Szimmetrikus és aszimmetrikus szinapszisok a neurodegeneratív rendellenességek hátterében 2. rész

2.2. Kation-klorid kotranszporterek

Az ionotróp GABAerg jelátvitelt elsősorban a plazmamembránon áthaladó kloridion-gradiens támogatja [57]. Érett neuronokban a rendszeres GABAA által közvetített transzmisszió hiperpolarizációhoz vezet azáltal, hogy lehetővé teszi a Cl− ionok bejutását, amelyek növelik a klorid ([Cl−]i) intracelluláris koncentrációját (2. ábra) [26,57].

A legújabb tanulmányok kimutatták, hogy szoros kapcsolat van az intracelluláris kloridkoncentráció és a memória között. A kloridionok az élőlényekben gyakran előforduló iontípusok. Intracelluláris koncentrációja befolyásolhatja a neuronális aktivitást és a szinaptikus átvitelt. Ezért a megfelelő intracelluláris klorid koncentráció fenntartása elengedhetetlen a neuronok normális működéséhez.

Ennek a felfedezésnek nagy jelentősége lehet az emlékezet kialakulásának és tárolási mechanizmusának megértésében. Amikor új dolgokat tanulunk és memorizálunk, az idegsejtek aktivitási mintái, különösen a szinaptikus átvitel hatékonysága és plaszticitása jelentősen megváltoznak. Ha az intracelluláris kloridkoncentráció instabil, ezeknek a változásoknak a fellépése zavart okozhat, ami olyan problémákhoz vezethet, mint például a memória romlása.

Ezért a megfelelő intracelluláris klorid koncentráció fenntartása elősegítheti a neuronok normális működését és javíthatja a memória szintjét. A vonatkozó kísérleti vizsgálatok eredményei azt mutatták, hogy a kloridionok szabályozásával a kognitív funkciók, valamint a tanulási és memóriaképességek hatékonyan fejleszthetők.

Röviden, szoros kapcsolat van az intracelluláris kloridkoncentráció és a memória között. A megfelelő kloridkoncentráció szinten tartása elősegítheti a neuronok normális működését és javíthatja a memória szintjét. Ez a felfedezés új perspektívát kínál számunkra a memória kialakulásának és tárolási mechanizmusának megértéséhez, valamint új ötleteket ad a neurológiai betegségek, például a memóriazavarok jövőbeli kezelésére. Látható, hogy javítanunk kell a memórián, a Cistanche pedig jelentősen javíthatja a memóriát, mivel antioxidáns, gyulladáscsökkentő és öregedésgátló hatása van, ami segíthet csökkenteni az oxidációt és a gyulladásos reakciókat az agyban, ezáltal megóvva a idegrendszer. Ezen túlmenően, a Cistanche elősegítheti az idegsejtek növekedését és helyreállítását is, ezáltal javítva a neurális hálózatok összekapcsolhatóságát és működését. Ezek a hatások javíthatják a memóriát, a tanulási képességet és a gondolkodási sebességet, valamint megelőzhetik a kognitív diszfunkciók és a neurodegeneratív betegségek előfordulását.

Kattintson az ismerje meg az agyműködés javításának módjait

A [Cl−] I fenntartása elsősorban a kation-klorid kotranszporterektől függ, ahol a Na+-K+-2Cl− kotranszporterek (NKCC) és a K+-Cl− kotranszporterek (KCC) legfontosabb a központi idegrendszerben [26,58].

Az NKCC1 izoforma az egyetlen, amely a központi idegrendszerben expresszálódik, és funkciója a [Cl−]i növelése. Ezzel szemben a KCC2 izoforma a fő felelős a [Cl−] I csökkentéséért érett neuronokban [26,58].

Jól dokumentált, hogy bizonyos kóros állapotok esetén a Cl; diszregulálható, ami a GABAA receptorok által közvetített depolarizációs hatáshoz vezet (2. ábra) [59] Ezt elsősorban az NKCCl magas expressziója és a KCC2 alacsony expressziója motiválja, ami magasabb [Cl-]-hez vezet; a klorid(Clle) extracelluláris koncentrációjához képest [57,58,60.

Az ozmotikus stresszt (alacsony [Cl-];) követő NKCCl és KCC2 szabályozásában részt vevő fő sejtes kaszkád a With-No-Lizin (K) (WNK) útvonal, amely végül foszforilálja mind az NKCC1-et, mind a KCC2-t ellentétes eredménnyel: az NKCC1 aktiválódik. míg a KCC2 gátolt (2. ábra) [61,62].

Meggyőző bizonyítékok vannak arra vonatkozóan, hogy a neuronális NKCC1 expressziója megnövekszik közvetlenül az ischaemiás stroke után, amely esemény hozzájárul a sejtek túlzott ingerlékenységéhez és a sejthalálhoz [45, 60, 63–66]. Wang és munkatársai [60] kimutatták, hogy patkánymodellben az NKCC1 szignifikánsan felszabályozott a kérgi neuronokban 3 órától 48 óráig a fokális agyi ischaemiát követően.

A bumetaniddal, egy NKCC1 gátló gyógyszerrel végzett akut gyógyszeres kezelés neuroprotektív hatást fejtett ki azáltal, hogy növelte a neuronok túlélését a stroke in vitro modelljében [45]. Ez összhangban van a korábbi in vivo eredményekkel, amelyek az infarktus térfogatának, valamint az ischaemiás nekrotikus sejthalálnak a csökkenését mutatják, különösen akkor, amikor a bumetanidet a sérülés előtt alkalmazták [60, 63, 67, 68].

Egy közelmúltban végzett tanulmány kimutatta, hogy az NKCC1 gátlása a stroke utáni 7. napon fokozott axoncsírázást eredményezett a sértetlen idegsejtekből, ami jelentős viselkedésjavulást eredményez [66]. Amint korábban bemutattuk, a stroke beindítja a WNK jelátviteli útvonalat, ami az NKCC1 aktiválásához és gátlásához is vezet. a KCC2 foszforiláción keresztül (2. ábra) [62,69].

Valójában a WNK jelátviteli útvonal aktiválása szignifikánsan megnövelte az NKCC1 aktivitását a kérgi és striatális neuronokban az ischaemiás stroke után 6 és 24 órával egerekben [65]. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a WNK-kaszkád aktiválásának blokkolása új terápiás célpontot kínál a stroke utáni kimenetel javítására az NKCC1 aktiváció megcélzásával [62,69–72].

Ellentétben azzal, amit az NKCC1 esetében tapasztaltunk, a KCC2 mennyisége mind az mRNS, mind a fehérje szintjén lefelé volt szabályozva az ischaemiás stroke patkány- és egérmodelljében [45, 64, 66, 73, 74]. Érdekes módon a plazmamembrán KCC2 szintje 3 órával az iszkémia után jelentősen csökken [74], a teljes KCC2 szintje fokozatosan csökken, mivel szignifikáns a stroke utáni 1. és 7. napon, de a sérülés után 2 órával nem [64].

Ezért összefüggést javasoltak a KCC2 idővel fenntartott expressziója és a neuronok hosszú távú túlélési aránya között [64], amelyet nemrégiben alátámasztottak [26,74]. Ebben a vizsgálatban a hippocampalis piramis neuronokban rendszeres KCC2 és 6 órával a stroke után nem mutattak ki károsodási jeleket, de degenerálódni kezdtek, amikor a KCC2 szint a stroke után 48 órával csökkent [26].

Hasonlóképpen, a KCC2-t gátló upstream útvonalak akut blokkolása megnövekedett neuronális túlélést mutatott egerekben történt ischaemicincidenst követően [74]. Ezért úgy tűnik, hogy mindezek a bizonyítékok a KCC2 felszabályozására utalnak, mint terápiás célpontra a stroke által kiváltott sejthalál ellen.

A GABA jelátvitel manipulálásához hasonlóan azonban kihívást jelent az emberben az akut és a felépülési fázis közötti időzítés megfejtése, és így megtalálni a megfelelő pontot, ahol a KCC2 expresszióját/aktivitását megnöveltről csökkentettre lehet változtatni, hogy további funkcionális eredményeket érjünk el. ischaemiás stroke [26]. Összefoglalva, az NKCC1 blokkolása a stroke utáni első órában jelentős hatással van az idegsejtek kimenetelére, mivel csökkenti a nekrotikus halált.

Hasonlóképpen, a KCC2 szintjének növelése legalább az akut fázisban előnyös szerepet játszik, ami felveti azt az érdekes kérdést, hogy mi történne, ha a KCC2-t manipulálnák a posztakut/krónikus fázisban, mivel a magasabb KCC2 szint GABA-közvetített hiperpolarizációt indukál, ami tónusos áramlatokhoz vezet. mint hatás.

3. Alzheimer-kór

Az Alzheimer-kórt (AD) klinikailag a memória és a kognitív zavarok progresszív károsodásaként jellemzik, és a fejlett országokban az idősek leggyakoribb neurodegeneratív betegsége.

Az AD két klasszikus jellemzője az amiloid plakkok (amiloid-peptid extracelluláris lerakódásai [A ]) és a neurofibrilláris gubancok (NFT-k, a tau intracelluláris fonalas aggregátumai) [75], a tau patológia jobban összefügg a neurodegenerációval és a kognitív károsodásokkal. [76].

Bár a tau-t évek óta axonális mikrotubulusokhoz kapcsolódó fehérjének tekintik [77], a közelmúltban elért eredmények bebizonyították, hogy a tau fontos szerepet játszik szinaptikus fehérjeként, mivel szerkezetében vagy expressziójában bekövetkező változások befolyásolják a szinaptikus plaszticitást [78–82].

Az AD egyik legjellemzőbb tünete a memóriavesztés [83]. A hippokampusz a memória tárolásáért, karbantartásáért és feldolgozásáért felelős fő terület, ahol a szinaptikus plaszticitás, mind az LTP, mind az LTD alapvető szerepet játszik [84]. Itt áttekintjük a tau aszimmetrikus szinapszisokban betöltött szerepének legújabb eredményeit mind egészségügyi, mind kóros állapotokban.

3.1. Fiziológiai Tau a szinapszisokban

Bár a tau jelenlétéről a dendritekben és szinapszisokban először azt gondolták, hogy csak az idegsejtek fejlődése során vagy kóros körülmények között fordul elő [85], a felhalmozódó bizonyítékok fiziológiás tauról számolnak be a dendritekben és a posztszinapszisokban [78, 79, 83, 86, 87], beleértve az emberi agyat is [88].

A tau ezen elhelyezkedése a szomatodendritikus doménben egy lokális transzlációnak [89] vagy az axonális doménből való diffúziónak tulajdonítható [90]. Érdekes módon létezik a tau természetes transzlokációja is a dendritekből az aszimmetrikusszinapszisok posztszinaptikus területére az LTP-t követően [91]. A Tau transzportálható a pre-szinaptikus terminálisokból a posztszinaptikus terminálisokba a neuronális aktivitás során, mind fiziológiás, mind patológiás körülmények között [92–94].

Mint korábban említettük, a szinaptikus tau a mikrotubulusok dinamikáján és az axonális transzporton kívül más-más szerepet játszik, és szerepet játszik a szinapszisok kialakulásában, fenntartásában és plaszticitásában, valamint a neuronális jelátvitelben [86,95–97]. Valójában a tau kulcsfontosságú közvetítő az agyból származó neurotróf faktor (BDNF) által vezérelt megnövekedett gerincsűrűségben [95].

Lényeges fiziológiai jelentőségű az a komplex, amelyet a tau mind a Fyn, mind a PSD{0}} kinázzal képez, mivel kölcsönhatásba léphet az NMDA vagy AMPA receptorokkal, összekapcsolva a tau-t glutamáterg receptorokkal [86,87,98–100]. A nem foszforilált tau hozzájárul az LTP indukciójához [79,91,101]. A Tau különböző poszttranszlációs módosulásokon megy keresztül (pl. foszforiláció vagy acetiláció) különböző szabályozó helyeken, amelyek befolyásolják a fehérje működését [102].

A glikogén-szintáz-kináz-3 béta (GSK3) az egyik legjelentősebb tau-kináz, és működését erősen befolyásolják a neuronális aktivitás mintái, amelyek végső soron szinaptikus plaszticitást váltanak ki.

Létezik egy kétirányú útvonal, ahol a tau fiziológiás, GSK3 által közvetített foszforilációja szükséges a hippocampalis LTD indukálásához [79], de az LTD-indukáló ingerek is okozzák a tau GSK3 - által közvetített foszforilációját NMDA receptor-függő módon [78,79,87 ].

Konkrétan, a tau fő befolyást gyakorol az AMPA receptorok szinapszisokból történő NMDA által kiváltott kereskedelmére azáltal, hogy elősegíti azok internalizálását a GSK3 /protein, amely kölcsönhatásba lép a C kináz-1 (PICK1) útvonalon, ami kulcsfontosságú az LTD-indukció szempontjából [79,103–105].

Ez arra utal, hogy csak az LTD indukciója kapcsolódik a tau foszforilációjához, mint a GSK3 aktivitás downstream célpontjához, mivel a tau funkcióvesztési kísérletek blokkolták az LTD indukcióját, de nem az LTP indukcióját [78], és a GSK3 aktivitása gátolt az LTP indukciója során. [106].

3.2. Patogén Tau a szinapszisokban

Bár a tau szükséges a posztszinaptikus területen, az AD-vel kapcsolatos szinaptikus deficitek közvetítőjeként is működik [107]. Egy nemrégiben végzett proteomikai vizsgálat, amelyet AD-betegek posztmortem szöveteiben végeztek, feltárta, hogy a hiperfoszforilált tau közvetlenül kölcsönhatásba lép a szinaptikus plaszticitást szabályozó fehérjékkel [108]. Ezek a tau-asszociált szinaptikus patológiák azonban már az NFT-k kialakulása előtt is megfigyelhetők [109,110], és különböző mechanizmusokra vezethetők vissza.

A tau hiperfoszforilációja okozza az AD-ben észlelt patológiás szinaptikus jellemzők többségét azáltal, hogy fokozza a tau helytelen lokalizációját az axonális kompartmentből a szomatodendrites kompartmentbe, ahol oligomerekké aggregálódik [80,111]. Valójában az AD-agyak a protein foszfatáz 2 (PP2A) szintjét mutatják, amely foszfatáz a membrán AMPAR-jainak szabályozásában játszik szerepet.

Ennek megfelelően a PP2A-szintet növelő kezelések javítják az AD állatmodelljeinek funkcionális kimenetelét [110]. Az inhiperfoszforilált tau növekedése a dendriteknél különböző utakat vált ki a patológiás szinapszis gyengülésének hátterében. Például arról számoltak be, hogy az aszimmetrikus szinapszisok specifikus metszését a mikroglia hajtja végre, és a hiperfoszforilált tau indukálja [80,82].

Emellett az aberráns tau kritikus szerepet játszik az aszimmetrikus LTP blokádjával kapcsolatos NMDA és AMPAR-ok forgalmában és kereskedelmében. A Tau közvetíti az NMDAR-ok oldalirányú mozgását a szinapszisokból az extraszinaptikus régiókba [112], és a tau hiperfoszforilációja a 396-os szerinnél ezt a diffúziót fokozza [79,113].

Hasonlóképpen, a tau különböző aberráns típusai csökkentik mind az NMDA, mind az AMPA receptorok szinaptikus klaszterezését [101,114–117]. A közelmúltban a tömegspektrometria használata lehetővé tette a PSD-frakción található AMPAR-ok és NMDAR-ok jelentős csökkenésének kimutatását egy AD egérmodellben [80]. Összességében az LTP indukciója az aszimmetrikus szinapszisokban veszélybe kerül, ami végül a dendrit tüskék elvesztésével végződik [118].

Egy új tanulmány Mijalkov et al. [81] kimutatta, hogy a dendrit tüskék elvesztése AD egyedekben csoportosított helyeken következik be, és nem véletlenszerű veszteségként. Ez a tény, amely a miniatűr serkentő posztszinaptikus áramok (mEPSC) csökkenéséhez járul hozzá az AMPA klaszterezés posztszinaptikus csökkenésével [114], az aszimmetrikus szinaptikus transzmisszió megsértését eredményezi.

Ennek a hiperaktív LTD-nek a fő szereplője ismét a GSK3 , amely a tau aberráns foszforilációjához vezet a szomatodendritikus kompartmentben, nem pedig az axonnál, ahogy először gondolták [87 119 120]. Egy közelmúltbeli és meglepő eredmény Park és munkatársai [100] tanulmányozásából származik, ahol leírták az NMDAR-ok, a tau/PSD-95 komplex és a neuronalnitrogén-oxid-szintáz közötti kapcsolatot, amellyel a hiperfoszforilált tau megzavarja ezt az asszociációt, és endoteliális diszfunkcióhoz vezet.

Ez a tanulmány rávilágít a tauopátiák mögött meghúzódó összetettségre, beleértve az AD-t is, ahol a szinapszisgyengülésben részt vevő számos fehérje más szerepet is játszhat az agyi diszfunkció hátterében. Jelenleg számos humán AD szöveten végzett epigenomikus vizsgálat feltárta, hogy a tau-patológiával érintett különböző agyi régiókban a transzkripciót diszreguláló acetil-elváltozások mennek keresztül [108,121,122].

Ezeket a vonalakat követve egy újabb és ígéretes kutatási irány mutat rá a tauaggregátumok és a különböző RNS-molekulák közötti kapcsolatra, mivel ezek együtt találhatók a citoszolban és a sejtmagban [123]. A tau oligomerek nagy koncentrációja közvetlen hatással van a nukleáris foltokra azáltal, hogy megváltoztatja azok összetételét, szerveződését és dinamikáját [123], ami új ablakot nyit annak tanulmányozására, hogy az RNS feldolgozásban bekövetkező tau-vezérelt változások hogyan befolyásolhatják a neurotranszmitter receptorok dinamikáját [124].

Egy másik mechanizmus, amely előidézheti a tau hibás feltekerődését és ezt követő patogén változatának kialakulását, az A extracelluláris lerakódása [125]. Fani és munkatársai [126] feltűnő tanulmánya kimutatta, hogy az extracelluláris A oligomerek elsősorban extraszinaptikus NMDAR-okat, de kisebb mértékben AMPAR-okat is aktiválhatnak.

Ez a lipidmembránnal való kölcsönhatás révén valósul meg, ami megzavarja annak mechanikai tulajdonságait, ami a receptorok mechanoszenzitivitásának megváltozásához vezet (3. ábra) [126]. Mivel a GSK3 kinázt NMDAR-ok aktiválhatják [87], nem lenne furcsa feltételezni, hogy az NMDAR-ok ezen mechanikai érzékenység által közvetített aktiválása növelheti a GSK3 aktivitását és elősegítheti a tau hiperfoszforilációját (3. ábra).

A GSK3 kináz szintén a fő faktor, amely összeköti az extracelluláris A-t az intracelluláris tau-val, mivel a GSK3 gátlása blokkolja a foszforilált tau növekedését, és ezáltal megakadályozza az LTP A-indukálta károsodását [101,127]. A fent leírtakhoz hasonlóan az A oligomerekkel végzett kezelések megnövelik a foszforilált tau dendrites/szinaptikus elhelyezkedését [91], de csak akkor, ha a tau már foszforilált [128].

Más kinázok is szerepet játszhatnak az A. által kiváltott aberráns funkcióban. Például Wu és mtsai. [129] proteomikai adatokat szereztek, amelyek arra utalnak, hogy az A aktiválja a ciklin-dependens kináz 5-öt (CDK5), amely végül foszforilálja a tau aszinaptikus helyeit.

A Tau aggregátumok toborozhatják és tévesen hajtogathatják a naiv monomer tau-t, és így megrontják az egészséges tau-t, és az idegsejtek károsodását az úgynevezett magolási folyamatban terjesztik (3. ábra) [130]. Ennek a folyamatnak nagy jelentősége van, mivel a közelmúltban felfedezték, hogy a szinaptikus tau kioltása jóval azelőtt megindul, hogy a patológiát kimutathatnák a humán AD agyában [94,131].

Érdekes módon Dujardin et al. [132] nemrégiben azt találta, hogy a magasabb vetési aktivitás riasztóan korrelál az AD klinikai progressziójának sebességével. Ezenkívül ez az oltási aktivitás szignifikánsan összefügg a foszforilációval több helyen, amint azt tömegspektrometriás eredmények mutatják [132].

A sérült tau terjedésének két fő módja van: (1) a neuronok közötti utazás szinapszisokon keresztül, és (2) a plazmamembránon áthaladó közvetlen transzlokáció az extracelluláris térbe [94,125,133].

Az extracelluláris A oligomerekhez hasonlóan az extracelluláris tau oligomerek is beindítják a beoltást, és a monomer intracelluláris tau aggregációját és a szomatodendrites kompartmentbe való posterior rossz elhelyezkedését okozzák [134]. Ez a mechanizmus valószínűleg szerepet játszik a hippocampalis LTP erős gátlásában, amelyet Ondrejcak és mtsai. [135].

Ígéretes módon egy új farmakológiai kezelés elősegíti az extracelluláris tau-oligomerek mikroglia által közvetített bekebelezését, és ezért gátolja a tau-patológia terjedését a neuronokon belül [82]. Ez az eredmény új vizsgálati irányokat nyit meg az aberráns tau terjedés blokkolására vonatkozóan, amint az extracelluláris térbe kerül.

A tau-acetiláció fokozása egy új mechanizmus, amely elősegíti az AD-betegek kognitív hanyatlását [136]. A különböző lizinek acetilezése eltérő kóros mechanizmusokat vonhat maga után, mint például a tau toxikus formáinak felhalmozódása és a tau oligomerizációjának fokozása, amelyek jelentős hatással lehetnek a hippocampális függő memória kódolására, többek között [119,136].

Például a specifikus aminosavak acetilezése, mint például a K280/K281, kettős és negatív következményekkel jár, a mikrotubulus-szabályozó funkció elvesztésével és a rendellenes tau-aggregáció növekedésével [137]. Caballero és munkatársai egy érdekes tanulmánya [138] kimutatta, hogy az acetilezés csökkenti a taudegradációt és növeli annak extracelluláris elhelyezkedését az AD agyában.

4. Parkinson-kór

A Parkinson-kór (PD) egy krónikus neurodegeneratív betegség, amelyben a nigrális dopaminerg neuronok pusztulnak el különböző tényezők, pl. környezeti környezet, genetika, oxidatív stressz és/vagy öregedés következtében [139–141].

A DA-moduláció progresszív eltűnése a bazális ganglionokban (BG) a PD jellegzetes motoros tüneteihez, azaz akinéziához, bradykinesiához, nyugalmi tremorhoz és merevséghez vezet [141]. A DA kimerülését követő szinaptikus szintű adaptív változások játszanak fő szerepet e tünetek kialakulásában.

A BG egymással összefüggő kéreg alatti régiókból áll, amelyek sokféle agyi funkcióban vesznek részt, mint például a motoros programozásban és végrehajtásban, valamint a cselekvések kiválasztásában [142].

Az emlős BG tartalmazza a striatumot (STR), a globus pallidus külső és belső szegmenseit (GPe és GPi), a subthalamicnucleust (STN), valamint a substantia nigra pars compactát és pars reticulate-t (SNc és SNr) (ábra) 4) [142]. Az SNc neuronok által biztosított DAerg beidegzések nélkülözhetetlenek a BG-funkciók szabályozásához, pl. a szinaptikus tulajdonságok modulálásához (4. ábra) [143].

Ezért a DA neuronok degenerációja szinaptikus elváltozásokhoz vezet a PD motoros tünetek megjelenésének hátterében [143,144]. Mind a szimmetrikus, mind az aszimmetrikus szinapszisok jelen vannak a különböző BG-magok mentén, és ezeket DAerg terminálisok modulálják.

A DA denervációját követően mindkét szinapszis jelentős változásokon megy keresztül, amelyek a PD motoros tüneteinek hátterében állnak. Itt bemutatjuk a szinaptikus szimmetriát a különböző BG magokban, és azt, hogy ez hogyan változik a DAneuronok halála után.

For more information:1950477648nn@gmail.com