A hepcidin által közvetített hipoferémia megzavarja az immunválaszt a vakcinázásra és a fertőzésekre 1. rész

ÖSSZEFOGLALÁS

Háttér:

Az, hogy bizonyos tápanyagok hogyan befolyásolják az adaptív immunitást, széles körben érdekelt. A vashiány a leggyakoribb mikroelem-hiány világszerte, és jelentős terhet ró a globális betegségekre; az immunitásra gyakorolt ​​hatása azonban továbbra is tisztázatlan.

Az immunitás, ahogy az orvostudományban nevezik, az emberi immunrendszer azon képessége, hogy megvédje magát. Az egyik fő feladat a szervezet azon képessége, hogy ellenálljon a fertőzéseknek, például baktériumoknak vagy vírusoknak. Röviden, az antigén idegen testek szervezet általi felismerésének és eltávolításának teljes folyamatát immunitásnak nevezik. A mindennapi életünk során az immunitást is javítanunk kell, például egészséges táplálkozással vagy testmozgással. Kutatások során kiderült, hogy a Cistanche az immunitást is javíthatja. A Cistanche immunerősítő hatásúnak tekinthető.

Az alapelv elsősorban a következő három szempontot tartalmazza: 1. A Cistanche gazdag különféle tápanyagokban, például poliszacharidokban, aminosavakban, nyomelemekben stb., amelyek javíthatják a szervezet immunitását.

2. A Cistanche tartalmaz néhány gyulladáscsökkentő összetevőt, mint például a cisztanche, a citanche alkaloidok stb., amelyek enyhítik a gyulladást, csökkentik az immunrendszer terheit és javítják az immunitást.

3. A Cistanche tartalmaz néhány antioxidáns anyagot is, például flavonoidokat, C-vitamint stb., amelyek segíthetnek eltávolítani a szabad gyököket a szervezetből, és csökkentik a sejtek oxidatív károsodását, ezáltal közvetve javítják az immunitást.

Kattintson ide, hogy megtudja a teljes élelmiszereket

Mód:

Hepcidin-utánzót és számos genetikai modellt alkalmaztunk annak vizsgálatára, hogy az alacsony vas-hozzáférhetőség milyen hatást gyakorol a T-sejtekre in vitro, valamint az egerekben a vakcinákra és a vírusfertőzésre adott immunválaszokat. Humorális immunitást vizsgáltunk humán betegekben, akiknél a TMPRSS6 mutáns okozta emelkedett hepcidin és alacsony szérum vasszint volt. Megvizsgáltuk a vaspótlás hatását a vakcinázás által kiváltott humorális immunitásra malacoknál, amely a vashiány természetes modellje.

Megállapítások:

Kimutattuk, hogy a megnövekedett hepcidin okozta alacsony szérum vasszint (hipoferrémia) súlyosan rontja az immunizálásra adott effektor- és memóriaválaszokat. Az aktivált limfociták fokozott metabolizmusához a fokozott vasfelvétel támogatása szükséges, amit az IRP1/2 és a TFRC segít elő. Ennek megfelelően az extra vas bevitele javította a vakcinázásra adott válaszreakciót az injekciós egerekben és a malacokban, míg fordítva, a krónikusan megnövekedett hepcidinnel rendelkező hypodermiás emberekben csökkent bizonyos kórokozókra specifikus antitestek koncentrációja. A hipoferrémia bevezetése tompította a T-sejteket és a B-sejteket, és semlegesítette az influenzavírus-fertőzéssel szembeni antitestválaszokat egerekben, lehetővé téve a vírus fennmaradását, és súlyosbította a tüdőgyulladást és a morbiditást.

Következtetések:

A hipoferémia, egy jól konzervált fiziológiás veleszületett válasz a fertőzésre, ellensúlyozhatja az adaptív immunitás kialakulását. Ez a tápanyagcsere fontos a fertőzésekre és vakcinákra adott immunválasz megértésében és javításában a vashiány és a gyulladásos betegségek globálisan elterjedt kontextusában.

Finanszírozás:

Orvosi Kutatási Tanács, Egyesült Királyság

BEVEZETÉS

Az adaptív immunitás elengedhetetlen a fertőző betegségek elleni védekezéshez és az egészség megőrzéséhez. Az aktiválás után az antigén-specifikus limfociták gyorsan szaporodnak, differenciálódnak és effektor funkciókra tesznek szert, ami felgyorsítja az anyagcserét és a makromolekuláris szintézist.1 A vas számos alapvető sejtfolyamathoz szükséges, beleértve a DNS-szintézist, a trikarbonsavciklust és az oxidatív foszforilációt2 és a A transzferrin receptor ritka mutációja, amely megzavarja a sejtek vashoz jutását, immunhiányt okoz.

A vashiány és a vérszegénység globális prevalenciája a táplálkozási vashiány, a vérveszteség és a gyulladás által kiváltott hepcidin kombinációjának eredménye.4 A fő vasszabályozó hormon, a hepcidin gátolja az étrendi vas felszívódását és a makrofágok vas újrahasznosítását azáltal, hogy gátolja a vasexportőr fehérjét, ferroportin, amely vasat szabadít fel a szérumba.5,6 A hepcidin expresszióját mind a vas szabályozza, a homeosztatikus mechanizmusok részeként5,7, mind a gyulladás, a veleszületett immunválasz részeként, amely megpróbálja megtagadni a vasat a behatoló kórokozóktól.8 Hepcidin gyorsan csökkenti a szérum vaskoncentrációját, és a tartósan magas hepcidin és hipoferrémia vérszegénységhez vezethet.9 Nagyon alacsony szérum vaskoncentrációt és magas hepcidinszintet találtunk (gyulladás okozta) gambiai csecsemőkben.10,11

Számos tanulmány kapcsolta össze a vashiányt és a károsodott immunitást, de az eredmények ellentmondásosak voltak, és a vashiány meghatározására és az immunválasz elemzésére használt módszerek jelentősen eltértek, ami bizonytalansághoz vezetett.12,13 Újabb jelentések szerint a vas súlyosbíthatja a vashiányt. Az autoimmun T-sejt-aktivitás14 és a súlyos táplálkozási vashiány ronthatja a B-sejt-proliferációs válaszokat.15 Azonban nem ismert, hogy a hepcidin, mint vasszabályozó hormon befolyásolja-e az adaptív immunitást a vakcinázással és fertőzéssel szemben. Ebben a tanulmányban bemutatjuk, hogy a szérum vaskoncentrációjának fiziológiás változása, amelyet hepcidinnel vagy vaspótlással szabályoznak, alapvetően befolyásolja a limfocita biológiáját és az immunválaszokat.

EREDMÉNYEK

A hepcidin aktivitás gátolja a hipoferrémián keresztüli immunizálásra adott válaszokat

Annak teszteléséhez, hogy a szérum vasszintjének változásai hogyan befolyásolják az adaptív immunválaszt, az egereket alacsony vastartalmú étrendre (2 ppm Fe) helyezték, hogy modellezzék az alacsony vasellátást. Három nappal az immunizálás után az egereket naponta mini hepcidinnel (a hepcidin azonos hatásmechanizmusú mimetikuma16) fecskendezték be, amely átmenetileg ~5 mmol/l-re csökkenti a szérum vaskoncentrációját (1A. és S1A. ábra). Az alacsony vastartalmú csoportba tartozó egerekben alacsony volt a szérum vasszint és csökkent az endogén máj hepcidin mRNS expressziója (1A ábra, ami alacsony vasraktárra utal), és az ovalbumint kódoló rekombináns adenovírussal (AdHu{) végzett immunizálásra mélyen elnyomott antigén-specifikus CD8 T-sejt-választ mutattak. {8}}ovalbumin [OVA]) és az adjuvánsban lévő OVA-fehérje (1B. és 1C. ábra).

Ezenkívül a T follikuláris segítő sejt, a germinális központ (GC) B-sejt és a plazmasejt válaszai feltűnően csökkentek, és az anti-OVA IgG titerek elnyomták (1D ábra). A megváltozott vas homeosztázis kulcsfontosságú aspektusait boncolgattuk, amelyek befolyásolták az adaptív immunválaszt. A 4 hétig alacsony vastartalmú diétán lévő egerekben jelentősen csökkent a máj vas- és májhepcidin-mRNS-szintje, ami alacsony vasraktárra utal, de a szérum vas változatlan maradt, és az immunizálásra adott antigén-specifikus CD8 plusz T-sejt és GC B-sejtes válasz nem változott (ábrák S1B és S1C). A 4 hetes vasszegény étrend nem befolyásolta a szérum vasszintjét, de a máj vastartalmát kimeríti, immunizálás hiányában reprodukálható volt (S1D ábra), és az alacsony vastartalmú étrend nem változtatta meg az egerek növekedési sebességét (ábra). S1E). Ezenkívül 4 hétig tartó alacsony vastartalmú étrend csak enyhe mikrocitás hipokróm anémiát eredményezett (S1F ábra).

Normál vasdiétán (188 ppm Fe) tartó egerekben a mini hepcidin egyszeri injekciója 3 órával az adjuvánsban lévő OVA-val végzett immunizálás előtt alacsony szérum vasszintet okozott ~24 órán keresztül, egyidejűleg dendritesejt (DC)-T sejt kölcsönhatásokkal. megváltoztathatja a későbbi OT-I (OVA-specifikus CD8 plusz T sejt) válaszok nagyságát (S1G ábra).

Azonban 2 mini hepcidin injekció az immunizálás utáni 3. és 4. napon elegendő volt az OT-I sejtek növekedésének visszaszorításához, és a kevesebb reagáló sejtben megnőtt a transzferrin receptor (TFRC) expressziója, ami relatív celluláris vashiányra utal, és a máj hepcidin mRNS-e csökkent, ami összhangban van a hipoferémiával (1E. ábra). A vas-ammónium-citrát injekciója megmentette az OT-I expanzió mini-hepcidin által kiváltott elnyomását, csökkentette a TFRC expressziót a reagáló T-sejteken, és megnövelte a máj hepcidin-mRNS-szintjét (1E. ábra). Sem a hepcidin peptid, sem a mini hepcidin nem változtatta meg közvetlenül a T-sejtek proliferációját vagy a TFRC expresszióját in vitro (S2A–S2C ábrák), ami arra utal, hogy a mini hepcidin in vivo hatását a vas újraeloszlása ​​közvetíti az immunválasz expanziós fázisában. A hepcidin részben hipoferrémiát okoz azáltal, hogy a vasat a lép makrofágjaiban megköti.

Azonban az egerek vas-dextránnal való injekciózása, amely vasfelhalmozódást indukál a lép makrofágokban anélkül, hogy csökkentené a szérum vas szintjét, nem gátolta (a mini hepcidinnel ellentétben) az immunizálásra adott OT-I választ (S2D–S2G ábrák). Ezért a mini hepcidin által okozott csökkent szérum vasszint szükséges és elegendő ahhoz, hogy az aktivált és proliferáló antigén-specifikus limfociták immunizálásra adott válaszát rontsa.

A hipoferémia gátolja a T-sejt citokintermelését vírusvektorokra adott válaszként

Ezt a koncepciót alaposabban megvizsgálva azt találtuk, hogy a mini hepcidin injekciók csökkentették az endogén CD8 T-sejt OVA-specifikus választ az AdHu5-OVA-ra a lépben és a perifériás vérben, illetve a lép OT-I válaszát az OVA-t kódoló Modified Vaccinia Ankarára. (MVA-OVA), a lép OT-I válasza az OVA-ra adjuvánsban, és az endogén CD8 T-sejt lépvaccinia-specifikus (B8R peptid) válasz az MVAOVA-ra, mindezt standard vasdiétán lévő egerekben (2A. és 2B. ábra). A proliferációra gyakorolt ​​hatáson túl a mini hepcidinnel kezelt egerekből származó OT-I CD8 sejtek kevesebb interferon g (IFNg) és tumor nekrózis faktor-a (TNF-a) effektor citokineket szekretáltak, és ezek közül kevesebb sejt termelt interleukint{16 }} (IL-2), ex vivo újrastimuláció során (2C. ábra). A minihepcidin az MVA-OVA-ra adott endogén citokintermelő effektor CD4 T-sejt-választ és az OVA-ra adott CD4 OT-II T follikuláris helper-sejt-választ is elnyomta adjuvánsban; továbbá kevesebb lép OT-II CD4 effektorsejt szekretált IL-2-t vagy TNF-a-t peptiddel ex vivo újrastimulálva, és a lép GC B-sejt válaszai elnyomták (2D. és 2E. ábra). Összefoglalva, a hipoferémia gátolja az immunválasz számos elemét több vakcinázási platformon és különböző antigéneken keresztül.

A vas beszerzése a sejtek belső követelménye a limfocita válaszokhoz

A vasfüggő válaszok sejten belüli természetének vizsgálata érdekében megvizsgáltuk, hogy a TFRC-ben lévő Y20H mutáció, amely rontja a celluláris vasfelvételt és immunhiányt okoz emberben3, hogyan befolyásolja a limfocita válaszokat az immunizálásra. Kompetitív csontvelő-transzplantációs kísérleteket végeztek, amelyekben vad típusú (WT) egerek és TfrcY20H/Y20H egerek csontvelőjét összekeverték, és letálisan besugárzott WT-recipiens egerekbe vitték át, és mind a limfopoézist, mind az immunizálásra adott választ elemezték (3A ábra). A TfrcY20H/Y20H allél nem befolyásolta a T-sejtek vagy B-sejtek keringésbe kerülését (3B. ábra), de MVA-OVA-val végzett immunizálást követően a reagáló antigén-specifikus CD8 T-sejteket, T-tüszős segítősejteket és GC B-sejteket hordozó a TfrcY20H/Y20H allél alulreprezentált WT társaikhoz képest, ami azt jelzi, hogy a TfrcY20H/Y20H mutáció sejten belüli hibákat kölcsönöz a proliferatív limfocita válaszoknak, kifejezetten az immunizálás után (3C. ábra).

A károsodott vasfelvétel károsítja a T-sejt-fiziológiát

Annak érdekében, hogy megértsük a T-sejtek vasmegvonási érzékenységének alapját, felmértük a kulcsfontosságú vaskezelő fehérjék5 expresszióját a CD8 T-sejtek aktiválása utáni első 24 órában publikált adatkészletekből származó standard sejttenyésztő tápközegben.17 A TFRC erősen felszabályozott, vastartalmú volt. A DMT1 (Slc11a2) és ZIP14 (Slc39a14) ionimporterek, valamint az intracelluláris vasérzékelők18 IRP1 és IRP2 (vas-reszponzív elemkötő fehérjék 1 és 2) szintje szintén megemelkedett, míg a vastároló fehérje ferritin (FTL és FTH) szintje nem. jelentősen megváltozott; a vasexport fehérjét, a ferroportint (Slc40a1) nem detektáltuk, de a ferroportin mRNS expressziója erősen csökkent az aktiválás után (S3A és S3B ábra). Ezek a változások azt jelzik, hogy az aktiválás után a vas érzékeli, megszerzi és megtartja a vasat.

Az IRP1 és IRP2 szabályozza a celluláris vas homeosztázist.18 E szabályozók funkcionális fontosságának tesztelésére CD8 plusz T sejtekben floxált Irp1 és Irp2 alléleket használtunk, amelyeket egy tamoxifen által aktivált Cre-ERT2 rekombinázzal vágtunk ki (S3C ábra). Az Irp1 és Irp2 törlésére indukált stimulált CD8 plusz T sejtek nem szabályozták olyan mértékben a TFRC-t, mint a kontrollsejtek, és viszonylag gyengén szaporodtak; azonban a proliferáció lényegesen javult szervetlen FeSO4 hozzáadásával, amelyet a TFRC-től függetlenül vesznek fel (4A, 4B és S3D ábra). Így a TFRC által közvetített T-sejtek vasfelvételének Irp1/2 szabályozása szükséges az aktiválás utáni proliferációhoz.

2. ábra: A minihepcidin által közvetített szérum vashiány gátolja a CD8 T-sejt válaszreakcióját különféle immunizálásokra, és rontja a CD4 T-sejt-válaszok minőségét.

(A) Kísérleti séma a mini hepcidin injekció immunizálásra gyakorolt ​​hatásának vizsgálatára. (B) Antigén-specifikus T-sejt-populációk mennyiségi meghatározása áramlási citometriával 7 nappal az immunizálás után. Balról jobbra: lép endogén OVA-specifikus CD8 T-sejtek száma AdHu5-OVA immunizálás után, endogén OVA-specifikus CD8 T-sejtek gyakorisága a perifériás vérben lévő összes CD8 százalékában AdHu5-OVA után immunizálás, lép OT-I OVA-specifikus CD8 T-sejtek száma MVA-OVA immunizálás után, lép OT-I OVA-specifikus CD8 T-sejtek száma OVA és adjuváns immunizálás után, valamint endogén vaccinia (B8R epitóp) specifikus CD8 gyakorisága A T-sejtek az összes CD8 százalékában, ex vivo peptid-restimuláció után, MVA-OVA immunizálással indukált IFNg-termeléssel. G SD-ket jelent. t-próba. Tanulói 2-farkú t-teszt, párosítatlan.

(C) Balról jobbra: az IFNg és a TNF-a relatív MFI-je a megfelelő citokint termelő OT-I effektor sejtek esetében, MFI a hordozócsoport átlagára normalizálva; az IL-t szekretáló OT-I effektor sejtek százalékos aránya-2. A citokintermelő sejtek intracelluláris citokinfestéssel rezolválódnak egerekből származó lépsejtek SIINFEKL peptiddel történő ex vivo újrastimulálása után 7 nappal az MVA-OVA immunizálás után. G SD-ket jelent. t-próba. Tanulói 2-farkú t-teszt, páratlan. (D) Az endogén vaccinia-specifikus IFNg, TNF-a vagy IL{12}} CD40L plusz CD4 Th1 effektor T-sejtek gyakorisága az összes CD4 százalékában, intracelluláris citokinfestéssel a lépsejtek MVA-val végzett ex vivo újrastimulálása után. -OVA-pulzusos dendritikus sejtek. G SD-ket jelent. t-próba. Tanulói 2-farkú t-teszt, párosítatlan.

(E) Az OVA és adjuváns immunizálás által indukált lép OT-II T follikuláris helper sejtek száma. Az OVA és adjuváns immunizálás által indukált lép TNF-a plusz és IL-2 plusz OT-II effektor sejtek gyakorisága az összes OT-II CD4 T-sejt százalékában peptiddel végzett ex vivo újrastimulációt követően. A lép GC B-sejtek gyakorisága a B-sejtek százalékában OVA és adjuváns immunizálás után. Mind a 7 nap az immunizálás után. G SD-ket jelent. t-próba. Tanulói 2-farkú t-teszt, páratlan.

Annak érdekében, hogy tovább vizsgáljuk az alacsony vas-elérhetőség T-sejt-fiziológiára gyakorolt ​​hatását, in vitro aktiváltuk a WT CD8 T-sejteket transzferrin-vas koncentrációtartományban. Az alacsony vas nem változtatta meg a korai CD69-upregulációt, de kevesebb sejtet eredményezett 24 órán belül 2N-nál magasabb DNS-tartalommal, és csökkentette a proliferációt 3 nap alatt (S3E ábra). A vashiány csökkentette a sejt teljes ATP-tartalmát 24 órával az aktiválás után, és csökkentette az ATP-termelést az alacsonyabb mitokondriális ATP-képződés miatt, míg a glikolitikus ATP-termelés nem változott, és 72 óra elteltével a vashiányos T-sejtek mitokondriumai viszonylag depolarizáltak (4C. ábra). Nevezetesen, a DNS-szintézis és a mitokondriális ATP-szintézis vasfüggő folyamatok, míg ezzel szemben a glikolízist közvetítő 10 enzim egyike sem igényel vasat.

A rapamicin komplex 1 (mTORC1) emlős célpontja különféle környezeti jeleket érzékel, és a T-sejtek differenciálódásának fontos szabályozója17,19; míg az mTORC1 vasfüggő szabályozása szabályozhatja a vashiányra adott eritroid választ,20 ennek a jelátviteli tengelynek a jelenléte más primer sejttípusokban nem ismert. Azt találtuk, hogy az alacsony vas csökkentette a CD8 plusz T-sejt mTORC1 aktivitását (az intracelluláris foszforilált S6 riboszómális fehérjével mérve) és a CD98 aminosav transzporter expresszióját, valamint csökkentette a sejtméretet (S3F ábra). Ezenkívül a granzyme B és az IL-2 receptor (CD25) szintje csökkent, ami károsodott effektor fenotípusra utal (S3G ábra). Kiegészítő kísérletekben növeltük a vas elérhetőségét a TfrcY20H/Y20H egerekből származó aktivált CD8 T-sejtek számára azáltal, hogy olyan formában biztosítjuk a vasat, amely megkerüli a hibás Y20H TFRC fehérjét (S4A ábra). A gyors CD69-upreguláció nem változott, de a FeSO4 javította a TfrcY20H/Y20H CD8 T-sejtek ATP-tartalmát, a mitokondriális egészséget, megnövelte a sejtméretet és a foszfor-S6 plusz sejtek százalékos arányát, és megmentette a proliferációt (S4B – S4D ábrák). Összefoglalva, az aktiválás után a CD8 T-sejtek átalakítják a vas-beszerzési képességüket, és vasra van szükség a T-sejtek mitokondriális és effektor funkcióihoz, az optimális metabolikus aktivitáshoz és a sejtciklus progressziójához.

Az átmeneti hipoferémiának hosszú távú következményei vannak a T-sejt-memóriára

A T-sejtek in vitro vasigénye és a hypoferremia primer immunválaszokra gyakorolt ​​erős hatása arra késztetett bennünket, hogy megvizsgáljuk, vajon a vas alacsony elérhetősége hosszabb távú hatással van-e az immunológiai memória kialakulására. OT-I sejteket vittünk át recipiens egerekbe, OVA fehérjét injektáltunk adjuvánsba, majd 4 napon keresztül naponta mini hepcidinnel kezeltük az egereket; 28 nappal később, amikor a szérum vas normalizálódott, a lép OT-I memóriasejtjei kis mértékben csökkentek, és a központi memória-szerű fenotípusú memóriasejtek gyakorisága jelentősen csökkent (CD62L plus; vagy CD27 plus, CD43). vagy CX3CR1) 21, 22 olyan egerekből, amelyek mini hepcidint kaptak a beindítás során (S5A ábra).

Az in vitro újrastimulációt követően kevesebb IL-2, IFNg és TNF-a (egyenként vagy kombinált) szintetizálására képes lépmemóriasejtet mutattak ki azokban az egerekben, amelyeknél alacsony szérum vasszint volt az elsődleges immunválasz során; a reagáló sejtek is kevesebbet termeltek az egyes citokinekből (S5B–S5E ábrák). Végül, a visszahívási válaszok tesztelésére egy külön kísérletben, az immunizálást követő 3-6. napon OVA-val adjuvánsban, mini hepcidinnel vagy anélkül injektált egereket az immunizálás utáni 35. napon szubkután újra fertőztük OVA-val, és a másodlagos választ megkaptuk. A beindítás során fellépő hipoferémia csökkentette az OVA-specifikus CD8 T-sejt-visszahívási választ és az IFNg-t termelő CD8 plusz T-sejtek százalékos arányát (5A. ábra). Ezért az elsődleges válaszok során fellépő átmeneti hipoferrémia rontja a későbbi T-sejt-memória minőségét és mennyiségét, valamint egerekben a visszahívási kapacitást.

Károsodott antitestválaszok vashiányos malacoknál és embereknél

Annak megértéséhez, hogy a vaskorlátozó immunválasz hasonló elvei érvényesülnek-e az eltérő anyagcsere-igényű fajokban, kihasználtuk a malacok természetes fiziológiáját, amelyben a születéskor alacsony vastartalék a nagy alomméret, a gyors szülés utáni növekedés és a vas miatt. -a szegény kocatej további vas-ellátást tesz szükségessé a vérszegénység gyors fellépésének megelőzése érdekében.23 Azoknál a malacoknál, amelyeket csak kocatejpótlón neveltek hozzáadott vas nélkül, a szérum vasszintje viszonylag alacsony volt, és a hemoglobinszint folyamatosan csökkent a születést követő 4 hétben; a vörösvértestek száma is csökkent, míg a vérlemezkék száma nőtt, ami vashiányos vérszegénységre (IDA) utal (6A, S6A és S6B ábra). 2 hetes korukban a malacokat beoltották.

Mycoplasma hyopneumoniae (standard immunizálás egy fontos malackórokozó ellen24), ekkor nem volt szignifikáns különbség az antitesttiterben (S6C ábra). Két héttel később a vakcina-specifikus ellenanyag-válasz viszonylag megnövekedett azokban a malacokban, amelyek vasat kaptak (6B. és S6C. ábra). Ezért az IDA hátterében a vaspótlás nemcsak fenntartja a hemoglobint, hanem javíthatja az oltásra adott válaszokat is.

A vas-refrakter IDA (IRIDA) ritka formáját emberekben a megnövekedett hepcidin okozza olyan betegeknél, akiknél a TMPRSS6 mutációja van, egy proteáz, amely normálisan elnyomja a hepcidint.25 Az adaptív immunitás minőségét IRIDA-betegeknél korábban nem vizsgálták. Különböző kórokozókra specifikus antitesteket vizsgáltunk, amelyeket a vakcinák céloznak meg egy 12 IRIDA-betegből álló csoportban, akiknél emelkedett hepcidinszint, hipoferrémia (~5 mmol/l szérum Fe) és IDA-ra utaló hematológiai paraméterek (S6D ábra) voltak, összehasonlítva hasonló korú, ugyanazon a klinikán gyűjtöttük (6C. ábra). Az IRIDA-betegek (és a kontrollok) egyikében sem emelkedett a C-reaktív fehérje (minden IRIDA-beteg).<0.5 mg/L), indicating a lack of systemic inflammation (Figure S6D). Compared to the control group, the IRIDA group had lower serum immunoglobulin G (IgG) concentrations against rubella, Hib, and anti-Streptococcus pneumoniae serotype 1 (PS1), a leading cause of invasive pneumococcal disease globally26 (Figure 6D). 

Az anti-PS1 esetében az IRIDA-betegek egyike sem érte el az Egészségügyi Világszervezet (WHO) 0,35 mg/ml-es védőküszöbe feletti antitestkoncentrációt (6D. ábra), és összességében az IRIDA-betegek kisebb valószínűséggel értek el. védőkoncentrációkat a S. pneumoniae szerotípusokkal szemben (S6E ábra). Az életkor és a nem ellenőrzése során genotípus-hatásokat találtunk az antiPS1-re (p=0.005), az anti-PS18C-re (p=0.048) és az anti-Hib-re (p=0.066). ) szérum IgG (mind alacsonyabb az IRIDA csoportban). Ezek az adatok azt mutatják, hogy a tartósan magas hepcidinszint alacsonyabb antitestszinttel jár együtt néhány fontos kórokozó emberben.

A hipoferémia súlyosbítja az influenzavírus-fertőzést és a tüdőgyulladást

A fertőzésre adott veleszületett immunválaszok növelik a hepcidint, hozzájárulva a fertőzés hipoferrémiájához.8 Megvizsgáltuk, hogy a hosszan tartó hipoferrémiát kikényszerítő mini hepcidin-kezelés hogyan befolyásolta a légúti vírusfertőzéssel (influenza A vírus) adott immunválaszt egerekben (7A. ábra). Kevesebb vírusspecifikus CD8 T-sejtet figyeltünk meg a lépben és a tüdőben; kevesebb granzyme B-t expresszáló lép CD8 T-sejtje; és kevesebb T-tüszős segítő sejt, antigénben tapasztalt CD44 plusz CD4 sejtek és GC B-sejtek a mediastinalis nyirokcsomókban a fertőzést követő 8. napon (7B. és 7C. ábra); azonban az IL-6 és a TNF-a pro-inflammatorikus citokinek tüdő-mRNS-expressziója magasabb volt (S7A ábra). A lépben a sejtes immunválasz is csökkent a fertőzés utáni 10. napon (S7B ábra), a keringő influenza-semlegesítő antitestek nem voltak kimutathatók (7D. ábra), és a tüdő vírusterhelése (influenza nukleoprotein RNS-ben mérve) szignifikánsan magasabb volt (7E. ábra) .

Szövettanilag fokális légúti gyulladás minden fertőzött egérben jelen volt, de az elnyomott limfocita válaszok ellenére a perivaszkuláris/peribronchioláris gyulladás súlyosabb volt a mini hepcidinnel kezelt fertőzött egerek tüdejében, jelentős kiterjedéssel az alveoláris parenchymába (7F és 7G ábra). ). A mini hepcidinnel kezelt egerekben a megnövekedett gyulladásos sejt-infiltrátumok mononukleáris sejteket és neutrofileket egyaránt tartalmaztak, a tüdő nagyobb területein pedig megszakadt alveoláris szerkezetek (7F, 7G S7C és S7D ábra); azonban nem figyeltek meg változást a tüdő nem-hem vastartalmában (S7E ábra). A megnövekedett szövetkárosodás mellett a mini-hepcidinnel kezelt egerek nem tudtak felépülni a fertőzés által kiváltott súlycsökkenésből (S7F ábra). Ezért a tartós hipoferrémiában szenvedő egerek adaptív immunválasza elnyomott, kevésbé voltak képesek kiüríteni a vírust, és súlyosabb tüdőbetegséget és tartós morbiditást tapasztaltak.

For more information:1950477648nn@gmail.com