Növényi antioxidánsok dializált betegekben: a lehetséges mechanizmusok és orvosi következmények áttekintése
Feb 23, 2022
Emailtina.xiang@wecistanche.comtovábbi információért
ABSZTRAKTA gyógynövénykivonatokból izolált exogén antioxidánsok fogyasztása jótékony hatást mutatott a dialízissel összefüggő szövődmények enyhítésében a legyengülés révén.oxidatív stresszésgyulladásosfolyamat. Számos nyilvános adatbázisban elérhető klinikai tanulmány számolt be a dialízis javuló következményeiről a növényi antioxidánsokkal kiegészített betegeknél. Az ilyen adatok feltárása nagyszerű lehetőségeket kínál a növényi antioxidánsok lehetséges mechanizmusaiba és orvosi vonatkozásaiba való betekintésre. Ebben a munkában feltárták néhány híres bioaktív anyag, köztük a szilimarin, a kurkumin, a rezveratrol, az emodin és a kvercetin mechanizmusát és hatásait a dialízis következményeire krónikus vesebetegségben (CKD) szenvedő betegeknél. A szilimarin védő tulajdonságai a szilibin flavonoid komplexnek köszönhetők. A kurkumin a Curcuma longa gyökeréből származó aktív elem, amely kiterjedt jótékony tulajdonságokkal rendelkezik, beleértve az antioxidáns, gyulladáscsökkentő hatást és a sejt apoptózist gátló hatását. A Resveratrol csökkenthetioxidatív stressza szabad gyökök semlegesítésével. Az emodint kínai gyógynövényekből izolált természetes antrakinon származékként ismerik. Végül a kvercetinről beszámoltak arról, hogy számos tulajdonsággal rendelkezik, beleértve az antioxidáns, antidiabetikus, fájdalomcsillapító, antihisztamin, vírusellenes, koleszterincsökkentő és vese hemodinamikai modulátorokat. A fent említett növényi antioxidánsok lehetséges mechanizmusai és orvosi vonatkozásai azonban bonyolultabbnak tűnnek, vagyis további vizsgálatokra van szükség ezen a területen.
Rövidítések: ROS: reaktív oxigénfajták; MDA: malondialdehid; GPx: glutation-peroxidáz; SOD: szuperoxid-diszmutáz; CAT: kataláz; TGF: transzformáló növekedési faktor; IL: interleukin; NF-kB: kappa B nukleáris faktor; CRP: C-reaktív fehérje
KULCSSZAVAK Dialízis; oxidatív stressz; gyulladás; növényi antioxidáns; szilimarin; kurkumin; rezveratrol; emodin; kvercetinBevezetés
A krónikus vesebetegséget (CKD), amely népegészségügyi probléma, progresszív veseműködési zavar jellemzi, amely több mint három hónapig tart [1,2]. Országtól függően a lakosság közel 10 százalékát érintheti, és férfiakat és nőket egyaránt érint [3]. A krónikus vesebetegségben szenvedő betegeket a progresszív intersticiális fibrózis következtében fokozatosan csökkenő vesefunkció jellemzi, vagy akár idővel elveszítik [4]. 2010-ben világszerte körülbelül 2,62 millió betegnél alkalmaztak vesepótló terápiát (RRT), ami 2030-ra várhatóan megduplázódik, mivel sok országban nő az elhízás és a diabetes mellitus kockázata a különböző népességben és a népesség elöregedésében [5]. A dializált betegek morbiditása és mortalitása továbbra is magas olyan szövődmények miatt, mint a szív- és érrendszeri betegségek [6,7].
Oxidatív stressz, egy kóros állapot, a reaktív oxigénfajták (ROS) és a reaktív nitrogénfajták (RNS) túltermelésével jár együtt, amelyek csökkentik az antioxidáns rendszerek felszívóképességét [8]. A lipidek, fehérjék és DNS fokozott oxidációja, amelyet CKD-s betegeknél már korai stádiumban kimutattak, szervkárosodáshoz vezethet [9]. A CKD ESRD-vé való progressziója a csökkent veseműködés következtében fellépő fokozott oxidatív stresszel függ össze, ami az urémiás toxinok felhalmozódását idézi elő, ami a ROS termelés fokozódásához vezet.gyulladásosreagál, és növeli a kapcsolódó szövődmények kockázatát [10].Oxidatív stresszszintén fontos szerepet játszik az érelmeszesedés elősegítésében ESRD-betegeknél [11]. Sőt, az oxidatív stressz ésgyulladásosállapot peritoneum fibrózist eredményez peritoneális dialízisben (PD) szenvedő betegeknél [12].
Egyre több bizonyíték utal arra, hogy az oxidatív stressz különösen szembetűnő a dialízis alatt álló betegeknél [13]. Fontos, hogy a dialízis növeli a ROS termelést, és különböző mechanizmusokon keresztül oxidatív stresszhez és gyulladáshoz vezet [14].
Felmerült, hogy a melioráció aoxidatív stresszésgyulladásosA dializált betegek állapota számos kutatás szerint javítja a hosszú távú túlélést [15]. A főként természetes forrásokból származó antioxidáns-kiegészítés egy feltörekvő stratégia az oxidatív stressz és az azt követő stressz csökkentésére.gyulladáskóros állapotokban [16]. Vannak bizonyítékok ezeknek a szereknek a védő szerepére vonatkozóan a CKD és a dialízis által kiváltott kezelésébenoxidatív stresszésgyulladás[17,18].
Jelen tanulmány célja az volt, hogy értékelje a természetes forrásokból származó antioxidáns-kiegészítés hatékonyságát a különböző típusú RTT kezelésében, elsősorban a HD és PD által kiváltott oxidatív stressz, gyulladás és az azt követő szövődmények kezelésében. Ezenkívül ez a tanulmány ezen antioxidánsok mögöttes molekuláris mechanizmusait vizsgálta.
A dialízis által kiváltott károsodások mögöttes mechanizmusok CKD-s betegekben
A hagyományos kockázati tényezők nem magyarázhatják meg a CKD és a kapcsolódó szív- és érrendszeri betegségek hátterében álló mechanizmusokat [19]. Mindkétoxidatív stresszés krónikusgyulladásosAz állapot fontos tényező a dialízissel összefüggő szövődmények, például a kardiovaszkuláris szövődmények patofiziológiájában, és növelte ezeknél a betegeknél a mortalitást [11,20]. Az oxidatív stressz, egy új, nem hagyományos kockázati tényező és egy fontos patogén mechanizmus a ROS és az RNS termelése, valamint a szabad gyököket megkötő antioxidáns rendszerek közötti egyensúlyhiányhoz kapcsolódik [11,21]. Gyakori oka a sejtszerkezeti változásoknak, mint például a DNS-károsodás, valamint a lipidek és fehérjék oxidációja [22], amelyek apoptózishoz vagy sejtnekrózishoz vezetnek [23].Oxidatív stresszszintén fontos szerepet játszik a CKD ESRD-vé történő progressziójában, különösen a dializált betegeknél [17,24].
A mögöttes mechanizmusok, amelyek megmagyarázzák a fokozott oxidatív stressz forrásait ésgyulladásmég nem derült ki. Fokozott oxidatív stressz, valamint megnövekedett mortalitási arány mind HD-ben, mind PD-ben szenvedő betegeknél bizonyított [25,26]. Úgy tűnik, hogy különböző mechanizmusok fokozott ROS termelést és ezt követő oxidatív stresszt váltanak ki, valamintgyulladásdializált betegeknél, mint például a dialízis membrán által kiváltott leukociták aktiválása, az antioxidáns rendszer kis molekulatömegű molekuláinak dialízis által indukált eltávolítása, valamint a gyümölcs- és zöldségfogyasztás korlátozása ezeknél a betegeknél [14].
A HD és PD betegek oxidatív stressz által kiváltott patológiás állapotában számos tényezőt figyelembe vesznek. A jelentések azt mutatják, hogy a HD és a PD között eltérő kezelési eljárásoknak kell lenniük az oxidatív stressz állapotában [25,27]. Az oxidatív stressz a dializált betegeknél nagyobb, mint a CKD-s betegeknél, hasonlóképpen az oxidatív stressz a HD-betegeknél, mint a PD-s betegeknél [12]. A dialízis membrán típusa, a vas intravénás beadása, a heparin használat, a vérlemezkék és leukociták aktiválódása, és legfőképpen a vizelet mennyiségének hiánya vagy csökkenése, valamint bizonyos fokú alultápláltság felelős a HD betegek oxidációs termékeinek termelődéséért [17] ].
ESRD betegeknél a HD kezelés során a membrándializátor hatására megnövekedett ROS-termelés és vér lipid-peroxidációja, csökkent glutation-peroxidáz (GPx), szuperoxid-diszmutáz (SOD) és kataláz (CAT) aktivitásokról számoltak be, amelyek a membrán fontosságára utalnak. típusok, különösen a biokompatibilisek [28]. Tehát úgy tűnik, hogy a HD-eljárás az antioxidáns rendszer károsodásával hozható összefüggésbe. A vér dializátummal és a dializátor membránjával való érintkezés perceken belül a HD iniciációt követően úgy tűnik, hogy kiváltja a komplement faktorok, a vérlemezkék, a polimorfonukleáris (PMN) leukociták aktiválását, és ennek következtében a ROS túltermelését okozza [29]. A progresszíven megnövekedett PMN leukocita stimulációról számoltak be, mint kiemelkedő faktorként HD betegeknél a HD ülések során [30]. Ezenkívül a mieloperoxidáz, mint a reaktív fajok létrehozásában aktív enzim, a PMN leukocitákban tárolódik, és a HD bio-inkompatibilitás és az oxidatív stressz markere, amely exogén heparin segítségével gyorsan és nagymértékben mobilizálható a keringő vérbe, jelezve a mieloperoxidáz oxidatív stresszt. heparin interakció HD betegekben [31]. Feltételezték továbbá, hogy a HD iniciációt követő 30 percen belül megnövekedett lipidperoxidációs termékek a komplement faktor aktiválásával vagy a heparin által kiváltott szabad zsírsavak termelésével függenek össze [32]. A HD-betegeknél arról is beszámoltak, hogy szignifikánsan csökkent az antioxidánsok plazmaszintje, beleértve a (Vit) C-vitamint, a GSH-Px-t és a szelént, ami az oxidatív stressz súlyosbodását jelenti a HD eljárással [30].
Gyulladás, amely a dializált betegek rossz kimenetelének erős előrejelzője [33], jelentős szerepet játszik a HD-betegek urémiával összefüggő morbiditásában és mortalitásában [34,35].Gyulladásdializált betegeknél az oxidatív stresszre adott sejtválaszokkal járhat együtt. Egyéb tényezők a következő kategóriába sorolhatók: 1) szöveti tényezők, pl. hipoxia, folyadék- és nátrium-túlterhelés; 2) bél diszbakteriózis és az immunrendszer diszfunkciója; 3) az urémiás toxinok, például a fejlett glikációs végtermékek (AGE), az indoxil-szulfát és a kalcioprotein részecskék visszatartása; és végül 4) a dialízis membránok és a centrális vénás katéterek, mint külső tényezők [35]. A HD-eljárás által előidézett gyulladás növeli a hosszú távú morbiditást és mortalitást ESRD-betegeknél. Az interleukinok és anafilatoxinok aktiválása serkenti a nikotinamid-adenin-dinukleotid-foszfát (NADPH) oxidázt, egy olyan enzimet, amely kritikus szerepet játszik a ROS túltermelésében, és ennek következtében leukocitaaktivációhoz, citotoxicitáshoz és ezt követő szervi elégtelenséghez vezet [36]. A krónikus HD-betegek hipergyulladása szív- és érrendszeri betegségekhez vezet, és növeli a halálozási arányt [37,38].
Az oxidatív termékek felhalmozódása PD betegekben a PD oldat jellemzőitől függ, mint például a fokozott ozmolalitás, alacsony PH, emelkedett laktátszint és a glükóz bomlástermékei [12,14]. Kiderült, hogy a hagyományos PD-oldatok biológiai inkompatibilitása oxidációs karboniltermékeket képez, ami drámai szerkezeti és funkcionális változásokhoz vezet a peritoneális membránban a fehérje oxidációja és az AGE-k felhalmozódása miatt [39]. Hasonlóképpen, a PD-kezelésről beszámoltak arról, hogy a biopsziákban növeli a peritoneális nitrogén-monoxid-szintáz (NOS) aktivitását, amely a prooxidáns NO képződéséért felelős. Hosszú távú PD betegekben a NOS túlzott expressziója és a NO túltermelés állhat a peritoneális membrán kóros elváltozásainak hátterében, beleértve a fokozott vaszkuláris endoteliális növekedési faktor aktivációt, az AGE-k felhalmozódását és az ezt követő peritoneális membrán meszesedését [40].
Másrészt a krónikusgyulladásosA hosszú távú PD-használat által kiváltott válaszok a peritoneális membrán szerkezeti és funkcionális változásaival, valamint az oxidatív termékek exacerbációjával hozhatók összefüggésbe [41]. A PD-kezelés korai szakaszában, még a kezelés megkezdését követő első órában is, emelkedett szérumszintgyulladásolyan tényezőket, mint az interleukin-6 (IL- 6), a hagyományos PD-oldat biológiai inkompatibilitása miatt jelentettek [42,43].
Természetes antioxidánsok
Az emberi szervezetben az antioxidáns rendszer képes megkötni a szabad gyököket, és fenntartani az egyensúlyt az oxidatív termékek és az antioxidáns tevékenységek között [44]. Az antioxidánsokat két endogén típusba sorolják, amelyek az emberi szervezet által termelt természetes védekező mechanizmusok; és exogén, amely megtalálható a kiegészítőkben és az élelmiszerekben [45]. Az endogén antioxidánsok tovább sorolhatók az enzimatikus ill
nem enzimatikus. Az antioxidánsokat vízben vagy zsírban oldódó molekuláknak is besorolják [46]. Az endogén antioxidáns enzimek, mint például a SOD, a CAT és a GPx, elnyomhatják a toxikus ROS-termelést és szabályozhatják a szervezet homeosztázisát [47].
A gyógynövények nemcsak az ókorban, hanem a modern kultúrában is nagyon fontos szerepet töltenek be az emberi egészség védelmében. Az exogén antioxidánsok többségét gyógynövényekből és élelmiszerekből izolálják, beleértve a zöldségeket, gyümölcsöket, gabonaféléket, dióféléket, virágokat, hüvelyeseket, italokat, gombákat, fűszereket stb. [48]. Általában a növényi anyagokból származó természetes antioxidánsok elsősorban a következő kategóriákba sorolhatók: (1) polifenolok, beleértve a flavonoidokat, fenolsavakat, lignánokat, antocianinokat és sztilbéneket; (2) karotinoidok, beleértve a xantofillokat és karotinokat, és (3) vitaminok, különösen az E- és C-vitamin [49]. Számos fontos biológiai tevékenység, mint plgyulladáscsökkentővírusellenes, antibakteriális, öregedésgátló és rákellenes hatásokat fedeztek fel ezeknél a természetes antioxidánsoknál, különösen a polifenoloknál és a karotinoidoknál [50]. Az exogén antioxidánsok alkalmazása az oxidatív láncreakció beindulásának vagy előrehaladásának visszaszorításával mérsékelheti a szervek oxidatív stressz által kiváltott károsodását, így szabadgyök-semlegesítőként működhetnek [51].
Az orvosi növényi kivonat vesekárosodásra gyakorolt jótékony hatásait megerősítettékgyulladáscsökkentő, anti-apoptotikus és antioxidatív tulajdonságok [52–54]. Ezenkívül a gyógynövényeket sikeresen alkalmazták a dializált betegek következményeinek enyhítésére [55,56]. A növényi eredetű természetes termékek adagolása azonban a gyógynövényekhez képest nagy hatékonyságú, ami arra utal, hogy ezek a bioaktív komponensek alacsonyabb mellékhatásokkal rendelkező növényi eredetű gyógyszerek forrásaként [57]. Ezenkívül a természetben előforduló anyagok különböznek a vegyi gyógyszerektől különböző szempontok szerint, beleértve a költségeket, a beadást, az előállítást és a klinikai hatékonyságot [58]. Ebben az áttekintésben megpróbáltuk megvizsgálni néhány híres bioaktív anyag hatását a CKD-s betegek dialízisének következményeire.
Szilimarin
A szilimarin egy flavonoid, amelyet először 1968-ban izoláltak a máriatövis növény magkivonatából [59], amely főként ligninből származó flavonolok keveréke, beleértve a szilibint, szilídianint, szilikrisztint, és a szilibin [60]. A szilimarin viszonylag biztonságos profillal rendelkezik, mellékhatások nélkül [61], amely képes semlegesíteni a káros szabad gyököket és gátolni a lipid sejtmembránok oxidációját [62]. A szilimarin védő tulajdonságait a szilibin flavonoid komplexnek köszönheti, amely erős antioxidáns és megköti a normál anyagcsere-folyamatokban és a mérgező anyagok semlegesítése során keletkező ROS-t. A szilimarin növeli az endogén antioxidánsok, például a GSH-Px és az SOD koncentrációját is [63]. Fibrotikus és gyulladáscsökkentő tulajdonságai miatt a szilimarint természetes hatóanyagnak tekintik a máj- és vesebetegségek megelőzésében és kezelésében [64,65].
A szilimarin nefronvédő hatását több tanulmány is megerősítette. A kísérleti eredmények alapján a szilimarin megakadályozhatja a ciszplatin és az adriamicin által kiváltott vesekárosodást az antioxidáns, ill.gyulladáscsökkentőtulajdonságok [66,67]. Más állatkísérletek is beszámoltak arról, hogy a szilimarin képes volt csökkenteni az ischaemia/reperfúziós sérülés által kiváltott funkcionális és strukturális vesesejtek változásait [68,69]. Egy in vitro vizsgálatban azonban a szilimarin nem tudta csökkenteni a glicerin által okozott lipid- és DNS-oxidációt patkány vesesejtekben [70]. Az emberek nefroprotektív tulajdonságainak bemutatása érdekében 60 cukorbeteg vesebetegségben szenvedő beteg kapott placebót vagy szilimarint (420 mg/nap) egy randomizált, kontrollált, kettős vak vizsgálatban. Az eredmények azt mutatták, hogy a vizelet TNF-a és MDA szintje jelentősen csökkent, és az albuminuria is javult a szilimarin csoportban, hangsúlyozva agyulladáscsökkentőés ennek a szernek az antioxidáns tulajdonságai [71].
A szilimarin vesére gyakorolt jótékony hatása miatt ezt az antioxidánst a PD és a HD által kiváltott szövődmények megelőzésére is használták. Egy tanulmányban a szilimarin hatásosságát értékelték HD betegeken, 80 HD-beteget véletlenszerűen négy csoportba osztottak, akik szilimarint (420 mg/nap), vit E-t (400 NE/nap), silymarin þ vit E-t vagy placebót kaptak 3 napig. hétig. A legjobb eredményekről számoltak be a silymarin þ vit E-ben, amelyben az MDA szérumszintje csökkent, a GPx és a hemoglobin szintje pedig emelkedett [72]. Ezenkívül 15 krónikus PD-s beteg szilimarinnal (210 mg/nap) 8 hétig tartó kezelése szignifikánsan megemelkedett hemoglobinszintet, valamint csökkent szérum TNF-a-szintet mutatott, jelezve a szilimarin hatékonyságát az oxidatív stressz és gyulladás kezelésében. PD betegek [73]. Egy randomizált klinikai vizsgálatban 50, PD-n átesett ESRD-beteget kezeltek szilimarinnal (8 óránként 140 mg) vagy placebóval két hónapon keresztül, majd megmérték az oxidatív stressz biomarkereit a plazmában és az eritrocitákban. Az antioxidáns endogén CAT enzim aktivitása a vörösvértestekben és a hemoglobin értékek miatti vérszegénységben javult a szilimarin csoportban a placebóhoz képest [74].
kurkumin
A kurkumin (C21H20O6), egy hidrofób polifenol, a Curcuma longa gyökeréből származó aktív elem, amely kiterjedt jótékony tulajdonságokkal rendelkezik, beleértve az antioxidáns, gyulladásgátló hatást és a sejt apoptózist gátló hatását [75]. Ennek a szernek a biztonságossága és hatékonysága kiemeli hatását a különböző típusú emberi betegségek megelőzésében és kezelésében. Szabad gyökfogóként a kurkumin közvetlenül semlegesítheti a ROS-t hidrogénionjainak adományozásával, és közvetve túltermelheti az antioxidáns rendszer enzimjeit, mint például a CAT, SOD és GSH [76]. Ezenkívül ez az antioxidáns hatékonyságát a nukleáris faktor-kappa B (NF-kB) sejtjelátviteli útvonal gátlásával fejti ki [77]. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a patkány peritoneum aktivált makrofágjainak kurkuminnal történő előinkubálása gátolta a ROS makrofágok általi felhalmozódását [78], és erősebben gátolja a lipidperoxidációt [79].
A kurkumin jótékony hatásait a nephropathia állatmodelljére több tanulmány is megerősítette. A kurkumin pótlása (75 mg/ttkg/nap) a nukleáris faktor-eritroid -2-kapcsolódó 2-es faktor (Nrf2)-keap1 útvonalon keresztül csökkenti a gyulladást, az oxidatív stresszt és a vesefibrózist a maradék vesében. 80]. Ezenkívül a kurkumin (napi szondán keresztül, 37,5, 75 és 150 mg/ttkg dózisban, 35 egymást követő napon keresztül) csökkentheti a CKD-szerű vesekárosodást a gyulladásos citokinek (IL-1b, IL{{15) gátlása révén. }} és TNF-a), oxidatív stressz, fibrózis és apoptózis [81]. Hasonló mechanizmusok alkalmazásával a kurkumin nefroprotektív hatásait nefrotoxicitást és CKD-t mutató állatmodellekben tárták fel [82–84]. Másrészt a nyolc hétig tartó kurkumint tartalmazó étrend csökkentette a lizoszómális enzimek és eikozanoidok felszabadulását patkány peritoneális makrofágokban [85].
Klinikai kísérleteket végeztek a kurkumin hatékonyságának vizsgálatára vesekárosodásban szenvedő betegeken. A cukorbeteg CKD-ben szenvedő betegek 2 hónapos kurkumin-kiegészítésének (napi 66 mg kurkumin) értékelése során a proteinuria 39%-os csökkenését, valamint a transzformáló növekedési faktor-béta (TGF-b) és TNF-a szérumszintjének csökkenését jelentették. 86]. Hasonlóképpen, a kurkumin kiegészítés csökkentette a szignifikáns proteinuriát a lupus nephritisben szenvedő betegeknél [87].
Korlátozott számú tanulmányok szerint a kurkumin adagolásának antioxidáns és gyulladáscsökkentő hatása a dialízis alatt álló betegeknél meglehetősen ígéretes. Egy klinikai vizsgálatban a kurkumin gyulladáscsökkentő hatásait vizsgálták HD-betegeken egy 500 mg kurkumát és 22,1 mg hatóanyagot tartalmazó kurkumin (3 kapszula/nap 12 héten keresztül) kapszulát használva. Az eredmények azt mutatták, hogy a kurkumin káros hatások nélkül képes csökkenteni a rendkívül érzékeny C-reaktív fehérje (hs-CRP), a TNF-a és az IL{11}} plazmaszintjét, valamint növelni az albuminszintet HD-betegekben. [88]. Egy 43 HD-függő holttest vese-recipiensen végzett kohorsz-vizsgálatban az egy hónapos kurkumin kiegészítés hat hónapon belül csökkentheti az akut kilökődési arányt és a neurotoxicitást [89]. Egy másik, stabil HD betegeken végzett randomizált, kettős vak vizsgálat kimutatta, hogy a kurkumin (1500 mg/nap) két hónapos kezelés a CAT-aktivitás, valamint a vörösvértestek koncentrációjának jelentős javulását és az MDA szérumszintjének csökkenését eredményezte a placebo-csoporthoz képest. 90]. Egy randomizált, kettős vak, kontrollált kísérleti vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a kurkumin kiegészítés (100 ml narancslé 12 g sárgarépával és 2,5 g kurkumával minden dialízis után hetente) 3 hónapon keresztül javította a hs CRP plazmaszintjét. valamint a Nrf2, NF-kB, NLRP3 és IL{28}}b expressziója perifériás vér mononukleáris sejtjeiben HD-betegekben [91].
Resveratrol
A rezveratrol (3,5,{2}}trihidroxistilbén) egy növényi polifenol vegyület, amely vörösborban, szőlőben, bogyós gyümölcsökben, almában, áfonyában, szilvában, földimogyoróban és más olajos magvakban található [92]. A resveratrol közvetlenül és közvetve csökkentheti az oxidatív stresszt a szabad gyökök semlegesítésével és az endogén antioxidáns enzimek, például a SOD, a CAT és a GPx fokozásával [93]. A rezveratrol gyulladáscsökkentő és antioxidáns tulajdonságokkal történő beadása csökkentette az oxidatív stressz által közvetített vesekárosodást a szeptikus nefropátia [94], az ischaemia/reperfúziós akut vesekárosodás [95], a gentamicin [96], a ciszplatin [97] és a nefrotoxicitás állatmodelljeiben. ciklosporin [98], valamint diabéteszes nephropathia [99]. A vesesejtekben lévő különböző intracelluláris jelátviteli molekulákra hatással van a rezveratrol beadása, beleértve a csökkent oxidatív stresszt, a ROS és MDA szintjének csökkenését, az antioxidáns enzimaktivitás növekedését és a mitokondriális biogenezis javulását [100–103].
Ezen túlmenően a rezveratrol gátló hatást mutat az IL-6 expressziójára a stimulált peritoneális makrofágok által egérmodellekben [104].
A resveratrol hatásával kapcsolatos klinikai vizsgálatok korlátozottak. Egy randomizált, prospektív, kettős-vak vizsgálatban a tizenkét hetes, nagy dózisú transz-resveratrol (450 mg/nap) kezelés egészségügyi előnyökkel járt, és javult az ultraszűrés PD betegeknél az angiogenezis faktorok, például a vaszkuláris faktorok leszabályozása révén. endothel növekedési faktor, angiopoietin-2 és magzati májkináz-1 a peritoneális folyadékban, amelyet hagyományos laktát-pufferes PD-oldatok indukáltak, ami arra utal, hogy a resveratrol nagy dózisokban és hosszabb adagolási időtartamban jótékony hatást fejthet ki PD-s betegeknél angiogenezis-javító hatások révén [105]. Ezzel szemben a négyhetes napi 500 mg-os adagolásnak nem volt jelentős hatása [106]. Egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban összesen 40, HD-ben szenvedő vastúlterhelésben szenvedő CKD-beteget véletlenszerűen besoroltak a következő csoportokba: (1) resveratrol (500 mg) és kurkumin (500 mg); és (2) placebo. A kiegészítő csoport a csont- és izomtömeg, valamint a keringő ferritinszint javulását tárta fel, megerősítve, hogy ennek az új kombinációnak jótékony hatásai voltak HD-betegeknél [107].
Emodin
Az emodin (3-metil-1,6,8-trihidroxiantrakinon) kínai gyógynövényekből, például a rheum palmatum L gyökeréből izolált természetes antrakinon-származékként ismert [108]. A legújabb tanulmányok az emodin farmakológiai hatásainak széles spektrumát igazolták, beleértve a gyulladáscsökkentő, daganatellenes, vírusellenes, antibakteriális, antiallergiás, kemopreventív, antidiabetikus és immunszuppresszív hatásokat [109]. Emellett az emodin gyulladáscsökkentő és antiproliferatív tulajdonságai a tirozin kináz aktivitására kifejtett gátló hatásához kapcsolódnak [110, 111].
Számos tanulmányban beszámoltak az emodin nefroprotektív hatásáról. Az emodin beadása sikeresen gyengítheti a TGF-b1 és a fibronektin szintézisét a mezangiális sejtekben diabéteszes körülmények között az NF-jB jelátviteli útvonal gátlásával [112], valamint csökkentheti a vese hipertrófiáját és hiperfiltrációját a diabéteszes nefropátia patkánymodelljeiben [113]. Az emodin diabéteszes vesekárosodással szembeni nefroprotektív hatása patkánymodellekben a PI3K/Akt/glikogén szintáz kináz 3b jelátviteli út aktiválásának tulajdonítható, a gyulladás elnyomása, a Bax/kaszpáz3 útvonal [114] és a P38], MAPK [115] foszforilációja. amely a PERK útvonal gátlásán keresztül mérsékelte az endoplazmatikus retikulum stressz által kiváltott podocita apoptózist [116]. A CKD fibrotikus folyamatának gátlójaként az emodinról kiderült, hogy gátolja az extracelluláris mátrix képződését a P38 és ERK1/2 útvonalak modulálásával a TGF-b1-stimulált NRK- 49F sejtekben [117]. Ezenkívül az emodinról beszámoltak arról, hogy csökkenti az intersticiális fibrózist a TIMP1 és Smad7 expressziójának fokozásával, valamint az MMP9, a TGF-b1 és a törpe patkányok veséjében történő csökkentése révén [118,119].
Mivel a gyulladásos válaszokat és a fibrózist a peritoneális mezoteliális sejtek közvetítették, amelyek a dializátum magas glükózkoncentrációjának voltak kitéve PD alatt, az emodinról számoltak be, hogy javítja a morfológiai változásokat és a krónikus fibronektin szintézist humán peritoneális mezoteliális sejtekben, amelyet 30 mmol D-glükóz indukált [120 ]. Kimutatták, hogy az emodin csökkenti a glükóz által kiváltott mátrixszintézist humán peritoneális mezoteliális sejtekben a protein kináz C aktiválásának és a cAMP válaszelemkötő fehérje (CREB) foszforilációjának gátlásával, ami megerősíti, hogy az emodin potenciális célpont lehet a glükóz megelőzésében és kezelésében. -indukált patológiás elváltozások a peritoneális membránban [121]. Egy másik tanulmányban az emodin a TGF b1 és a fibronektin szintézis gátlásával javítja a glükóz által kiváltott szerkezeti és funkcionális változásokat humán peritoneális mezoteliális sejtekben [120]. A PD patkánymodelljében az emodin bizonyítottan csökkenti a peritoneális fibrózist a Notch1, Jagged-1 és He's-1 mRNS-szintjének gátlása révén a peritoneális szövetben [122].
kvercetin
A kvercetin (3, 5, 7, 30 és 40 -pentahidroxi-flavonol), amely a mediterrán étrendben bőségesen előforduló növényi flavonoid, számos tulajdonsággal rendelkezik, többek között antioxidáns, antidiabetikus, fájdalomcsillapító, antihisztamin, vírusellenes, anti- gyulladásos, koleszterincsökkentő és vese hemodinamikai modulátor [123,124]. A CKD állatmodelljében a kvercetinnel végzett kezelés javította a vesefunkciót és a kórszövettani változásokat az oxidatív stresszfaktorok, a 23-as fibroblaszt növekedési faktor szérumszintjének, a mellékpajzsmirigyhormonnak, a szervetlen foszfátnak, mint a CKD fejlődésének indikátorainak, valamint a vesegyulladásnak a csökkentése révén [123]. Egy másik, patkányokon végzett vizsgálat kimutatta, hogy a kvercetin enyhítette a metotrexát [125] és a ciszplatin által kiváltott [126] vesekárosodást az apoptózis és az oxidatív stressz csökkentésével. A kvercetin krónikus adagolása a kadmium által kiváltott vesekárosodást is támogatja az antioxidáns, gyulladáscsökkentő és értágító tulajdonságai miatt [127]. Ennek a flavonoidnak a nefroprotektív hatása ischaemia/reperfúziós modellben is bizonyítást nyert [128]. Diabéteszes nefropátia esetén a kvercetin javítja a veseműködést azáltal, hogy elnyomja a vesefibrózis progresszióját és a rapamicin (mTOR/p70S6) kináz (p70S6K) emlős célpontját, amely a vese tubuláris epiteliális-mezenchimális átmenetet közvetíti [129]. In vitro vizsgálatokban a kvercetin renovédő hatásáról számoltak be a tubuláris epiteliális sejtekre a szabad gyök eltávolítása és a lipidperoxidáció csökkentése révén [130,131]. Ezen túlmenően, ez a szer gyengíti a TGFb által kiváltott fibrózist a vesetubuláris epiteliális sejtekben a PTEN és a TIMP3 felszabályozása, valamint a miR21 szuppressziója révén, ami rávilágít a kvercetin antifibrotikus tulajdonságára CKD-s betegeknél [132]. Egy in vitro vizsgálatban a kvercetinről kimutatták, hogy a laktát-dehidrogenáz redukciója révén megvédi az emberi mezoteliális sejteket a szerkezeti változásoktól a PD-folyadéknak való kitettséggel szemben [133] (1. ábra).
Következtetés
Számos nyilvános adatbázisban elérhető klinikai tanulmány számolt be a gyógynövényes antioxidánsokkal kiegészített dialízises fekvőbetegek jobb következményeiről. Ez azt jelenti, hogy a gyógynövénykivonatokból izolált exogén antioxidánsok fogyasztása jótékony hatást gyakorolt a dialízissel összefüggő szövődmények enyhítésére az oxidatív stresszen és a gyulladásos folyamatokon keresztül. Ebben a tanulmányban feltárták néhány híres bioaktív anyag, köztük a szilimarin, köztük a kurkumin, a resveratrol, az emodin és a kvercetin mechanizmusát és hatásait a dialízis következményeire krónikus vesebetegségben (CKD) szenvedő betegeknél. Úgy tűnik, hogy ezeknek a bioaktív anyagoknak a jótékony hatásai főként a szabad gyököket elpusztító és gyulladáscsökkentő hatásukkal kapcsolatosak. Más szóval, a HD és PD folyamatokat komplikációk kísérik, amelyek különböző tényezőkhöz kapcsolódnak, elsősorban az oxidatív stresszhez és a gyulladáshoz. A dializátum összetétele PD-ben és a dialízis membrán HD-ben patológiás elváltozásokkal jár. Mivel számos terápiás megközelítést fejlesztettek ki a PD és HD következmények kezelésére, a dialízises betegek természetes antioxidánsokkal való kiegészítése eredményesnek tűnik. A természetes antioxidánsok PD és HD kimenetelekre gyakorolt hatásának értékeléséhez azonban nagyobb kohorsz vizsgálatokra van szükség kemény végpontokkal és hosszabb kezelési időszakokkal.
Közzétételi nyilatkozat
A szerző(k) nem számoltak be potenciális összeférhetetlenségről.
ORCIDMasoumeh Asgharpour http://orcid.org/0000-0002- 5504-4612
Amirhesam Alirezaeihttp://orcid.org/0000-0001-9720-6723
Masoumeh Asgharpoura és Amirhesam Alirezaeib
Nefrológiai Osztály, Rouhani Kórház, Babol Orvostudományi Egyetem, Babol, Irán;
b Nefrológiai osztály, Shahid Modarres Kórház, Shahid Beheshti Orvostudományi Egyetem, Teherán, Irán
Hivatkozások
[1] Gorostidi M, Santamar ıa R, Alcazar R et al. A SpanishSociety of Nephrology dokumentuma a KDIGO irányelveiről a krónikus vesebetegség értékelésére és kezelésére. Nefrologia. 2014;34(3):302–316.
[2] Fraser SD, Blakeman T. Krónikus vesebetegség: azonosítás és kezelés az alapellátásban. PragmatObs Res. 2016;7:21–32.
[3] Elshahat S, Cockwell P, Maxwell AP és munkatársai. A krónikus vesebetegség hatása a fejlett országokra egészség-gazdaságtani szempontból: szisztematikus hatókör áttekintése. PLOS One. 2020;15(3):e0230512.
[4] Zhou D, Fu H, Zhang L és mtsai. Tubulus eredetű Wntsare szükséges a fibroblasztok aktiválásához és a vesefibrózishoz. J Am Soc Nephrol. 2017;28(8):2322–2336.
[5] Liyanage T, Ninomiya T, Jha V, et al. A végstádiumú vesebetegség kezeléséhez való hozzáférés világszerte: szisztematikus áttekintés. Gerely. 2015;385(9981):1975–1982.
[6] Navarro-Garc ıa JA, Rodr ıguez-Sanchez E, Aceves Ripoll J, et al. Oxidatív állapot vesepótló kezelés előtt és után: különbségek a hagyományos nagy fluxusú hemodialízis és az on-line hemodiafiltráció között. Tápanyagok. 2019;11(11):2809.
[7] Mehrotra R, Devuyst O, Davies SJ és mások. A peritoneális dialízis jelenlegi állapota. J Am Soc Nephrol. 2016;27(11):3238–3252.
[8] Birben E, Sahiner UM, Sackesen C, et al. Oxidatív stressz és antioxidáns védelem. Allergia VilágszervJ. 2012;5(1):9–19.
[9] Cachofeiro V, Goicochea M, de Vinuesa SG, et al.Oxidatív stressz és gyulladás, kapcsolat a krónikus vesebetegség és a szív- és érrendszeri betegségek között.Kidney Int Suppl. 2008;74(111): S4–S9.
[10] Fujii H, Goto S, Fukagawa M. Az urémiás toxinok szerepe vese-, szív- és érrendszeri és csontműködési zavarokban.Toxins. 2018;10(5):202.
[11] Locatelli F, Canaud B, Eckardt KU et al. Oxidatív stressz a végstádiumú vesebetegségben: egyre növekvő veszély a betegek kimenetelére. Nephrol Dial Transplant. 2003;18(7):1272–1280.
[12] Liakopoulos V, Roumeliotis S, Gorny X és munkatársai. Oxidatív stressz peritoneális dialízis alatt álló betegeknél: a szakirodalom jelenlegi áttekintése. Oxid MedCell Longev. 2017;2017:3494867.
[13] Himmelfarb J. Urémiás toxicitás, oxidatív stressz és hemodialízis vesepótló kezelésként. SeminDial. 2009;22(6):636–643.
[14] Maraj M, Kusnierz-Cabala B, Dumnicka P és munkatársai Alultápláltság, gyulladás, atherosclerosis szindróma (MIA) és étrendi ajánlások fenntartó hemodialízissel kezelt végstádiumú vesebetegek körében. Tápanyagok. 2018;10(1):69.[15] Liakopoulos V, Roumeliotis S, Zarogiannis S és mtsai.Oxidatív stressz a hemodialízisben: ok-okozati mechanizmusok, klinikai következmények és lehetséges terápiás beavatkozások. Semin Dial. 2019;32(1):58–71.
[16] Liu Z, Ren Z, Zhang J et al. A ROS és a táplálkozási antioxidánsok szerepe az emberi betegségekben. Front Physiol.2018;9:477.
[17] Liakopoulos V, Roumeliotis S, Gorny X, et al. Oxidative stress in hemodialysis patients: a review of the szakirodalom. Oxid Med Cell Longev. 2017;2017:3081856.
[18] Chazot C, Jean G, Kopple JD. Javítható-e a dialízises betegek eredményei a nyomelemek, mikroelemek és antioxidánsok állapotának optimalizálásával?: a vitaminok és azok pótlásának hatása. SeminDial. 2016;29(1):39–48.
[19] A Roumeliotis S, Roumeliotis A, Panagoutsos S és munkatársai. A Matrix Gla protein T-138C polimorfizmusa a carotis intima-media vastagságával függ össze, és előrejelzi a diabéteszes nephropathiában szenvedő betegek mortalitását. J Diabetes Compl. 2017;31(10):1527–1532.
[20] L Gupta K, Sahni N. Diétás antioxidánsok és oxidatív stressz predialízises krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél. J Neuropathol. 2012;1(3):134–142.
[21] Dai L, Golembiewska E, Lindholm B, et al. Végstádiumú vesebetegség, gyulladás és szív- és érrendszeri következmények. Contrib Nephrol. 2017;191:32–43.
[22] Phaniendra A, Jestadi DB, Periyasamy L. Szabad gyökök: tulajdonságok, források, célpontok és ezek következménye a különböző betegségekben. Indian J Clin Biochem. 2015;30(1):11–26.
[23] Remacle J, Raes M, Toussaint O és mtsai. A reaktív oxigénfajták alacsony szintje a sejtműködés modulátoraként. Mutat Res. 1995;316(3):103–122.
[24] Baragetti I, El Essawy B, Fiorina P. Immunitás célzása végstádiumú vesebetegségben. Am J Nephrol. 2017;45(4):310–319.
[25] Roumeliotis S, Eleftheriadis T, Liakopoulos V. Is oxidative stress an problem in peritoneális dialízis? Semin Dial.2019;32(5):463–466.
[26] Xu H, Watanabe M, Qureshi AR et al. Oxidatív DNS-károsodás és mortalitás hemodializált és peritoneális dialízises betegekben. Perit Dial Int. 2015;35(2):206–215.
[27] Varan HI, Dursun B, Dursun E, et al. A hemodialízis akut hatásai az oxidatív stressz paraméterekre krónikus urémiás betegekben: két dialízis membrán összehasonlítása. Int J Nephrol Renovasc Dis. 2010;3:39–45.
[28] Ogunro PS, Oluyombo R, Ajala MO, et al. A membrándializátor hatása a hemodialízis során a végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek antioxidáns állapotára és lipid-peroxidációjára. Saudi J Kidney DisTranspl. 2014;25(6):1186–1193.
[29] Andreoli MC, Dalboni MA, Watanabe R, et al. A dializátor membránjának hatása a polimorfonukleáris sejtek apoptózisára és működésére, valamint a perifériás vér mononukleáris sejtjeinek citokinszintézisére hemodializált betegekben. Artif orgonák. 2007;31(12):887–892.
[30] Sela S, Shurtz-Swirski R, Cohen-Mazor M és mtsai. Primed perifériás polimorfonukleáris leukocita: a krónikus, alacsony fokú gyulladás és a szisztémás oxidatív stressz hátterében álló bűnös krónikus vesebetegségben. J Am Soc Nephrol. 2005;16(8):2431–2438.
