A Laminaria Japonica Fucoidan és a Cistanche Tubulosa kivonat szinergikus gyulladáscsökkentő hatásai
Mar 03, 2022
Kapcsolatfelvétel: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com
Absztrakt
Azgyulladáscsökkentőa fukoidán ésCistanche tubulosa A (CT) kivonatot Vitro makrofág tenyésztési rendszerben és in vivo karragenánnal indukált levegőtasak gyulladásos modellben vizsgálták.Cistanche Tubulosakivonat gátolta a nitrogén-monoxid termelését az aktivált RAW 264.7 makrofág sejtekből, míg a fukoidán inaktív volt. Az in vivo levegőtasak gyulladásos modellje, a karragenán által kiváltott vaszkuláris exudáció, valamint a váladékokban a megnövekedett nitrogén-monoxid és prosztaglandin E2 koncentráció szinergikusan elnyomta a fukoidán ill.Cistanche Ttubulosakivonat. Ezenkívül a szöveti gyulladást a kombinált terápia jelentősen csökkentette. Azonban nem volt szinergikus hatás agyulladásossejtinfiltráció, bár fukoidán és CT(Cistanche tubulosa)mindegyik kivonat jelentősen csökkentette a sejtszámot. Ezért azt javasolják, hogy a fukoidán blokkolja a beszivárgástgyulladásossejteket, míg a CT(Cistanche tubulosa) kivonat gátolja a sejtek aktivációját, és kombinált kezelésük ígéretes jelölt lehet a különböző típusú gyulladások enyhítésére.
Kulcsszavak: Karragén, gyulladás, fukoidán, Cistanche tubulosa kivonat.
Az idegen antigének elleni immunválaszként a makrofágok gyulladást elősegítő citokineket szabadítanak fel, mint például tumornekrózis faktor (TNF-), interleukin-1 (IL-1), IL-6 és mások. [1,2]. Az ilyen citokinek granulociták, monociták, limfociták és hízósejtek kemotaktikus beáramlását indukálják a sérült szövetekbe, ami elősegíti az antigén eltávolítását és a szövetek helyreállítását [3,4]. A sejtek túlzott infiltrációja és aktivációja azonban súlyosbítja a szöveti sérüléseket, ami ödémához (vascularis exudáció) és fájdalomhoz vezet, amelyek a gyulladás jól ismert jelenségei.
A TNF- fontos tényező a nitrogén-monoxid-szintáz (iNOS) génexpressziójának indukálásában számos sejtvonalban. Az iNOS aktiválása nitrogén-monoxid (NO) termeléshez vezet[5-7], amely nemcsak számos élettani funkciót modulál, mint például a baktericid és az értágító hanem gyulladást is okoz [8,9]. Szövetkárosodás után a sejtmembrán foszfolipidek foszfolipázok általi lebomlása arachidonsavat termel. Az arachidonsavat a ciklooxigenáz (COX) tovább bontja prosztaglandinokká (PG-k) [10]. A COX-II által képzett túlzott mennyiségű PGE2 számos citokin gyulladást vált ki. Mivel mind a NO, mind a PGE2 a gyulladás és a fájdalom kiváltásának fő tényezője, a TNF- és COX-II-PGE2 útvonalak a gyulladásos folyamat fő áramlatai, amelyeket kortikoszteroidok és nem szteroidok gátolnak.gyulladáscsökkentőgyógyszerek (NSAID-ok), illetve [10,11].
Annak ellenére, hogy számos szteroid és NSAID létezik a gyulladásos betegségek kezelésére, ezek a gyógyszerek káros hatással lehetnek az immunrendszerre, a gyomor-bélrendszerre, a vesére, a májra, a központi idegrendszerre, a vérnyomásra és a szív- és érrendszerre [12-14 ]. Ezért szükséges a kémiai terápiák káros hatásainak minimalizálása azok helyettesítésével vagy természetes termékekkel kombinálva.
A sok országban széles körben elterjedt fukoidán, szulfát-poliszacharid komplex tengeri moszatokból, mint például a Laminaria japonica és a Cladosiphonokamuranus, a keleti gyógyászatban hosszú ideig terápiás szerként használatos. Korábbi vizsgálatokban kimutatták, hogy a fukoidán antioxidáns, véralvadásgátló, rákellenes ésgyulladáscsökkentőtevékenységek [15,16]. Ennek megfelelően a fukoidán gyulladásos betegségekre, ischaemiára, immunrendszeri zavarokra és daganatokra gyakorolt jótékony hatásai felkeltik a kutatók figyelmét [17,18]. Másrészről,Cistanche tubulosaA CT-t Kínában is széles körben alkalmazzák hagyományos gyógyszeres kezelésre. Beszámoltak arról, hogy a CT-kivonat csökkenti a TNF-a és az IL-4 termelését, amelyek a gyulladásos folyamatban a NO-termelés fő tényezői [19].
Az ilyen korábbi eredmények arra késztettek bennünket, hogy megvizsgáljuk a fukoidán és a CT kombinációs hatékonyságát.(Cistanche tubulosa)kivonat a gyulladás 2 fő útvonalára. A hatásmechanizmus tisztázása érdekében elemeztük a NO-t és a PGE2-t a karragenánnal kiváltott légzsákgyulladásból származó váladékokban [20].
Anyagok és metódusok
Anyagok
A CT félig tisztított fukoidán és vizes kivonata(Cistanche tubulosa)a Misuba RTech Co., Ltd.-től (Asan, Korea) szereztük be. A fukoidánt és a CT-kivonatot 4 °C-on tartottuk, összekevertük (1:3) és felhasználás előtt tisztított vízben feloldottuk, majd szájon át 5 ml/kg mennyiségben adagoltuk.
Sejttenyésztés és NO mennyiségi meghatározása
A RAW 264.7 egér makrofág sejtvonalat az American Type Culture Collection-től (Manassas, USA) vásároltuk, és Dulbecco módosított sas tápközegében (Sigma, St. Louis, USA) tenyésztettük, amely 10% magzati szarvasmarha szérumot és antibiotikumokat [100 U/ml penicillin Sigma) és 100 µg/ml sztreptomicin (Sigma)]. A sejteket párásított 5 százalékos CO2-atmoszférában 37 oC-on inkubáltuk.
A fukoidán és a CT hatásának felmérésére(Cistanche tubulosa)NO szekréciós kivonat A RAW 264.7 sejteket (1×106 sejt/ml) fukoidánnal vagy CT-kivonattal (1-320 µg/ml) inkubáltuk 5 percig, majd interferon- (IFN-) 10 U/ml) és lipopoliszachariddal (LPS, 10 µg/ml) 24 órán át. Előzetes vizsgálataink során bebizonyosodott, hogy a RAW 264.7 sejtek aktiválását célzó IFN- plus LPS kezelés nem befolyásolta a sejtek életképességét 24 óráig, és a fukoidán és a CT kivonat 1 mg/ml-ig nem volt citotoxikus. A NO oxidált terméke, a nitrit (NO2–) koncentrációját mértük a NO indikátoraként. A táptalajt azonos térfogatú Griess-reagenssel (1% szulfanilamid, 0,1% naftil-etilén-diamid 2,5% foszforsavban) [21] kevertük össze, és szobahőmérsékleten 10 percig inkubáltuk. A nitritkoncentrációt 540 nm-en elemeztük, ahol NaNO2-t használtunk a standard görbe létrehozásához.
Állatok és kezelés
A hím ICR egereket (7 hetes) a Daehan Biolink-től (Eumseong, Korea) vásároltuk, és állandó környezeti feltételek mellett (22±2ºC; 40-70 százalékos relatív páratartalom; 12-órás fény) tartottuk őket. -sötét ciklus;150-300 lux fényerő). A pellet takarmány és a tisztított víz ad libitum volt elérhető. Az összes állatkísérletet jóváhagyta a koreai Chungbuk National University (CBNU) Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC), és a CBNU LaboratoryAnimal Research Center szabványos működési eljárásai (SOP) szerint végezték el.
Az egereket (n=8/csoport) szájon át fukoidánnal (18 vagy 54 mg/kg), CT-vel kezeltük.(Cistanche tubulosa)kivonat (54 vagy 162 mg/kg), vagy ezek keveréke (18 plusz 54, 54 plus 162 vagy 90 plusz 270 mg/kg) naponta egyszer 7 napon keresztül. Az alacsony dózisú fukoidán (18 mg/kg) és CT-kivonat (54 mg/kg) 100 mg/test (70 kg) és 300 mg/test becsült humán dózisból származott a testtömeg felületi transzlációja után (Km{14). }} ember/Km{15}} egér esetén). A fukoidán és a CT-kivonat magas dózisait 3-szorosára állítottuk be, önmagában vagy keverékben, és a legmagasabb dózisú keveréket ötszörösre rögzítettük a maximális szinergikus hatások felmérése érdekében.
Fucoidan és CT 1. napján(Cistanche tubulosa)Az extraktumkezelés során az egereket szubkután 10 ml steril levegővel fecskendezték a hátoldalukba, hogy egy tasakot képezzenek [22,23]. 2 és 5 nap elteltével a tasakot újra befecskendeztük 5 ml levegővel. Egy órával az utolsó kezelés után 1 ml karragenánt (1 százalék sóoldatban; Sigma) vagy vivőanyagát (sóoldat) fecskendeztük be a tasakba.
A váladékok elemzése
A levegős tasakot 1 ml hideg sóoldattal mostuk 6 órával a karragenán injekció beadása után, és feljegyeztük az öblítőfolyadék nettó térfogatát. A gyulladásos sejtek, a neutrofilek, a monociták és a limfociták teljes számát Colter számláló segítségével határoztuk meg. Az NO és a PGE2 koncentrációját Griess-reagenssel (Sigma) és enzim immunoassay-vel (EIA) határoztuk meg korrelációs EIA kit (Assay Designs, Ann Arbor, AnnArboUSA) segítségével.
Hisztopatológiai vizsgálat
A tasakot bélelő szövetet eltávolítottuk és semleges formalinoldatban rögzítettük. A paraffinba ágyazott szövetlemezeket hematoxilin-eozinnal megfestettük, és fénymikroszkóp alatt megvizsgáltuk a gyulladásos elváltozásokat.
Statisztikai analízis
Az eredményeket átlag±SE formában adjuk meg. A kísérleti csoportok összehasonlítását egyirányú varianciaanalízissel, majd Tukey-teszt korrekciójával végeztük. P-érték<0.05 was="" considered="" statistically="">
Eredmények
Az in vitro RAW 264.7 sejttenyészet, az IFN- és az LPS-kezelés nagymértékben növelte a NO termelést (1. ábra). A fukoidánnal (1-320 µg/ml) végzett előkezelés nem befolyásolta a makrofág sejtvonal NO-felszabadulását (1A. ábra). Ehhez képest a CT(Cistanche tubulosa)kivonat (32-320 µg/ml) jelentősen csökkenti az NO-termelést, amigyulladáscsökkentőtevékenység (1B. ábra).
A karragenán egér levegőtasakba való befecskendezése jelentősen megnövelte a tasakon belüli váladék mennyiségét (2. ábra). Az ilyen megnövekedett váladékozást fukoidánnal (18 mg/kg) és CT-vel való kezelés csökkentette.(Cistanche tubulosa)kivonat (54 és 162 mg/kg). Nevezetesen a fukoidán és a CT kombinált kezelése(Cistanche tubulosa)A kivonat tovább csökkentette a váladék mennyiségét az egyéni hatásokhoz képest, bár a nagyobb dóziskombinációk (54 plusz 162 mg/kg és 90 plusz 270 mg/kg) nem mutattak többlethatékonyságot a legalacsonyabb dózisú kombinációhoz (18 plusz 54 mg/kg) képest. (2A. ábra). A tasak NO-tartalma szintén drasztikusan megnőtt a karragenán injekciót követően (2B. ábra). A fukoidán enyhe hatásához képest a CT(Cistanche tubulosa)kivonat jelentősen csökkentette az NO koncentrációt. A fukoidán és CT kivonat kombinált kezelése dózisfüggő módon tovább csökkentette az NO szintet. Hasonlóképpen, a megnövekedett PGE2 tartalmat szinergikusan elnyomta a fukoidán és CT kombinációs terápia.(Cistanche tubulosa)kivonat (2C. ábra). A tasakban lévő gyulladásos mediátorokkal párhuzamosan a gyulladásos sejtek száma drasztikusan megnőtt a karragenán injekció hatására: a neutrofilek, a monociták és a limfociták kontrollszintjének 37,8-szorosára, 4,8-szorosára, illetve 24,1-szeresére (1. táblázat) . Azonban a fukoidán és a CT(Cistanche tubulosa)kivonat szignifikánsan csökkentette a gyulladásos sejtek infiltrációját, amelyben a fukoidán valamivel jobb volt, mint a CT kivonat. A fukoidán és a CT együttes adásával váratlanul nem sikerült szinergista hatást elérni a gyulladásos sejtek infiltrációjában.(Cistanche tubulosa)kivonat.
Amint az a váladékokban lévő gyulladásos sejtek infiltrációjából következtethető, a levegőtasakokat körülvevő bőr alatti szövet súlyos gyulladásos elváltozásokat mutatott (3. ábra). A karragenán hatásának kitett megvastagodott bőr alatti szövetben rendkívül sok sejtet figyeltek meg (3B. ábra), összehasonlítva a kontrollállatok közel normális jellemzőivel (3A. ábra). Az ilyen gyulladásos elváltozásokat a fukoidánnal (3C. és 3D. ábra) vagy CT-vel végzett kezelés jelentősen gyengítette.(Cistanche tubulosa)kivonat (3E. és 3F. ábra). Figyelemre méltó, hogy a fukoidánnal és a CT-vel kombinált terápia magasabb gyulladáscsökkentő hatást ért el(Cistanche tubulosa)kivonat (3G-3I. ábra)
Vita
Egy in vivo karragenánnal indukált légzsák-gyulladás modellt használva a levegő rágcsálók hátába fecskendezve olyan sejtek szaporodását idézi elő, amelyek az üreg felszínén rétegeződnek, és a szinoviumba hasonló szerkezetet alkotnak. Ebben a modellben a karragenán által kiváltott gyulladásos sejt-infiltráció injekciója növelte a váladék mennyiségét, ami az érrendszeri szivárgást jelzi. A légtasak a gyulladásos sejtek és a helyileg felhalmozódó folyadékban könnyen mérhető mediátorok tárolójaként szolgál.
A vaszkuláris permeabilitást indukáló különféle gyulladásos mediátorok közül jól ismert, hogy a NO és a PGE2 számos gyulladásos betegség patogenezisében szerepet játszó fő tényezők [24,25]. A fájdalom kiváltásának és észlelésének közvetítőiként is ismertek[10,11]. Az iNOS, amely különböző sejttípusokban expresszálódik és aktiválódik TNF- és/vagy LPS-stimuláció révén a gyulladás során, magas, tartós NO-koncentrációt termel [3,5-7]. A NO fontos szabályozó molekula különféle élettani funkciókban, mint például a vaszkuláris szivárgáshoz vezető értágulat [8,9]. A PGE2, amely arachidonsavból a coxon keresztül keletkezik, számos gyulladásos betegség kialakulásához járul hozzá [26,27], A PGE2 túltermelése a különböző gyulladásos stimulációk hatására a COX-II szintjének emelkedésével és a gyulladás progressziójával jár [28]. Ezért a TNF- -NO és a COX-II-PGE2 útvonalat a gyulladásos folyamatok két fő áramlatának tekintik, amelyeket az iNOS (kortikoszteroidok) és COX (NSAID-k) gátlói blokkolnak [22,29].
Jelen tanulmányban a fukoidán és a CT együttes alkalmazása(Cistanche tubulosa)kivonat csökkentette a váladék térfogatát a tasakban, ami arra utal, hogy szuppresszív aktivitással rendelkeznek az érrendszeri szivárgás ellen (2A ábra). Összehasonlítva az egyes fukoidánok és CT egyedi hatásaival(Cistanche tubulosa)A kombinált kezelés tovább fokozódott, ami arra utal, hogy a két vegyület szinergikusan hat. A fukoidán és a CT-kivonat közötti ilyen szinergikus hatásokat alátámasztották a váladékok NO és PGE2 szintjére gyakorolt aktivitásaik (3B. és 2C. ábra).
Érdekes módon azonban megerősítést nyert, hogy a fukoidán nem gátolja közvetlenül a makrofágok aktiválódását in vitro vizsgálat (1A. ábra). Hasonlóképpen, a fukoidán gátló potenciálja az NO és a PGE2 felhalmozódásra a biológiai tesztben viszonylag alacsonyabb volt, mint a CT-é.(Cistanche tubulosa)kivonat (2B. és 2C. ábra). A fukoidán ilyen hatásmechanizmusa különbözik a sejtek CT-kivonat általi közvetlen inaktiválásától (1B. ábra). Összehasonlításképpen, a fukoidán nagy hatékonyságot fejtett ki a gyulladásos sejtek infiltrációjának gátlásában a tasakban (1. táblázat). A fukoidán jobb volt a CT-kivonatnál a neutrofilek, monociták és limfociták vándorlásának gátlásában a karragenán által kiváltott szövetsérülési helyekre. Érdekes módon nem volt szinergikus migrációs ellenes hatás, ami a fukoidán és a CT kivonat eltérő hatásmechanizmusára utalna: azaz a fukoidán blokkolja a gyulladásos sejtek beszűrődését, míg a CT(Cistanche tubulosa)kivonat gátolja a sejtek aktiválódását.
A polimorfonukleáris sejtek, különösen a neutrofilek, a fő sejtkomponensek, amelyek a karragenán által kiváltott akut gyulladásos helyekre toborozódnak. Ezenkívül a kialakuló gyulladásos sejtek, például a makrofágok és a limfociták szintén központi szerepet játszanak a gyulladásos folyamatban, citokinek szekretálásával [22,30,31]. Fukoidánnal vagy CT-vel előkezelve(Cistanche tubulosa)kivonat, a fehérvérsejtek száma, amelyek a karragenánnal befecskendezett légzsákokba vándoroltak, jelentősen visszaszorultak. Ez az eredmény összhangban van azzal a hatással, amelyet a kortikoszteroidok, például a dexametazon, de nem az NSAID-k, beleértve az indometacint, nem [23, 30]. Ezért feltételezzük, hogy a fukoidán és a CT(Cistanche tubulosa)A kivonat részben szteroid tulajdonságokkal rendelkezik.
A gyulladásos sejtek kemotaxisára kifejtett blokkoló hatás mellett a CT(Cistanche tubulosa)úgy tűnt, hogy a kivonat elnyomja a makrofágok aktiválódását. Ezt megerősítette az NO in vitro és in vivo gátló hatása, amely a makrofágok által termelt fő gyulladásos mediátor. Így a CT hatása(Cistanche tubulosa)A makrofágokon lévő kivonat oka lehet az mRNS expresszió elnyomása és/vagy az iNOS aktivitás közvetlen gátlása ezekben a sejtekben.
A PGE2 szintén az egyik fő gyulladásos mediátor. A szöveti ödémával párhuzamosan fokozódik, amelyet az NSAID-ok, a COX-gátlók elnyomnak [21,22]. A karragenán növelheti a PGE2 termelést azáltal, hogy COX-II mRNS-t és COX-II fehérjét indukál a tasakváladékban [32]. Ebben a modellben a karragenán jelentősen megnövelte a PGE2 mennyiségét, és ezt a CT jelentősen elnyomta.(Cistanche tubulosa)kivonat. Érdekes megjegyezni, hogy ez az eredmény összhangban volt egy NSAID indometacin hatásával [23]. Ezért az eredményekből arra következtethetünk, hogy a CT-kivonat rendelkezik az NSAID-ok további tulajdonságával. Összességében úgy gondolják, hogy a CT(Cistanche tubulosa)A kivonat mind kortikoszteroid, mind NSAID-szerű hatást fejtett ki a karragenán által kiváltott gyulladásos modellben, és a fukoidán fokozta agyulladáscsökkentőa CT kivonat hatása a gyulladásos sejtek infiltrációjának blokkolásával.
Bár a pontos hatásmechanizmus meghatározása további tanulmányozást igényel, fukoidán és CT keveréke(Cistanche tubulosa) A kivonat jelentősen gyengítette a gyulladásos jeleket azáltal, hogy blokkolja a TNF- –NO és a COX-II-PGE2 útvonalakat karragenánnal kiváltott légzsák-gyulladásban. Ezek az eredmények bizonyítékot szolgáltatnak arra, hogy a fukoidán és a CT kombinált kezelése(Cistanche tubulosa)A kivonat ígéretes jelölt lehet a különböző típusú gyulladások enyhítésére, amelyek reagálnak a kortikoszteroidokra vagy NSAID-okra.
Hivatkozások
1. R nap. TNF-gátlók mellékhatásai rheumatoid arthritisben. Lancet 2002; 359(9306): 540-541.
2. Feldmann M, Brennan FM, Maini RN. A citokinek szerepe a rheumatoid arthritisben. Annu Rev Immunol 1996; 14: 397-400.
3. Eigler A, Sinha B, Hartmann G, Endres S. Taming TNF: strategies to restrain this proinflammator cytokin. Immunol Today 1997; 18(10): 487-492.
4. Ershler WB, Keller ET. Az életkorral összefüggő fokozott interleukin-6génexpresszió, késői életkorú betegségek és gyengeség. Annu Rev Med2000; 51: 245-270.
5. Adams V, Nehrhoff B, Späte U, Linke A, Schulze PC, Baur A, Gielen S, Hambrecht R, Schuler G. iNOS expresszió indukciója a vázizomban IL-1 és NFκB aktivációval: in vitro andin vivo tanulmány. Cardiovasc Res 2002; 54. (1): 95-104.
6. Xie QW, Whisnant R, Nathan C. A kalcium-független nitrogén-monoxid-szintázt kódoló egérgén promotere interferonnal és bakteriális lipopoliszachariddal indukálhatóságot biztosít. J ExpMed 1993; 177. (6): 1779-1784.
7. Yui Y, Hattori R, Kosuga K, Aizawa H, Hiki K, Kawai C. Purification of Nitric oxide synthase from patkány makrofág. J. BiolChem 1991; 266. (19): 12544-12547.
8. Marletta MA, Yoon PS, Iyengar R, Leaf CD, Wishnok JS. Az L-arginin makrofág oxidációja nitritté és nitráttá: a nitrogén-monoxid egy intermedier. Biokémia 1998; 27. (24): 8706-8711.
9. Moncada S, Palmer RM, Higgs EA. Nitrogén-monoxid: élettan, patofiziológia és farmakológia. Pharmacol Rev 1991; 43. cikk (2):109-142.
10. Pang L, Hoult JR. Citotoxicitás a tetrandrin makrofágjaira, egy szilikózis elleni alkaloidra, amelyet prosztaglandinok túltermelése kísér. Biochem Pharmacol 1997; 53. (6): 773-782.
11. Hunskaar S, Hole K. A formalin teszt egerekben: disszociáció a gyulladásos és nem gyulladásos fájdalom között. Pain 1987; 30:103-114.
12. Lester RS, Knowles SR, Shear NH. A szisztémás kortikoszteroid-használat kockázatai. Dermatol Clin 1998; 16. cikk (2): 277-288.
13. Lichtenstein DR, Syngal S, Wolfe MM. Nem szteroidgyulladáscsökkentőgyógyszerek és a gyomor-bél traktus. A kétélű kard. Arthritis Rheum 1995; 38. (1): 5-18.
14. Mukherjee D, Nissen SE, Topol EJ. Szelektív COX-2-gátlókkal kapcsolatos kardiovaszkuláris események kockázata. JAMA 2001; 286. (8):954-959.
15. Feldman SC, Reynaldi S, Stortz CA, Cerezo AS, Damont EB. A Leathesiadifformis fukoidánfrakcióinak vírusellenes tulajdonságai. Fitomedicina 1999; 6. cikk (5): 335-340.
16. Wang J, Zhang Q, Zhang Z, Song H, Li P. A Laminaria japonica-ból kivont alacsony molekulatömegű fukoidán frakciók potenciális antioxidáns és antikoaguláns kapacitása. Int J Biol Macromol2010; 46. (1): 6-12.
17. Bojakowski K, Abramczyk P, Bojakowska M, Zwoliñska A, Przybylski J, Gaciong Z. A Fucoidan javítja a vese véráramlását patkány vese ischaemia/reperfúziós sérülésének korai szakaszában. JPhysiol Pharmacol 2001; 52. (1): 137-143.
18. Li N, Zhang Q, Song J. A Laminaria japonica-ból kivont fukoidán toxikológiai értékelése Wistar patkányokban. Food ChemToxicol 2005; 43. (3): 421-426.
19. Yamada P, Iijima R, Han J, Shigemori H, Yokota S, Isoda H. A Cistanche tubulosából izolált akteozid gátló hatása az RBL-2H3 és KU812 sejtek kémiai mediátor felszabadulására és gyulladásos citokintermelésre. Planta Med 2010; 76. (14): 1512-1518.
20. Shin S, Jeon JH, Park D, Jang JY, Joo SS, Hwang BY, Choe SY, Kim YB.Gyulladáscsökkentőangelica gigas etanolos kivonatának hatásai carragenan-levegő tasak gyulladásos modellben.Exp Anim 2009; 58. (4): 431-436.
21. Hevel JM, Marletta MA. Nitrogén-oxid szintáz vizsgálatok. MethodsEnzymol 1994; 233: 250-258.
22. Romano M, Faggioni R, Sironi M, Sacco S, Echtenacher B, DiSanto E, Salmona M, Ghezzi P. Carragenan induced acuteinflammation in the mouse air pouch synovial model. A tumor nekrózis faktor szerepe. Mediators Inflamm 1997; 6. cikk (1): 32-38.
23. Wallace JL, Chapman K, McKnight W. Limitedgyulladáscsökkentőa ciklo-oxigenáz-2 gátlásának hatékonysága karragenán-levegőzacskó-gyulladásban. Br. J. Pharmacol. 1999; 126. (5): 1200-1204.
24. Guslandi M. Nitrogén-monoxid és gyulladásos bélbetegségek. Eur J Clin Invest 1998; 28. cikk (11): 904-907.
25. Ritchlin CT, Haas-Smith SA, Li P, Hicks DG, Schwarz EM. Mechanisms of TNF- - and RANKL-mediated osteoclastogenesis and bone resorption in psoriatic arthritis. J Clin Invest 2003;111(6): 821-831.
26. Minghetti L. Ciklooxigenáz-2 (COX-2) gyulladásos és degeneratív agyi betegségekben. J Neuropathol Exp Neurol 2004;63(9): 901-910.
27. St-Onge M, Flamand N, Biarc J, Picard S, Bouchard L, DussaultAA, Laflamme C, James MJ, Caughey GE, Cleland LG, BorgeatP, Pouliot M. A prosztaglandin E2-generáció jellemzése a ciklooxigenázon (COX){ {3}} útvonal humán neutrofilekben.Biochim Biophys Acta 2007; 1771(9): 1235-1245.
28. Choi YH, Park HY.Gyulladáscsökkentőspermidin hatása lipopoliszachariddal stimulált BV2 mikroglia sejtekben. J Biomed Sci 2012; 19:31.
29. Wallace JL, Chapman K, McKnight W. Limitedgyulladáscsökkentőa ciklo-oxigenáz-2 gátlásának hatékonysága karragenán-levegőzacskó-gyulladásban. Br. J. Pharmacol. 1999; 126. (5): 1200-1204.
30. Oliveira de Melo J, da Conceição Torrado Truiti M, Muscará MN, Bolonheis SM, Dantas JA, Caparroz-Assef SM, Cuman RK, Bersani-Amado CA.Gyulladáscsökkentőa nyers extraktum és a Nectandra falcifolia levelek frakcióinak aktivitása. Biol Pharm Bull2006; 29. cikk (11): 2241-2245.
31. Zanardo RC, Brancaleone V, Distrutti E, Fiorucci S, Cirino G, Wallace JL. A hidrogén-szulfid a leukocita által közvetített gyulladás endogén modulátora. FASEB J 2006; 20. cikk (12): 2118-2120.
32. Masferrer JL, Zweifel BS, Manning PT, Hauser SD, Leahy KM, Smith WG, Isakson PC, Seibert K. Az indukálható ciklooxigenáz 2 szelektív gátlása in vivogyulladáscsökkentőés nonulc erogén. Proc Natl Acad Sci USA 1994; 91. (8): 3228-3232.
