Dialízis alatt álló krónikus vesebetegségben szenvedő betegek peritoneális károsodásában szerepet játszó immunválasz új szempontjai

Absztrakt:Krónikus vesebetegség(CKD) előfordulása világszerte növekszik, aa CKD-s betegek jelentős százalékaelérvevégstádiumú vesebetegség(ESRD) ésvesepótló terápiát (KRT) igényel. Peritoneális dialízis(PD) egy kényelmes KRT, amely otthoni terápiaként mutatja be az előnyöket. A PD-s betegekben a peritoneum krónikusan ki van téve a PD-folyadékoknak, amelyek szuprafiziológiás koncentrációban tartalmaznak glükózt vagy más ozmotikus szereket, ami a sejtes és molekuláris károsodási folyamatok aktiválásához vezet, beleértve a gyulladást és a fibrózist. Fontos, hogy a peritonitisz epizódok fokozzák a peritoneum gyulladásos állapotát és felgyorsítják a peritoneális sérülést. Itt áttekintjük az immunsejtek szerepét a peritoneális membrán (PM) károsodásában, amelyet a KRT során ismételt PD-folyadékok, valamint bakteriális vagy vírusfertőzések okoznak. Megvitatjuk a KRT-ben szenvedő CKD-betegek jelenlegi klinikai kezelésének gyulladásgátló tulajdonságait és azok lehetséges hatását a PM integritásának megőrzésére. Végül, tekintettel a 2019-es koronavírus-betegség (COVID-19) betegség jelenlegi jelentőségére, itt elemezzük e betegségnek a krónikus vesebetegségben és a KRT-ben kifejtett következményeit is.

Kulcsszavak:peritoneális dialízis; gyulladás; peritoneális fibrózis;immunrendszer; vese;COVID{0}}

KATTINTSON IDE, HOGY KÉRJEN CISTANCHE-T A VESEBETEGSÉGEK MEGELŐZÉSÉRE

1. Bemutatkozás

A krónikus vesebetegség (CKD) 2040-re az ötödik leggyakoribb halálok lesz a világon, és a század vége előtt a második halálok azokban az országokban, ahol hosszabb a várható élettartam, amint azt a Global Burden of Disease tanulmány és a Spanyol Társaság előrejelezte. Nephrology [1–3].A jelenlegi terápiák csak késleltetikA CKD progressziója és sok ember fokozott kockázatot jelent a vesepótló kezelés (KRT), a szív- és érrendszeri szövődmények és az összes halálozási ok miatt [2,3]. A KRT magában foglalja a peritoneális dialízist (PD), a hemodialízist vagy a vesetranszplantációt. A CKD-t a 2019-es halálos koronavírus-betegség (COVID-19) legelterjedtebb kockázati tényezőjeként azonosították [4]. A súlyos akut légúti szindróma (SARS) pandémiás vizsgálataiban végzett vesekomplikációk rámutattak a vírusfertőzés aktív szerepére az akut vesekárosodásban (AKI) szenvedő betegek prognózisának romlásában. Figyelemre méltó, hogy a SARS vírusfertőzésben szenvedő AKI-betegek halálozási aránya több mint 90% [5].

A jelenlegi PD-terápia az oldott anyagok (toxinok) eltávolítására és a folyadék egyensúlyára összpontosít. A peritoneális dialízis folyadékok (PDF) ismételt infúziója a peritoneális üregbe nemcsak részben helyettesíti a vesefunkciót, hanem számos helyi és szisztémás nemkívánatos hatást is kivált. A PD-terápia során a peritoneális membrán (PM) folyamatosan szuprafiziológiás glükózkoncentrációnak van kitéve. Ezenkívül a PDF-ek hősterilizálása során a glükóz bomlástermékek (GDP) képződése kulcsfontosságú tényező a PDF-ek korlátozott biológiai kompatibilitását illetően. Ez a krónikus PDF-expozíció számos sejtes és molekuláris választ indukálhat a PM-ben, beleértve a steril gyulladást, a mezoteliális sejt (MC) egyrétegű elvesztését, szubmezoteliális fibrózist, vasculopathiát és angiogenezist [6,7]. Ezen túlmenően peritoneális fertőzések, főként akut bakteriális hashártyagyulladás epizódjai révén, a PD kezelés és a katéter karbantartása során is előfordulhatnak [7]. Mindezek az események hozzájárulnak a morfológiai és funkcionális PM transzformációhoz, és végső soron a technika kudarcához, amelyet gyakran észlelnek a hosszú távú PD betegeknél [8]. Másrészt a PDF-ek krónikus expozíciójának szisztémás hatásai metabolikus, gyulladásos és immunmoduláló terhet jelentenek. Ennek a betegek kimenetelére gyakorolt ​​hatását azonban még nem határozták meg megfelelően. Fontos, hogy az újabb PDF-ek, beleértve a biokompatibilis glükóz alapú oldatokat, az ikodextrint, a taurint és más, a közelmúltban javasolt alternatív ozmotikus szereken (stevia, xilit és L-karnitin) alapuló megoldásokat, valamint potenciálisan védő vegyületek, mint pl. alanil-glutamin kiegészítés, kisebb káros hatást fejt ki a PM-ben [9–13]. A PD-terápia ellenére a CKD-s betegek továbbra is nagy kockázatnak vannak kitéve a rossz kimenetelnek. Leginkább a kardiovaszkuláris események és a szisztémás gyulladás markerei szorosan összefüggenek a CKD-s betegekkel [10,14]. A KRT-t igénylő betegek várható élettartama összességében alacsonyabb, mint a legtöbb leggyakoribb rák esetében, beleértve a mell-, tüdő- és vastagbélrákot is [15].

Ebben az áttekintésben új adatokat tárgyalunk az immunsejtek és a gyulladás szerepéről a PM károsodásában a PD-terápia során, mind a fertőzések, mind a krónikus PDF-expozíció által, valamint a gyulladást célzó lehetséges terápiás stratégiákat, beleértve a jelenlegi klinikai gyakorlat néhány aspektusát. CKD betegek kezelése. Végül, tekintettel arra, hogy a CKD növeli a COVID{0}} betegek halálozásának kockázatát, és a COVID-19 bonyolíthatja a vesekárosodást, itt elemezzük a COVID-19 következményeit a KRT-ben.

2. A peritoneum károsodásában szerepet játszó sejtes és molekuláris mechanizmusok

A peritoneális károsodás a külső ingerek, a PM belső tulajdonságai és a helyi veleszületett-adaptív immunrendszer későbbi tevékenységei közötti komplex kölcsönhatásoktól függ [16]. PD betegekben a PM ismételt PDF-expozíciója helyi gyulladásos választ válthat ki, amelyet különböző gyulladásos útvonalak aktiválása közvetít, mint például az NLRP3 gyulladásos és a nukleáris faktor-kappa B (NF-κB) útvonalak [17, 18]. Ebben a steril gyulladásos válaszban számos sejttípus vesz részt, köztük maguk az MC-k, neutrofilek, hízósejtek, monociták/makrofágok (MØ), T-limfociták, dendritikus sejtek (DC-k) és rezidens fibroblasztok [16,19]. Ezenkívül a toll-like receptorok (TLR-ek) steril gyulladást közvetítenek azáltal, hogy felismerik a sejtstressz által felszabaduló károsodással összefüggő molekuláris mintázatokat (DAMP) [20]. Fertőző körülmények között a citokinek túltermelése figyelhető meg, amelyet főként a különféle immunsejteket magában foglaló komplex hálózat szabályoz [21]. A PM potenciálisan ki van téve a mikroorganizmusok fertőzéseinek is, mivel közel van a bélhez, ahonnan kóros körülmények között a mikroorganizmusok eljuthatnak a hasüregbe. Ezenkívül külső tényezők is hozzájárulhatnak a mikroorganizmusok peritoneum térbe való bejutásához, mint például a katéter elhelyezése és karbantartása, a peritoneális dialízis gyakorlása és a hasi sebészet [22]. A posztoperatív peritonitis az intenzív osztályos betegeknél megfigyelt hasi fertőzések 65%-át teszi ki [23], így az intraabdominális fertőzés leggyakoribb formájának tekinthető [24]. A PD-s betegeknél ennek a klinikai szövődménynek az akut fertőzésekkel történő sürgősségi kezelése standardizált protokollokat alkalmaz, és magas a sikerességi arány, de a peritonitisben szenvedő betegeknél a rosszul meghatározott mechanizmusok miatt megnőtt a technika kudarca és a kardiovaszkuláris szövődmények aránya [14,24].

2.1. Mikroorganizmusok, amelyek részt vesznek a peritonitisz epizódjaiban a PD alatt

A hashártyagyulladás epizódok kiváltásában a bőr Gram-pozitív baktériumai játszanak nagy szerepet, kisebb szerepe van a Gram-negatív baktériumoknak, amelyek feltehetően a bélflórából származnak [25]. A PM vírusfertőzéséről ritkán számolnak be peritonitises esetekben a standard diagnosztikai tesztek hiánya miatt. Ennek ellenére a vírusfertőzés gyanúja akkor fordul elő, ha a peritonitis mikrobiális tenyésztése negatív eredménnyel jár, ez az esemény az esetek körülbelül 20%-ában fordul elő [26]. A szakirodalom vírusfertőzés eseteiről számol be hashártyagyulladásban, például coxackievírus B1 fertőzésről, amelyet monocitózis jelenléte jellemez a PD effluensben [27]. Azt is kimutatták, hogy a vírusos haemorrhagiás szeptikémia vírus (VHSV) megfertőzheti a peritoneális üreget, aktiválva a rezidens IgM+ B-sejtek egy bizonyos osztályának terjeszkedését és differenciálódását [28]. Ezenkívül kevésbé vizsgálták a gombás fertőzések által okozott hashártyagyulladást. A PD-vel összefüggő peritonitisz epizódok 1-15%-át teszik ki, ami súlyos szövődményt jelent a PD-s betegek számára. Ezen epizódok többségét Candida fajok, például Candida albicans okozzák [29,30].

2.2. A peritoneum fertőzésében szerepet játszó receptorok és ligandumok

A veleszületett mintázatfelismerő receptorok (PRR-ek) a fertőző és endogén okok által okozott PM-károsodásban szerepet játszó érzékelők. Ezek közé tartoznak a TLR-ek, egy retinsavval indukálható gén I (RIG-I)-szerű receptorok, NOD-szerű receptorok és C-típusú lektin receptorok. A PRR-ek által aktivált intracelluláris jelátviteli kaszkád meghatározza a kórokozók és a fertőzött sejtek eliminációjában szerepet játszó gyulladásos mediátorok expresszióját [31]. A PRR-ek képesek felismerni a kórokozó-asszociált molekuláris mintáknak (PAMP) nevezett mikrobiális fajok között konzervált molekulákat, valamint DAMP-okat [20,32]. A PRR-ek közül a TLR-ek kritikus szerepet játszanak a veleszületett immunválaszban, mivel specifikusan felismerik a mikroorganizmusok széles köréből származó molekuláris mintákat, beleértve a baktériumokat, gombákat és vírusokat. A TLR-ek felelősek a behatoló kórokozók sejten kívüli, valamint az intracelluláris endoszómák és lizoszómák érzékeléséért [31]. Eddig tíz különböző TLR-t azonosítottak emberekben és tizenkettőt egerekben. Mindegyik felismeri a mikroorganizmusok és önkomponensek különböző molekuláris mintázatait. A TLR2 és a TLR5 felismeri a Gram-pozitív baktériumokat [33], mindkettő inkább egyedi, mint a keresztbeszéd, hogy jobban ellensúlyozza a bakteriális fertőzéseket [34]. A TLR2 nagyszámú mikrobiális molekulát képes felismerni részben más TLR-ekkel, például TLR1-gyel és TLR6-tal, vagy nem rokon receptorokkal, például Dectin{21}}, CD36 és CD14 heterodimerizációjával. A TLR5 felismeri a flagellint, amely számos mozgékony baktérium flagellum komponense [35]. A TLR4-et kezdetben a lipopoliszacharid (LPS) detektoraként azonosították, amely Gram-negatív baktériumok ellen indukált választ. A TLR3-at, TLR7-et, TLR8-at és TLR9-et tartalmazó TLR-készlet az intracelluláris térben működik, hogy felismerje a vírusokból és baktériumokból származó nukleinsavakat, valamint az endogén nukleinsavakat patogén környezetben [31]. A TLR3 közvetíti a vírusingerek felismerését, és funkcionálisan a peritoneális MC-kben expresszálódik [36]. Kimutatták, hogy a TLR3 hatással van a fibrózis kialakulására, különösen a mátrix-újramodellező fehérjékre, mivel korrelál a mátrix metalloproteináz (MMP) 9 és a metalloproteináz inhibitor 1 (TIMP1) idő- és dózisfüggő felszabályozásában [37]. Számos tanulmány igazolta a TLR-ek aktív szerepét a peritoneális fibrózis modulálásában, különös tekintettel a TLR2-re, amely kritikus az S. epidermidis-eredetű sejtmentes felülúszó felismerésében, amelyet széles körben alkalmaztak az akut peritoneális gyulladás modellezésére [38,39]. . Az S. epidermidis fertőzés kísérleti in vivo modelljében az oldható Toll-szerű receptor 2-vel, egy TLR2-inhibitorral végzett kezelésről is kimutatták, hogy lényegesen csökkenti a gyulladást [20].

2.3. A polimorfonukleáris neutrofilek szerepe az akut fertőzésben és a korai veleszületett reakcióban

A kórokozóval összefüggő fertőzés a peritoneumban először elősegíti a polimorf fononukleáris neutrofilek hullámát, amelyet bakteriális eredetű kemoattraktánsok vagy kemokinek, például a CXC toboroznak.motívum kemokin ligandum(CXCL) 1 és CXCL8, amelyeket főként MC-k és omentális fibroblasztok termelnek. A neutrofilek a CXCL1 [40] irányítása alatt az anatómiai struktúrákban jelenlévő magas endothel venulákat használhatják tejfoltoknak vagy zsírhoz kapcsolódó limfoid klasztereknek (FALC), hogy bejussanak a peritoneális üregbe [40] (1. ábra). A neutrofilek beáramlása a peritoneális üregbe kezdeti gyulladásos választ okoz, amelyet a neutrofilek által kiválasztott proteázok ésreaktív oxigén fajok(ROS). Másodszor, a peritoneumba kerülve a neutrophilek NETózison mennek keresztül, ami a nekrotikus sejt-DNS felszabadulását jelenti, amely olyan aggregált neutrofilek hálóját képezi, amelyek képesek a mikroorganizmusok csapdába ejtésére és elkülönítésére a FALC-kban, így korlátozva terjedésüket [41]. A neutrofilek részt vettek a mononukleáris infiltrátumok toborzásában is az IL6R szekrécióján keresztül, amely az interleukin (IL)-6 receptor egyik kiürült formája. Az IL-6R helyi növekedése elősegíti az IL-6--közvetített neutrofil-clearance-t a mononukleáris sejtek toborzása után egy transz-szignálnak nevezett mechanizmuson keresztül [42,43]. Az apoptotikus neutrofileket MØ-k fagocitizálják, és kisebb mértékben ugyanazok az MC-k [44]. A nekrotikus neutrofilek és NET-ek elősegítik az érett MØ-ek beszivárgását, amelyeket helyileg termelt kemokinek, például CXCL8 és CCL2 is toboroznak [45]. Két másik citokin, az IL-17A és az interferon (IFN)- szintén szabályozza a neutrofilek működését, beleértve a peritoneumba való beáramlást és a kiürülési folyamatot.

1. ábra: Akut fertőzés és korai veleszületett válasz a peritoneumban. A mezoteliális sejtek (MC-k) a Toll-Like Receptorok (TLR-ek) egy meghatározott részhalmazán keresztül érzékelik a behatoló mikroorganizmusokat. A kórokozó fertőzés serkenti az MC-ket kemokinek, például CXCL1 és CLXL8 termelésére, amelyek elősegítik a peritoneális üregbe belépő neutrofilek első hullámának felszaporodását, és NETosis folyamaton mennek keresztül. A gyulladásos folyamat első hulláma során az MC-k és a neutrofilek által felszabaduló citokinek és kemokinek mononukleáris fagociták felszaporodását indukálják. Az ezen a területen toborzott makrofágok (MØ-k) különböző fenotípus-altípusokat mutatnak. Az M1 altípus gyulladásgátló és citotoxikus tulajdonságokat mutat, míg az M2 altípus gyulladásgátló aktivitást mutat. Ezenkívül az M2 MØ kulcsszerepet játszik a neutrofil törmelékek eltávolításában a scavenger aktivitás miatt. Az adaptív immunválasz aktiválására az M1 MØ-ek CCL2-t, CCL5-öt és CXCL8-at választanak ki, amelyek kemoattraktánsként működnek a peritoneális üregben a limfocita toborzásban.

2.4. A polimorfonukleáris makrofágok és a dendritikus sejtek szerepe akut fertőzésben és krónikus gyulladásban

A peritoneális szövetben rezidens sejtek közé tartoznak a MØ-k és a DC-k, amelyek a peritoneális immunrendszer összetevői. Részt vesznek a gyulladásos válasz kiváltásában, a kórokozók eltávolításában, a szövetek helyreállításában és az antigén bemutatásában [47,48]. A MØ-k különböző betegségekben részt vevő plasztikus sejtek, amelyek alapvető védő és patológiás szerepet töltenek be [47,48]. Az MØ-k két különböző fenotípust, M1-et és M2-t mutathatnak be, amelyek eltérő tulajdonságokat és funkciókat fejtenek ki. Röviden, az M1 MØ-k részt vesznek a gyulladásos folyamat első fázisának felerősítésében, létrehozva a kemotaktikus citokinek, például a CXCL8, a CC motívum kemokin ligandum (CCL){10}} és a CCL5 gradiensét, amelyek más leukociták toborzásához szükségesek. Ez a folyamat az adhéziós molekulák (ICAM-1 és VCAM-1) expressziójának citokinek által vezérelt felszabályozásával jár együtt az MC-k felszínén, ami megkönnyíti a leukociták adhézióját az MC-khez. Ehelyett az M2 MØ-k aktívan ellensúlyozzák a gyulladásos folyamatot oldható gyulladásgátló mediátorok termelésével és a törmelékek, például apoptotikus vagy nekrotikus termékek eltávolításával, scavenger aktivitásuk miatt [49].

A MØ-k tekinthetők a PM fő rezidens immunpopulációjának, ahol elengedhetetlenek a szöveti homeosztázis fenntartásához [50], mivel a dialízis elfolyó folyadékában található domináns sejttípus [51,52]. Gyulladásos vagy fertőzéses körülmények között a rezidens peritoneális MØ populációk kimerüléséről számoltak be [53], ezt a jelenséget Macrophage Disappearance Reaction (MDR) néven ismerik [54]. Ezzel szemben a monocitákból származó MØ-k beáramlásának csökkentése vagy az összes MØ-populáció kimerítése általában megakadályozza a sérüléseket a hashártya károsodásának kísérleti modelljében [55]. Az elsődleges peritoneális M2 MØ-k jobb gyulladáscsökkentő potenciált mutattak, mint az immobilizált sejtvonalak. Érdekes módon a nagyszámú MØ, neutrofil vagy az MØs/DC magasabb aránya összefüggésbe hozható a peritonitis súlyos és visszatérő epizódjaival [51]. Ezenkívül a peritoneális rezidens M2 MØ-kről kimutatták, hogy aktív szerepet játszanak a citokinvihar csillapításában súlyos akut fertőzések esetén [56].

Egy nemrégiben készült tanulmány kimutatta, hogy a PDF-eknek való krónikus expozíció megváltoztatja a rezidens MØ homeosztatikus fenotípusát, beleértve a gyulladáscsökkentő és efferocitózis markerek kifejeződésének elvesztését és a gyulladásos válasz fokozódását [57]. Egy másik tanulmány az M2 MØ helyett az M1 szerepét mutatta be a peritoneális károsodásban azáltal, hogy kimerítette és PDF-nek kitett egerekbe transzplantálta a különböző MØ populációkat [58]. Ezzel szemben egy másik tanulmány az M2 MØs CD206 markerek fokozott expressziójáról számolt be, amelyek a növekedési faktor-béta (TGF-), az Ym{10}} és az argináz-1 transzformációját a kísérleti PDF-expozícióban, valamint a fibrózismarkereket, amelyek klodronát-liposzóma által közvetített MØ-kiürítéssel nyerték vissza [59]. Egy nátrium-hipoklorit által kiváltott peritoneális károsodási modellben a gyulladásos M2 MØ-k profibrotikus fenotípust expresszáló CCL-17--re váltanak a fibroblasztok aktivációjának elősegítése érdekében [60].

Folyamatos ambuláns PD-ben (CAPD) szenvedő betegeknél a peritoneális MØs funkció csökkenését figyelték meg [61], valamint a MØ heterogenitásának megváltozását (azaz eltérő érési és aktivációs állapotokat), amelyek különböző PD kimenetelekkel jártak [51]. . Ezen túlmenően, a peritonitisz epizódok során CAPD-ben szenvedő betegekből izolált peritoneális MØ-k fokozott proinflammatorikus citokinek expressziót mutatnak, mint például az IL- 1 és a tumorális nekrózis faktor (TNF)-, összehasonlítva a hashártyagyulladásban nem szenvedő CAPD-betegek makrofágjaival [62]. További vizsgálatok kimutatták, hogy a peritoneális CD206+CD163+ M2 MØ-k jelen vannak a peritonitisben szenvedő PD-betegek PD effluensében, és ezek az MØ-k hozzájárulnak a peritoneális fibrózishoz azáltal, hogy stimulálják a fibroblasztsejtek növekedését és fokozzák az oldható faktor termelését. CCL-18 [63]. Így az MØ-k szerepe a PDF-indukált peritoneális károsodás során a kóros kontextustól és az MØ-altípustól függ. Ezért a teljes MØ-populációt célzó terápiás megközelítéseket értékelni kell, mivel a rezidens peritoneális MØ-k kulcsszerepet játszanak a peritoneális immunitásban

2.5. A Th17 limfociták és effektora, az IL-17A citokin szerepe akut fertőzésekben és krónikus gyulladásokban

A Th17 sejtek a differenciált T helper limfociták egy fajtája, amelyeket specifikus szekréció jellemez, beleértve az IL-17 család citokinjeit, elsősorban az IL-17A-t, annak effektor citokinjét és más Th17--specifikus citokineket. , például IL-22, IL-26 és CCL20 [64]. A Th17 kulcsszerepet játszik a kórokozók elleni válaszadásban, de számos gyulladásos és autoimmun betegség, köztük a pikkelysömör, a rheumatoid arthritis és a sclerosis multiplex patogenezisében is szerepet játszik [65]. A Th17 sejteken kívül az IL-17A-t különféle leukocita-szubpopulációk, köztük a neutrofilek, a Th1 és a δ-T limfociták is kiválaszthatják, expressziója pedig a PD-kezelés időtartamával, valamint a peritoneális gyulladás és fibrózis mértékével korrelált. [46,66]. A PD-s betegek peritoneális biopsziájában az IL17-pozitív sejteket Th17-sejtekként, δ limfocitákként, hízósejtekként és neutrofilekként azonosították, és pozitív korrelációt mutattak a peritoneális fibrózissal [66].

Számos kísérleti bizonyíték bizonyítja, hogy a Th17/IL17A szerepet játszik az akut pertoneális károsodásban. Egy tályogképződéssel járó intraperitoneális szepszis egérmodelljében a Th17 sejtek számának növekedését figyelték meg a peritoneális üregben, míg az IL-17A elleni semlegesítő antitesttel végzett kezelés megakadályozta a tályogok kialakulását [67]. Érdekes módon az egerekben S. aureus bejuttatása és vakbéllekötés és -punkció (CLP) által kiváltott peritonitisben Th17 sejtek helyett δ T limfocitákat találtak az IL-17A fő forrásaként [68]. A CLP-modellben az intraperitoneális IL-17A és más citokinszintek emelkedtek, az IL-17A semlegesítés pedig csökkentette a proinflammatorikus citokinszinteket és javította az egerek túlélését [69]. Amint azt korábban megjegyeztük, az IL{11}}A számos neutrofil funkciót szabályoz [46]. Kimutatták, hogy tenyésztett humán MC-kben az IL-17A különböző gyulladásos utakat aktivál, főként a kanonikus NF-κB útvonalat és annak downstream citokinjeit, mint például a granulocita-kolónia stimuláló faktor (G-CSF) és a növekedés által szabályozott. alfa-protein (GRO, más néven CXCL1), amely utóbbi szerepet játszik a neutrofilek peritoneumba való beszűrődésében [70,71].

Az akut fertőzésekben betöltött szerepe mellett a Th17/IL{1}}A tengely szerepet játszik a PM krónikus gyulladásában is. PDF expozíciós egérmodellekben a Th17 sejtek túlsúlyát figyelték meg a Treg sejtekkel szemben a hashártyában [72], valamint a Th17 differenciálódását, a retinsavhoz kapcsolódó árva receptort (ROR t) és a jelátalakítót aktiváló transzkripciós faktorok aktiválódását. és a 3. transzkripció aktivátora (STAT3) [66]. Ezenkívül a PDF-nek való kitettség indukálja a Th17-rokon citokinek (IL-17A és IL-6) helyi termelését, valamint összefüggést teremt a peritoneális IL-17A fehérjeszint és membrán vastagsága [66]. Ezenkívül a CD69-re, a Th17-sejtek differenciálódását moduláló leukocita-fehérjére hiányos génegereken végzett vizsgálatok a PDF-eknek való krónikus expozíció nagymértékben növelte a Th17-választ és az IL{17}}A-termelést, ami a gyulladásos és fibroproliferatív válasz súlyosbodásához vezetett [ 73,74]. Ezekben a PDF-expozíciós modellekben a neutralizáló anti-IL-17A antitestekkel végzett kezelés javította a peritoneális károsodást [66,74]. Egy másik, urémiás egereken végzett PDF-expozíciós tanulmány kimutatta, hogy a hagyományos PDF-kezelés növelte a peritoneális üregben a CD4+/IL- 17+ sejteket [75], míg a biokompatibilis, alacsony GDP-vel rendelkező, bikarbonát/laktát alapú PDF növelte a hashártyát. az M1 makrofágok toborzása és a CD4+/IL-17+ sejtek számának csökkenése, ami a PM integritásának jobb megőrzésével járt [75]. Ezek a kísérleti vizsgálatok alátámasztják a fokozott Th17-válasz és az IL-17A expresszió káros hatását a PDF-nek kitett peritoneumban, míg a Th17-moduláció és az IL-17-célzás hatékony terápiás megközelítést jelenthet a hashártya károsodására.

A különböző hagyományos PDF-eket használó, PD-ben szenvedő betegek peritoneális folyadékában az IL{0}}A növekedését tapasztalták más citokinekkel, például IL-6, IL-1, TNF- és TNF-fel együtt. -szerű gyenge apoptózis induktor (TWEAK) [76–78]. A PD betegek peritoneális biopsziáiban IL-17A-pozitív sejteket találtak a szubmesotheliális zónában, átfedésben a gyulladásos és fibrózisos területekkel. Érdekes módon az IL-17A szint az effluensben szignifikánsan magasabb volt a hosszan tartó PD betegekben 3 év dialízis után [66]. Másrészt a hashártyagyulladás epizódjai során az IL-17A peritoneális effluens szintje hatalmas növekedést érhet el [79], ami azt mutatja, hogy az IL-17A részt vesz a krónikus és akut peritoneális károsodásban.

Összességében ezek a bizonyítékok alátámasztják a Th17 sejtek és az IL-17A-t termelő sejtek hozzájárulását a dialízissel összefüggő peritoneális gyulladáshoz.

2.6. Egyéb sejtek, amelyek szerepet játszanak a fertőzésekre adott peritoneális válaszban: mastocyták és természetes gyilkos sejtek

A mastocyták, egy másik rezidens leukocita populáció szerepe a peritoneális károsodásban ellentmondásos. Egy hízósejt-hiányos patkánymodellben végzett vizsgálat kimutatta, hogy a hízósejtek növelik az omentum vastagságát és az adhézió képződését, ami kedvez a leukocita toborzásnak [80]. A PD betegeken végzett vizsgálatok megnövekedett mastocyták számát mutattak különböző gyulladásos és fibrotikus peritoneális betegségekből származó mintákban, beleértve a PD-t és a kapszulázó peritoneális szklerózist (EPS) [81]. A hashártyagyulladásban végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a természetes gyilkos sejtek (NK) szerepet játszanak a neutrofil apoptózisban és az azt követő gyulladás megszűnésében [82,83]. Például a fibrózis indukálásával és a CKD progressziójával járó veseműködési zavar korrelál a tubulointersticiális humán CD56bright NK aktivációjával [84]. Az embereken végzett vizsgálatok azonban korlátozottak. Az NK-sejtek IL-vel{7}} kombinálva peritoneális fibrózist okozhatnak rosszindulatú daganatos betegekben [85].

A Wecistanche támogató szolgáltatása – Kína legnagyobb ciszterna exportőre:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel.:+86 15292862950

Üzlet:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop