítése a megfelelő klinikai kontextusba vitathatatlanul releváns.
Mikor kell tesztelni?
Az IKD a CKD vezető oka a gyermekeknél. Azonban egyre több bizonyíték utal arra, hogy minden korcsoportban diagnosztizálhatók, ami arra utal, hogy a genetikai diagnózis szempontjából kritikus az életkor visszaminősítése (1). Számos, RGC-modellekről szóló tanulmányban felnőtt betegek vettek részt a vizsgálati populációban (5–9, 14, 15, 17), néhányban pedig még gyermekeket is kizártak (11–13). Érdekes módon a diagnosztikai arány nem különbözött szignifikánsan a két populációban, ami alátámasztja annak szükségességét, hogy a genetikai vizsgálatot a vesebetegség kezdeti életkorától függetlenül mérlegeljék, amikor a klinikai kép alapján IKD gyanúja merül fel. Ez a megfigyelés megerősíti azon szolgáltatásnyújtási modellek megfelelőségét, amelyek lehetővé teszik a szükséges szaktudást, technológiákat és eszközöket, függetlenül attól, hogy gyermek- vagy felnőtt egészségügyi szolgáltatóhoz rendelték-e.
A visszatérítési politikák, a finanszírozási programok és az egészségügyi rendszer szervezetei befolyásolhatják a genetikai vizsgálatokhoz való hozzáférést és annak időzítését. Bár a biztosítótársaságok egyre inkább tudatában vannak a genetikai tesztelés értékének az IKD gyanúja esetén, a lefedettség továbbra is korlátozza a genetikai diagnózist. Ez különösen fontos, de nem kizárólagosan a teljes magán- vagy biztosítási alapú egészségügyi ellátórendszerekre. A klinikusoknak tájékoztatniuk kell a betegeket a genetikai tesztelés „nem hagyományos hasznosságáról”, beleértve a pszichoszociális, etikai és jogi következményeket (18). A pozitív genetikai teszt ugyanis hatással lehet az életminőség későbbi megítélésére, és megváltoztathatja a biztosításhoz való hozzáférés feltételeit. Különösen a gyermekek esetében az időzítés továbbra is vita tárgya azon betegségek esetében, ahol nem áll rendelkezésre hatékony kezelés, vagy amikor a megelőző intézkedések nem kezdhetők meg felnőttkor előtt (3,19). Ezzel szemben a tünetet megelőző vizsgálatok javaslatokat és reprodukciós lehetőségeket adhatnak a betegség új generációkra való átörökítésének megelőzésére (pl. prenatális diagnózis vagy preimplantációs genetikai vizsgálat) (1). Ebből a szempontból a genetikai tanácsadás kulcsfontosságú a betegek és a családok támogatásában a döntéshozatali folyamatban.
Miért teszt? A végleges genetikai diagnózis képes a klinikai pályák újradefiniálására a „diagnosztikai ódüsszeia” befejezésével, elősegítve a terápiás választások tudatosítását és a megfelelő feldolgozás kialakítását, ezáltal számos előnyt kínálva a betegek és a családok számára. A genetikai tesztelés klinikai hasznosságát minden olyan tanulmány állította, amely az RGC-k klinikai környezetben tapasztalt tapasztalatáról számolt be (1. táblázat).
Az RGC-k napi klinikai gyakorlatba való integrálásának további lépése a költséghatékonyság felmérése. A döntéshozók és az egészségügyi szolgáltatók előnyben részesítik az erőforrások elosztását, egyensúlyban tartva a betegségek diagnosztizálásának előnyeit a fenntartható gazdasági erőfeszítésekkel. Az MPS költségeinek jelentős csökkenése párhuzamosan a nagy adatkészletek kezeléséhez és a változatok értelmezéséhez szükséges idő- és gazdasági költségek megterhelő növekedésével jár, ami megkérdőjelezi a megfizethetőséget.
A genetikailag igazolt IKD-vel rendelkező egyének nagy csoportjainak longitudinális vizsgálatára van szükség ahhoz, hogy meggyőzően felmérjék a genetikai leletek jobb betegellátásba való átültetésének hatását, az egészségügyi ellátórendszerek hatását és az eredményeket. Összefoglalva, az RGC-k első tapasztalatai erősen alátámasztják az integrált szolgáltatásnyújtási modellek előnyeit, amelyek egyensúlyba tudják hozni a gazdasági és szervezeti igényeket a klinikai hasznossággal. A genetikai vizsgálatok, a genetikai adatok értelmezése, az eredményjelentés és a tanácsadás elrendelése megterhelő, igényli az erőforrások optimalizálását, a tevékenység kulcsfontosságú teljesítménymutatóinak meghatározását, és folyamatos bizonyítékot szolgáltat a genetikai eredmények klinikai hasznosságáról valós nefrológiai körülmények között.
Közzétételek
Minden szerzőnek nincs felfednivalója. Finanszírozás Nincs. Köszönetnyilvánítás A cikk tartalma a szerző(k) személyes tapasztalatait és nézeteit tükrözi, és nem tekinthető orvosi tanácsnak vagy ajánlásnak. A tartalom nem tükrözi az American Society of Nephrology (ASN) vagy a Kidney360 nézeteit vagy véleményét. Az itt kifejtett információkért és nézetekért teljes mértékben a szerző(k) a felelősség. A szerző közreműködése F. Becherucci és L. Cirillo alkotta meg a tanulmány koncepcióját; A módszertanért F. Becherucci és L. Cirillo felelt; F. Becherucci biztosította a felügyeletet; L. Cirillo volt a felelős a vizualizációért; L. Cirillo írta az eredeti tervezetet; F. Becherucci lektorálta és szerkesztette a kéziratot.
Hivatkozások
1. Torra R, Furlano M, Ortiz A, Ars E: Genetic vese betegségek asa krónikus vesebetegség alulelismert oka: A kulcsa nemzetközi nyilvántartási jelentések szerepe.Clin Kidney J14: 1879– 1885, 2021 https://doi.org/10.1093/ckj/sfab056
2. Pollak MR, Friedman DJ: A vese genetikai architektúrájabetegség.Clin J Am Soc Nephrol15: 268–275, 2020 https://doi.org/10.2215/CJN.09340819
3. Knoers N, Antignac C, Bergmann C, Dahan K, Giglio S, HeidetL, Lipska-ZieRtkiewicz BS, Noris M, Remuzzi G, Vargas-PoussouR, Schaefer F: Genetikai vizsgálat a krónikus vese diagnosztizálásábanbetegség: Ajánlások a klinikai gyakorlathoz.NephrolDial Transplant37: 239–254, 2022 https://doi.org/10.1093/ndt/GFab218
4. KDIGO Konferencia résztvevői: Genetika krónikus vesébenbetegség: Következtetések egy vesebetegségből: Javuló globálisEredmények (KDIGO) viták konferencia.Kidney Int101: 1126–1141, 2022 https://doi.org/10.1016/j.kint.2022.03.019.Hozzáférés: 2022. július 15
5. Pinto E Vairo F, Kemppainen JL, Lieske JC, Harris PC, HoganMC: Nefrológiai genetikai klinika létrehozása.Kidney Int100: 254–259, 2021 https://doi.org/10.1016/j.kint.2021.05.008
6. Jayasinghe K, Stark Z, Kerr PG, Gaff C, Martyn M, Whitlam J,Creighton B, Donaldson E, Hunter M, Jarmolowicz A,Johnstone L, Krzesinski E, Lunke S, Lynch E, Nicholls K, PatelC, Prawer Y, Ryan J, Lásd EJ, Talbot A, Trainer A, Tytherleigh R,Valente G, Wallis M, Wardrop L, West KH, White SM, WilkinsE, Mallett AJ, Quinlan C: Clinical impact of genomic testing inmonogén vesebetegség gyanúja esetén.Genet Med23: 183–191, 2021 https://doi.org/10.1038/s41436-020-00963-4
7. Elhassan EAE, Murray SL, Connaughton DM, Kennedy C,Cormican S, Cowhig C, Stapleton C, Little MA, Kidd K, BleyerAJ, Zivna M, Kmoch S, Fennelly NK, Doyle B, Dorman A,GrifFifin MD, Casserly L, Harris PC, Hildebrandt F, Cavalleri GL,Benson KA, Conlon PJ: A genetikai vesebetegség hasznosságagenomikus tesztelési platformok széles skáláját alkalmazó klinika:Az ír vesegénprojekt tapasztalatai.J Nephrol35: 1655–1665, 2022 https://doi.org/10.1007/s40620-021-01236-2
8. Thomas CP, Freese ME, Ounda A, Jetton JG, Holida M,Noureddine L, Smith RJ: Kezdeti tapasztalatok a vese genetikájábólklinika külön szerepet játszik a betegkezelésben.Genet Med22: 1025–1035, 2020 https://doi.org/10.1038/s41436-020-0772-y
9. Tanudisastro HA, Holman K, Ho G, Farnsworth E, Fisk K,Gayagay T, Hackett E, Jenkins G, Krishnaraj R, Lai T, Wong K,Patel C, Mallawaarachchi A, Mallett AJ, Bennetts B, AlexanderSI, McCarthy HJ: Ausztrália és Új-Zéland vesegén panel542 család rutin klinikai gyakorlatában végzett tesztelés [megjelentkorrekció jelenik megGenet Med, 23: 2017–2019, 2021]. NPJGenom Med6: 20, 2021 https://doi.org/10.1038/s41525-021-00184-x
10. Pode-Shakked B, Ben-Moshe Y, Barel O, Regev LC, Kagan M,Eliyahu A, Marek-Yagel D, Atias-Varon D, Lahav E, Issler N,Shlomovitz O, Semo Oz R, Kol N, Mor N, Bar-Joseph I,
