Zöld tea Epigallocatechin{0}}gallát (EGCG) A fehérje hibás felhajtásának célzója a neurodegeneratív betegségek gyógyszerkutatásában, 1. rész

Absztrakt:

A zöld tea fő bioaktív vegyületének, az epigallokatechin-3-gallátnak (EGCG) a neurodegeneratív betegségek (ND-k) kezelésének lehetősége jól dokumentált. Számos felfedezés arra utal, hogy az EGCG a fehérje hibás feltekeredését és aggregációját célozza meg, ami sok ND gyakori oka és patológiai mechanizmusa.

In den letzten Jahren haben Forscher herausgefunden, dass Targeting-Proteine ​​möglicherweise an unserem Gedächtnis beteiligt sind. Targeting-Protein ist ein wichtiges intrazelluläres Protein, dessen Funktion vermutlich an der Signalübertragung zwischen Neuronen und der Gedächtnisbildung beteiligt ist. Daher ist das Verständnis der Beziehung zwischen gezielten Proteinen und dem Gedächtnis von großer Bedeutung für die eingehende Forschung zur Bildung des Gedächtnisses und zur Verbesserung des Gedächtnisses.

Untersuchungen zeigen, dass Anomalien in den Zielproteinen zu Problemen wie Gedächtnisstörungen und kognitivem Verfall führen können. Beispielsweise werden die Konzentrationen gezielter Proteine ​​im Gehirn von Alzheimer-Patienten erheblich erhöht, was sich wahrscheinlich auf die Verbindungen und die Übertragung zwischen Neuronen und damit auf ährkietenis kognitus un Fähdiechthenis das Gedächtkeitus Andere Studien haben gezeigt, dass mäßig aktive Targeting-Proteine ​​dabei helfen, empfindliche neuronale Verbindungen zu fördern und das Gedächtnis und die kognitiven Fähigkeiten zu verbessern.

Wenn wir also unser Gedächtnis verbessern wollen, gibt es Möglichkeiten, einen moden Spiegel an gezielten Proteinen aufrechtzuerhalten. Halten Sie beispielsweise ein gewisses Maß an körperlicher Aktivität aufrecht, sorgen Sie für ausreichend Schlaf und Ernährung und führen Sie ein Training durch, um die kognitiven Fähigkeiten zu verbessern usw. Diese Methoden können uns dabei helfen, ein modes Maß an gezielten Proteinen aufrechtzuerhalten und so unser Gedächtnis und unsere kognitiven Fähigkeiten zu fördern.

Kurz gesagt, die Beziehung zwischen gezielten Proteinen und dem Gedächtnis verdient unser tiefgreifendes Verständnis und unsere Erforschung. Wenn wir diesen Zusammenhang verstehen, können wir unser Gedächtnis und unsere kognitiven Fähigkeiten besser schützen und verbessern, was zu einem gesünderen, erfüllteren und glücklicheren Leben führt. Es ist ersichtlich, dass wir das Gedächtnis verbessern müssen, und Cistanche deserticola kann das Gedächtnis erheblich verbessern, da Cistanche deserticola ein traditionelles chinesisches Arzneimittel ist, das viele einzigartige, das viele einzigartige. Die Wirksamkeit von Cistanche deserticola beruht auf den zahlreichen darin enthaltenen Wirkstoffen, darunter Gerbsäure, Polisaccharide, Flavonoidglykoside usw. Diese Inhaltsstoffe können die Gesundheit des Gehirns auf verschiedene Weise fördern.

Kattintson a Ismerje meg a rövid távú memória javításának módját

Számos tanulmány kimutatta, hogy az EGCG kölcsönhatásba lép a rosszul hajtogatott fehérjékkel, például amiloid béta-peptiddel (A), amely az Alzheimer-kórhoz (AD) kapcsolódik, és a -synukleinnel, amely a Parkinson-kórhoz (PD) kapcsolódik.

A mai napig az ND-k komoly közegészségügyi problémát jelentenek, és világszerte pénzügyi terhet rónak az egészségügyi rendszerekre. Bár a jelenlegi kezelések tüneti enyhülést biztosítanak, nem állítják meg, sőt nem is lassítják ezeknek a pusztító betegségeknek a progresszióját. Ezért sürgősen hatékony gyógyszerek kifejlesztésére van szükség ezekre a gyógyíthatatlan betegségekre.

Várható, hogy a fehérje hibás hajtogatásának megcélzása számos ND esetében terápiás stratégiaként szolgálhat, mivel a fehérje hibás feltekeredése a neurodegeneráció gyakori oka. Ebben az összefüggésben az EGCG nagy potenciális lehetőségeket kínálhat az ND-k gyógyszerkutatásában.

Ezért ez az áttekintés kritikusan tárgyalja az EGCG szerepét az ND gyógyszerek felfedezésében, és naprakész információkat nyújt azokról a tudományos bizonyítékokról, amelyek szerint az EGCG potenciálisan felhasználható számos ilyen halálos agyi rendellenesség kezelésére.

Kulcsszavak: természetes termékek; epigallokatechin-3-gallát; katechinek; neuroprotektív; anti-neurodegeneratív; anti-amiloidogén; rosszul hajtogatott fehérjék; amiloid-; -synuclein; Alzheimer-kór; Parkinson-kór.

1. Bevezetés

A neurodegeneratív betegségek (ND-k) globális közegészségügyi fenyegetést jelentenek, és hatalmas pénzügyi terhet jelentenek az egészségügyi rendszerek számára, nem is beszélve a társadalom és a családok súlyos nehézségeiről [1–3].

Jelenleg nem létezik hatékony kezelés az ND-kre, és a jelenlegi terápiák csupán enyhítik a tüneteket. Ezért sürgősen szükség van új, biztonságosabb és hatékonyabb gyógyszerekre [4,5]. A természetes termékek (NP) és egyedi polifarmakológiájuk jelentős előnyt jelentenek a gyógyszerkutatásban, különösen a multifaktoriális és összetett ND-k kezelésében [6–9].

Az epigallocatechin-3-gallate (EGCG) természetes vegyületét alaposan feltárták és tanulmányozták az ND-k terápiás potenciálja miatt [10,11]. Az EGCG a zöld teában található étrendi polifenol, amely erős antioxidáns és gyulladáscsökkentő hatással rendelkezik, és számos krónikus betegség, köztük a rák, a szív- és érrendszeri betegségek, a cukorbetegség és az ND-k patogenezisében szerepet játszó számos célpontot képes módosítani [12].

Az EGCG neuroprotektív hatásait számos ND esetében jelentették, beleértve az Alzheimer-kórt (AD) és a Parkinson-kórt (PD), a két leggyakoribb ND-t [10,13].

Az ND-k patogenezise számos alapvető folyamatot tartalmaz, amelyek a progresszív neuronális diszfunkcióhoz és a halálhoz kapcsolódnak, köztük a fehérje hibás feltekeredése, az oxidatív stressz, az apoptózis és a neurogyulladás [14,15].

Eközben az EGCG többcélú hatásmóddal rendelkezik (1. ábra), és szinergikusan hat a fehérje hibás feltekeredése, az oxidatív stressz, az apoptózis és a neuroinflammáció ellen. Valójában ma már felismerték, hogy az EGCG szerepe az ND kezelésében antioxidáns, gyulladásgátló, anti-apoptotikus és anti-amiloidogén tulajdonságainak tulajdonítható [16].

Számos ND kóros ismertetőjele a hibásan feltekeredett fehérjeaggregátumok felhalmozódása az agyban [17,18]. Egyre több bizonyíték utal arra, hogy a proteinmisfolding megcélzása ígéretes stratégia az ND-k megelőzésére. A fehérje hibás feltekeredése és aggregációja a neurodegeneráció fő okozói, így ezek modulálása az ND megelőzés célpontja [17,19,20].

A fehérje hibás feltekeredése és az ebből következő ön-asszociáció toxikus oligomerekké és amiloid lerakódásokká ma már számos ND-k etiológiájának központi eleme, beleértve a rendkívül elterjedteket, mint az AD és a PD, valamint a ritkább betegségeket, például a prionbetegségeket [21– 23].

Bár minden egyes ND-hez kapcsolódik a különböző fehérjék feltekeredésének rendellenességei, a hibás hajtogatáshoz és aggregációhoz vezető molekuláris útvonalak hasonlónak tűnnek. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az ND-k közös terápiája lehetséges [24].

Tanulmányok kimutatták, hogy az EGCG számos olyan fehérjével kölcsönhatásba léphet, amelyek a fehérje hibás feltekeredéséhez kapcsolódnak, mint például az A , tau, -synuclein ( -syn), transztiretin (TTR) és huntingtin [25–28].

Ez az áttekintés az EGCG-kutatás hozzájárulásával foglalkozik a neurodegeneratív betegségek gyógyszerfelderítésében. Kezdjük az EGCG terápiás szerepét alátámasztó sejten belüli és állati ND modellek rendelkezésre álló adatainak összefoglalásával. Ezután a fehérje hibás hajtogatására összpontosítunk, mint az egyik legígéretesebb célpontra az EGCG-t használó ND-kezelésben.

2. Neurodegeneratív betegségek

Az ND-k a legelterjedtebb egészségügyi problémák közé tartoznak, és emberek millióit érintik világszerte [29]. Ezenkívül az ND-kkel, például AD-vel és PD-vel élő egyének száma növekszik, ami világszerte negatívan érinti a családokat, a közösségeket és az egészségügyi rendszereket [1,2].

Ezek a rendellenességek egyre gyakoribbá válnak, részben a várható élettartam globális növekedése miatt, mivel az ND-k életkorfüggő rendellenességek [30,31]. Valójában az öregedés az elsődleges kockázati tényező a legtöbb ND esetében [32]. Ezeknek a betegségeknek a hatása tovább fog növekedni az elkövetkező évtizedekben, ahogy az emberek tovább élnek [31].

Az ND-k gyakori krónikus betegségek, amelyeket jellemzően az agyban vagy a perifériás idegrendszerben lévő neuronok progresszív elvesztése és halála jellemez [15]. Bár az ND-k klinikai megjelenésükben különböznek egymástól, számos közös patológiás mechanizmussal rendelkeznek, amelyeket többféle célpont jellemez. A mögöttes patobiológiai folyamatok nagymértékben megosztottak, legtöbbjük abnormális fehérjelerakódások kialakulásával jár a kezdeteknél, és mindegyik anatómiailag vagy funkcionálisan rokon régiókban a neuronális degeneráció közös és jellegzetes mintáját mutatja [14].

Ez az elképzelés, miszerint a különböző ND-k közös okai és kóros mechanizmusa, azt támasztja alá, hogy lehetséges közös terápiás stratégia ezekre a pusztító rendellenességekre [24]. Az AD, a PD, az amiotrófiás laterális szklerózis (ALS) és a Huntington-kór (HD) csak néhány példa az ND-kre. amelyek hasonló biokémiai reakciókat folytatnak, amelyek neurodegenerációhoz vezetnek [17,29,33].

Széleskörű bizonyítékok mutatják, hogy az olyan rosszul hajtogatott fehérjék, mint az A és tau inAD, -syn a PD-ben és a TAR DNS-kötő fehérje 43 (TDP{3}}) az ALS-ben, részt vesznek a toxikus hibásan hajtogatott aggregátumok kialakulásában, felhalmozódásában és lerakódásában [34] –36]. Ezenkívül a fehérje hibás feltekeredése (1. táblázat) az ND-k kialakulásának és progressziójának egyik fő oka [17,21].

Azt is felvetették, hogy a reaktív oxigénfajták túltermelése összetett szerepet játszhat a betegségek kialakulásának elősegítésében [38,39]. Ilyen esetekben a neurodegeneráció az oldhatatlan és/vagy túltermelődött hibásan feltekeredett fehérjék fragmensei által kiváltott túlzott szabad gyökök termeléséből adódik a mitokondriumok funkcionális változásai miatt, a nem megfelelő energiaellátás, a gyulladásos mediátorok termelődése és az antioxidáns védekezés megváltozása. Az oxidatív stresszt ezért az ND-k etiológiájában és progressziójában közös kulcsszereplőnek tekintik [39,40].

A fehérje hibás feltekeredési eseményei túlzott immunválaszt idézhetnek elő, ami neurogyulladást okoz, ami szintén az ND-k közös jellemzője [41].

Feltételezhető, hogy a fehérje aggregátumok felszabadulása az idegsejtekből aktiválja a mikrogliát, ami gyulladásos választ vált ki, amelyet a gyulladásos mediátorok felszabadulása jellemez, amelyek hozzájárulnak a betegség progressziójához és súlyosságához.

Például AD-ban a gliaaktivációt az NF-k nukleáris faktor aktiválása, szintézise és proinflammatorikus citokinek felszabadulása követi, beleértve a tumor nekrózis faktort (TNF)-, interleukin (IL)-1, IL-6, és IL-12, amelyek a protein-kinázok túlaktiválásával hatnak a neuronális receptorokra [41].

A neurodegeneráció tehát számos káros folyamat következményének tekinthető, beleértve a fehérje aggregációt, az oxidatív stresszt és az ideggyulladást, amelyek végül az idegrendszeri funkciók elvesztéséhez és kognitív károsodásokhoz vezetnek [17, 39, 41].

Mivel az ND-k többtényezős betegségek, amelyek összetett patofiziológiai jellemzőkkel és számos génnel és fehérjével való bonyolult kölcsönhatásokkal kapcsolatosak, még mindig nincs hatékony gyógyszeres kezelés ezekre az állapotokra [42,43]. Nem valószínű, hogy egyetlen változás megcélzása hatékony lenne a neurodegeneráció kezelésében. mivel számos változás következik be az ND-k kialakulásában.

Tekintettel erre a többtényezős profilra, az ND-k többcélú terápiás megközelítést igényelnek, és a jelenlegi kutatások olyan többcélú gyógyszereket kutatnak, amelyek egyszerre több eseményt is képesek kezelni [44–47].

2.1. Alzheimer-kór

Az AD világszerte a leggyakoribb ND, és egyben a demens idős betegek leggyakoribb oka [2,3]. 2019-ben az Egészségügyi Világszervezet (WHO) az AD-t és a demencia egyéb formáit a hetedik leggyakoribb halálok közé sorolta a világon [48].

Eddig csak öt gyógyszert (takrin, donepezil, rivasztigmin, galantamin és memantin) hagyott jóvá az FDA az AD kezelésére. A betegség jelenleg gyógyíthatatlan, a rendelkezésre álló gyógyszerek csak a tüneteket kezelik, és súlyos mellékhatásokat mutatnak [42,49,50].

Ezek a gyógyszerek egy célpont stratégián alapulnak, és a neurotranszmitter homeosztázis helyreállítására összpontosítanak. A betegséget módosító AD-terápiák megtalálása továbbra is sürgős és nem megfelelő klinikai igény [5,51].

A memantin 2003-as jóváhagyása óta az első AD-re jóváhagyott gyógyszer az amarinból származó oligoszacharid, a nátrium-oligomannát volt. Ez utóbbi vegyületet 2019-ben hagyták jóvá Kínában a bélmikrobiótához és az ideggyulladáshoz kapcsolódó hatásmechanizmussal enyhe vagy közepesen súlyos AD kezelésére a kognitív funkciók javítása érdekében [52,53].

Az AD egy multifaktoriális betegség, amelyet az A-szálak és abnormális tau-fehérjék progresszív felhalmozódása jellemez az extracelluláris terekben, illetve neuronokban, amihez neuron- és szinapszisvesztés társul több agyi régióban, különösen a frontalcortexben és a hippocampusban [54,55].

Az A (40 és 42 aminosavból álló A 40 és A 42) és a tau fehérjék (352-421 aminosav) a kulcsfontosságú rosszul hajtogatott fehérjék az AD-ben [56,57]. Mikroszkópos szinten az AD-betegek agya a rendellenes struktúrák két osztályának egyidejű jelenléte jellemzi: extracelluláris amiloid plakkok és intraneuronális neurofibrilláris gubancok (NFT).

Mindkét szerkezet erősen oldhatatlan, sűrűn tömörített szálakból készül. Különböző oldható építőelemek alkotják ezeket a struktúrákat: A peptidek a plakkokhoz és tau az NFT-ekhez [56].

A szenilis plakkok és az NFT-k az AD két fő neuropatológiai jellemzőjeként ismertek [58–60]. A szenilis plakkok fő összetevőjeként az A-peptidet döntő jelentőségű tényezőnek tekintik, amely a neuronális és szinaptikus diszfunkció hátterében áll az AD progressziójában [61].

Ezért az amiloid hipotézis az A-t javasolja az AD fő okának, ami azt sugallja, hogy a klinikai tüneteket, például a memóriavesztést és a kognitív hanyatlást az extracelluláris A-fehérje hibás feltekeredése okozza, amely az öregkori plakkokban halmozódik fel, valamint a rosszul hajtogatott tau fehérje sejten belüli lerakódása [61–63]. Ebben az összefüggésben az A ígéretes terápiás célpontként jelent meg az AD betegségmódosító kezelésének kifejlesztésében.

A legtöbb, az elmúlt 20 évben AD-re tesztelt gyógyszer az A felhalmozódását célozta meg, az A monomerek, oligomerek, aggregátumok és plakkok szintjének csökkentésére összpontosítva olyan vegyületeket használva, amelyek csökkentik a termelést, antagonizálják az aggregációt vagy növelik az A agy kiürülését, mint pl. -helyi amiloid prekurzorprotein hasító enzim 1 (BACE-1) inhibitorok és anti-A antitestek [64–66].

Annak ellenére, hogy nagyszámú anti-A gyógyszer kerül a klinikai fejlesztésbe, valamint a nagy és összetett vizsgálatokra fordított hatalmas ráfordítások ellenére ezek a gyógyszerjelöltek mindeddig nem mutattak klinikai előnyöket az AD esetében [65].

Ezért azt feltételezték, hogy a gyógyszerkutatás sikertelensége AD-ben a betegség mechanizmusainak hiányos megértését tükrözi. Mivel az A-nak fiziológiai szerepe van, bizonyos anti-A gyógyszerek, amelyek gátolják a „születő” A termelődését, mint például a -szekretáz és a BACE-gátlók, úgy találták, hogy felgyorsítják a kognitív hanyatlást, valószínűleg a célon kívüli hatások miatt.

Feltételezik, hogy kedvezőbb eredmények érhetők el az A oligomerek, a leginkább neurotoxikus molekuláris fajok megcélzásával, biztató eredményekkel az ezen oligomerek ellen irányuló monoklonális antitestekkel [66–69].

Figyelemre méltó, hogy az amiloid plakkok kezdeti fókuszáról egy korszerűbb nézet felé tolódott el, miszerint az AD-ban a memóriazavart a kis oldható Aß oligomerek okozzák, amelyek szinaptotoxinként működnek, ami kognitív károsodáshoz vezet [70].

A legújabb eredmények szerint az A oligomerek kulcsszerepet játszanak az AD agygyulladásában azáltal, hogy aktiválják a gyulladást elősegítő interleukin-1 (IL-1) receptorokat, amelyek közvetítik a mitokondriális hasadási/fúziós fehérjék szintjének változását, ami memóriazavar [71].

2.2. Parkinson-kór

A PD a második leggyakoribb ND a világon az AD után [1,72]. Becslések szerint a PD globális terhe több mint kétszeresére nőtt 1990 és 2015 között a népesség elöregedése miatt, amihez hozzájárulhat a hosszabb betegségtartam és a környezeti tényezők [1]. A területen végzett vizsgálatok környezeti és genetikai kockázati tényezőket vontak be a PD patogenezisébe [73].

A környezeti kockázati tényezők közé tartoznak a peszticidek és a környezeti levegőszennyezés [74–77]. A PD egy progresszív ND, amelyet az agy bazális ganglionjaiban található substantia nigra pars compacta dopaminerg neuronjainak szelektív elvesztése jellemez, ami a dopamin hiányát eredményezi. orgona [78–80].

A dopaminerg sejtvesztés olyan klinikai jeleket és tüneteket okoz, mint a bradykinesia, merevség, testtartási instabilitás és remegés [73]. Eddig nem volt elérhető gyógymód a PD kezelésére, a gyógyszeres kezelések főként dopaminerg gyógyszerekből állnak, amelyek csak a tünetek csökkentésére szolgáló terápiák. még mindig számos mellékhatás korlátozza [81].

A legtöbb jelenlegi gyógyszert a huszadik század második felében hagyták jóvá klinikai használatra, az új gyógyszerek kifejlesztése lassan halad a levodopa FDA 1970-es jóváhagyása óta.

Hosszú távú szövődményei ellenére továbbra is a levodopa a leghatékonyabb gyógyszeres terápia a PD motoros tüneteire [82–84]. A PD kóros ismertetőjele a Lewy-testek jelenléte a dopaminerg neuronokban az érintett betegek agyában, és ismert a hibásan hajtogatott -syn. hogy a Lewy-testek főkomponense legyen [85–88].

Bár az amiloid fibrillumok sziaggregáció általi képződése központi szerepet játszik a PD patogenezisében, a közelmúltban kimutatták, hogy a rostok helyett a Lewy-testek képződése az egyik fő mozgatórugója a neurodegenerációnak, mivel megzavarja a sejtfunkciókat és szinaptikus diszfunkciókat idéz elő. valamint mitokondriális károsodás és hiány [89].

Számos tanulmány kimutatta, hogy a -syn oligomerek a neurotoxicitás elsődleges okai, és kritikus szerepet játszanak a PD-ben, hasonlóan az A oligomerekéhez AD-ban [90].

A felbukkanó bizonyítékok arra utalnak, hogy a kisméretű oldható -syn oligomerek a legtoxikusabb fajok a -syn aggregátumok formái között, és hogy a méret és a topológiai szerkezeti tulajdonságok döntő tényezői az oligomerek által közvetített toxicitásnak, beleértve az idegsejtek orglia sejtjeivel való kölcsönhatást [91].

2.3. Neurodegeneratív gyógyszerkutatás

A legtöbb ND, beleértve az AD, a PD, a HD és az ALS-t, a mai napig lényegében gyógyíthatatlan. Mint korábban említettük, a jelenlegi terápia csupán enyhíti a tüneteket, de nem tudja megállítani a betegség előrehaladását, ami rávilágít a hatékonyabb terápiás stratégiák sürgős szükségességére [4,5] .

Az új ND-k elleni gyógyszerek kifejlesztésének akadályai közé tartozik e multifaktoriális rendellenességek biológiájának hiányos ismerete, a vér-agy gát (BBB) ​​jelenléte, amely korlátozza a molekulák agyba való áramlását, valamint a klinikailag releváns állatmodellek hiánya. új gyógyszerek tesztelésére [92]. Bár az ND-ket patológiásan a betegség-specifikus rosszul feltekeredő fehérjék aggregációja és a celluláris stresszreakciók változásai jellemzik, a kutatók továbbra is szinte kizárólag a hibásan feltekeredett fehérjeterhelés csökkentésére összpontosítanak (különösen az A-ra az AD gyógyszerfejlesztésében); az eredmények azonban csalódást keltőek [50,93].

Tekintettel az ND gyógyszerfelfedezés alacsony sikerarányára, paradigmaváltásra volt szükség az innovatív gyógyszerfejlesztési stratégiák terén [94]. Új kezeléseket javasoltak, köztük olyanokat, amelyek különféle általános stresszreakciókat céloznak meg, valamint megelőző intézkedéseket, amelyek az eredeti hibásan feltekeredett fehérje triggereket, azok toxicitását és az aggregátumok terjedését célozzák, ami ígéretes lehet e betegségek jövőbeli kezelésében [93].

Végső soron az ND-k gyógyszerkutatási paradigmája fokozatosan eltolódott az egyetlen patofiziológiai útvonalat megcélzó szelektív gyógyszerek tervezésétől a betegségek összetett patofiziológiai útjaira irányuló többcélú szerek kifejlesztése felé [44–47].

Valójában az ND-k összetettsége és többféle etiológiája kihívást jelent a kívánt terápiás hatások elérése egyetlen célpont gyógyszerekkel. Ezért az elmúlt években a multitarget-irányított ligandumok hatékony stratégiaként jelentek meg az ND-k lehetséges terápiáinak kifejlesztésében [95–97].

A többszörös biológiai aktivitással rendelkező NP-k, amelyek befolyásolhatják az agy patofiziológiai változásait, amelyek hozzájárulnak az ND kialakulásához és progressziójához, különösen érdekesek az anti-neurodegeneratív gyógyszerek felfedezésében [98].

2.4. Természetes termékek a neurodegeneráció ellen

A fitoterápiás szerek alkalmazása folyamatosan terjed világszerte, és ma már sokan folyamodnak fitomedicinához a patológiák széles körének kezelésére és megelőzésére [99]. Számos gyógynövényről és NP-ről számoltak be, amelyek képesek enyhíteni az ND-k, köztük az AD tüneteit. és PD [100–105]. Történelmileg a NP-k, amelyek a legfontosabb gyógyszerforrások, ígéretesek lehetnek az ND-k kezelésében is [106,107].

Számos gyógynövény tartalmaz olyan aktív összetevőket, amelyekről ismert, hogy antioxidáns hatásúak [108,109]. Az irodalomban található bőséges adat arra utal, hogy a gyümölcsökben és zöldségekben található diétás NP-k erős antioxidánsok, amelyek egészségügyi előnyökkel járnak számos oxidatív stressz által kiváltott ND-vel szemben, beleértve az AD-t is [110,111].

Ezen NP-k többsége figyelemre méltó antioxidáns tulajdonságokkal rendelkezik, és főként a szabad gyökök megkötésén keresztül fejtik ki hatásukat [109,112]. Mivel az oxidatív stresszt régóta összefüggésbe hozzák a neurodegenerációval, jelentősen megnőtt az érdeklődés az antioxidáns és gyulladáscsökkentő hatású természetes és szintetikus vegyületek felkutatása iránt. ígéretes gyógyszerjelöltek az ND-k kezelésére [113].

Az utóbbi években számos természetes antioxidánst hasznosítottak az oxidatív stressz elleni tényleges vagy feltételezett jótékony hatásuk miatt, ideértve a flavonoidokat és a polifenolokat [114,115]. Hasonlóképpen a növényi eredetű antioxidáns polifenolok is a kutatások középpontjába kerültek az oxidatív stressz megelőzésében rejlő potenciáljuk miatt [109,112]. .

Számos ismert antioxidáns tulajdonságú és anti-amiloidogén hatással rendelkező étrendi fitokemikáliát vizsgáltak potenciális jótékony hatásuk miatt, ideértve a kurkumint, a resveratrolt és a zöld tea katekineket, például az EGCG-t [111].

Különösen a zöld tea katechinjeit emelték ki, amelyek potenciálisan védő hatást fejtenek ki az ND-k ellen, sokféle fiziológiai hatásuk miatt, beleértve az erős antioxidáns hatásokat [116, 117].

Nevezetesen, a farmakológiai és biológiai aktivitásuk széles spektruma miatt az NP-ket ígéretes alternatívának tekintik a neurodegeneráció kezelésében, mivel szerepet játszhatnak az ND gyógyszerfejlesztésében és felfedezésében [118–121].

Az NP-k továbbra is ígéretes bázist jelentenek a nagy szerkezeti diverzitású és különféle bioaktivitású állványok felfedezéséhez, amelyek közvetlenül fejleszthetők, vagy kiindulási pontként használhatók az új gyógyszerek optimalizálásához [122].

Ezen NP-k közül sok többcélú vegyületként ismert, mivel molekuláris szinten több útvonalat megváltoztatnak, így ideális terápiás lehetőségeket jelentenek a multifaktoriális és összetett betegségek, például az ND-k kezelésére [7]. Ezért az MP-k potenciális többcélú szerekként jelentek meg az ND-k kezelésében. A fő mechanizmusok, amelyeken keresztül az NP-k neuroprotektív hatásukat fejtik ki, az antioxidáns, gyulladásgátló, antitrombotikus, antiapoptotikus és neurotróf hatások, valamint az acetilkolinészteráz és a monoamin-oxidáz gátlása [123].

A neuroprotektív NP-k közül a fenolos molekulák különösen érdekesek, mivel a legtöbb az amiloid aggregációt és az oxidatív stresszt is megcélozhatja, amint azt számos fenolos vegyületekkel, például EGCG-vel, kurkuminnal, rezveratrollal, kvercetinnel és oleuropeinnel végzett tanulmány is megerősítette [123–126]. ezen NP-k némelyike ​​elnyomja a legtöbb toxikoligomer faj neurotoxicitását [127–131].

Végül, a fehérje hibás hajtogatásának megcélzása különböző NP-kkel az egyik legígéretesebb terápiás stratégia az ND-k ellen, mivel sok ND magában foglalja a hibás feltekeredést és a specifikus fehérjék abnormális, toxikus fajokká történő aggregációját [125,132].

Ezért a kis molekulák használata a fehérje hibás feltekeredési és aggregációs folyamatának megállítására, lassítására vagy visszafordítására értékes megközelítés lehet a neurodegeneráció csökkentésében [17,20].

Ami azokat a molekuláris mechanizmusokat illeti, amelyekkel az NP-k a rosszul hajtogatott fehérjéket célozzák meg, valószínű, hogy zavarják az elektrosztatikus és hidrofób kölcsönhatásokat, amelyek stabilizálják a lapokat, mivel intermolekuláris kölcsönhatások jönnek létre a fehérje oldalláncaival vagy gerincláncaival.

Ezek az intermolekuláris kölcsönhatások lehetnek kovalens és nem kovalens kölcsönhatások, például hidrogénkötés, π-π kölcsönhatás vagy töltés-töltés kölcsönhatás [132].

For more information:1950477648nn@gmail.com