Hogyan javítja a Cistanche a vese egészségét
Jul 17, 2024
1. Bevezetés
A "D-vitamin" elnevezés a zsírban oldódó, szteroid vegyületek egy csoportjára utal, amelyek kulcsfontosságúak a bélből történő felszívódáshoz, valamint a kalcium és foszfátok metabolizmusának szabályozásához [1]. A humán fiziológiában a legfontosabb izoformák az ergokalciferol (D2-vitamin) és a kolekalciferol (D3-vitamin), más néven fogkő; míg az elsőt csak növényekben és gombákban szintetizálják (étrendi bevitel), addig a második exogén és endogén, a bőrben UVB sugárzás hatására létrejövő 7-dehidrokoleszterin fotolíziséből [2]. A kalciolok kétlépéses hidroxilezésen mennek keresztül, hogy biológiailag aktív formává, kalcitriollá alakuljanak. Először is, a D-vitamin 25-hidroxiláz a májban közvetíti a D2/D3-at, hogy 25(OH)D-vé (kalcidiol) alakuljon át, egy számszerűsíthető formává, amelyet leginkább a szérum D-vitamin szintjének meghatározására használnak, és ezt natív formának tekintik. . A következő lépés az 1-es szénatomon történő hidroxilezésvese proximálistubulusban kalcitriolt képez, más néven 1,25-dihidroxi-D-vitamint [1,25(OH)2D]. A szérum 1,25(OH)2D kevés információt ad a D-vitamin állapotáról, és általában normális vagy akár emelkedett is, ha hyperparathyreosis társulD-vitamin hiány [3].
KATTINTSON IDE, HOGY CISTANCHE FORD-VITAMIN HIÁNY
Az 1,25(OH)2D a szisztémás keringésben egy D-vitamin-kötő fehérjén (VDBP) keresztül jut el a célszervekhez, majd a helyi D-vitamin receptorhoz (VDR) kötődik. Ismeretes, hogy a VDR a ligandum által aktivált nukleáris transzkripciós faktorok széles csoportjába tartozik, és szinte mindenütt jelen lévő és szövetfüggő expresszióval büszkélkedhet magvas sejtekben [4]. A kalcium és foszfor felszívódásának, kibocsátásának és mobilizálásának kiváltása mellett a D-vitamin számos nem oszteogén és nem kalcémiás funkciót is ellát, így kulcsszerepet játszik a csontrendszeren kívüli egészségben [3].
A mérgezés elkerülése érdekében a kalcidiolt és a kalcitriolt szigorúan szabályozza a 25(OH)D 24- hidroxiláz (CYP24A1), amely mindkét vegyület elsődleges D-vitamin-inaktiváló enzime [5]. Ezenkívül a parathormon (PTH) és a fibroblaszt növekedési faktor 23 (FGF23) szintén szabályozza a D-vitamin metabolizmusát. A PTH-t a mellékpajzsmirigyek termelik másodlagosan az alacsony szérum kalciumszint miatt; egyrészt serkenti a csontcserét, másrészt növeli az 1,25(OH)2D szintet az érintett citokróm-tokróm (CYP27B1) vese expressziójának indukciója miatt. Ehelyett az FGF23-at oszteoblasztok és oszteoklasztok termelik, válaszul a magas foszfát- és kalcitriol-szérumszintekre, és csökkenti a kalcitrioltermelést a vese CYP27B1 gátlásával [6,7]. Az 1. ábrán az 1,25(OH)2D ar fő szisztémás hatása látható
D-vitamin a csontháztartásban
A D-vitamin közvetlen és közvetett módon szabályozza a csontmátrix képződését, mivel fő élettani funkciója a kalcium és foszfor felszívódásának vagy reabszorpciójának különböző szintű modulálása. Ebben a keretben a vese jelentős szerepet játszik: a kalcium és a szervetlen foszfor purinné szűrése után az 1,25(OH)2D a PTH-val együtt szabályozza ezek reabszorpcióját különböző csatornákon és transzportereken keresztül a disztális, tubuláris szegmensekben [8]. Normál veseműködés esetén a szűrt kalcium körülbelül 98%-aújra felszívódik a vesében; a proximális tubulusokban, ahol a tiazid diuretikumok, az 1,25(OH)2D és a PTH nincs hatással, Na-függő, paracelluláris mechanizmusok közvetítik a teljes kalciumterhelés 50-60%-ának felvételét. A leszálló hurok és a Henle-hurok vékony, felszálló ága csak csekély szerepet játszik a kalcium homeosztázisban. Másrészt a kiszűrt ásványi anyag visszavételének jelentős százaléka a vastag, felszálló végtagban (20%), disztális tubulusban (10-15%) történik,
dependens és az epiteliális kalciumcsatornák, a calbindin és a plazmamembrán Ca2+ ATPáz (ATP2B1) által közvetített [9–11]. A D-vitamin másik fontos funkciója a bélrendszer kalcium- és foszfor-visszaszívódásának fokozása. Ezt bizonyítja a D-vitamin nagy befolyása a bélben oldódó kalciumfelvétel mennyiségére: 25(OH)D elégtelenség esetén a táplálékkal bevitt kalciumnak csak 10-20%-a kerül végül a véráramba, míg a megfelelő prohormon szint javítja a felszívódást. 30–40%-ra [12,13]. A D-vitaminnak a csontszövetre gyakorolt közvetlen hatásai közül sok nem teljesen ismert. Azonban számos bizonyíték utal arra, hogy a D-vitamin részt vesz a csontszövet lerakódásában.
A D-vitamin másik fontos funkciója a kalcium-foszfor bélrendszeri felszívódásának fokozása. Ezt valóban bizonyítja a D-vitamin nagy befolyása a bélben oldódó kalciumfelvétel mennyiségére: 25(OH)D elégtelenség esetén a táplálékkal bevitt kalciumnak csak 10-20%-a kerül végül a véráramba, miközben a prohormon megfelelő szintje javul. az abszorpció 30-40%(12,13). A D-vitaminnak a csontszövetre gyakorolt közvetlen hatásai közül sok nem teljesen ismert. Azonban számos bizonyíték utal arra, hogy a D-vitamin részvétele a csontszövetek lerakódásában és átalakulásában nem csak a Ca/P szérumszint szabályozásában és a PTH szoros koordinációjában nyilvánul meg, hanem a csontsejtekre gyakorolt közvetlen hatáson is. VDR-t, oszteoblasztokat és oszteoklasztokat expresszálnak (14). Annak ellenére, hogy az (OH)D 1a-hidroxilációját 125(OH)D-vé csontsejtekben már sok évvel ezelőtt leírták, az oszteoblasztok és oszteoklasztok érésére és proliferációjára kifejtett autokrin/parakrin aktivitásának felfedezése viszonylag új keletű [15]. Bebizonyosodott, hogy az 1,25(OH)2D elősegíti a RANKL, az oszteokalcin és az oszteopontin expresszióját, ami az oszteoblasztok éréséhez és mineralizációjához kapcsolódik. Ezenkívül az 1,25(OH)2D szabályozza a hiperaktív oszteoklasztikus reszorpciós aktivitást, és a VDR-en keresztül fokozza az FGF23 és a sclerostin expresszióját [16].
3. D-vitamin krónikus vesebetegségben és végstádiumú vesebetegségben
Betegekkrónikus vesebetegség(CKD) és a végstádiumú vesebetegség (ESRD) gyakoribbsúlyos D-vitamin-hiányés elégtelenség ahhoz képestegészséges lakosság. Különböző definíciókD-vitamin hiányés elégtelenségről gondoskodtak az elmúlt néhány évben, ami heterogén iránymutatásokat, tartományokat és határértékeket eredményezett. A legtöbb klinikus azonban az Endokrin Társaság ajánlásaira hivatkozik, ahol a 25(OH)D-koncentráció < 20 ng/ml hiány, a 21 és 29 ng/ml közötti koncentráció elégtelenség, a 30 ng/ml feletti szérumszint pedig normális. elégséges [16]. Tekintettel a károsodott veseműködésű alanyok súlyos étrendi korlátozásaira, valamint a kórházi kezelést és a mobilitást befolyásoló kísérő betegségekre (amelyek alacsonyabb napsugárzáshoz vezetnek), a krónikus vesebetegségben szenvedő betegek általában D-vitamin-pótlást igényelnek, főként kolekalciferol és kalcifediol alapú kiegészítőket [17]. Ezenkívül a 25(OH)D 1 -hidroxilációja károsodott a vesekárosodás miatt. A veseelégtelenség következtében kialakuló hipokalcémia és hiperfoszfatémia másodlagos hyperparathyreosishoz és a hiperfoszfaturikus, oszteocita eredetű fibroblaszt növekedési faktor 23 (FGF23) szérumszintjének növekedéséhez vezet [18]. A PTH és az FGF23 ellentétes hatást fejt ki a 1 -hidroxiláz szabályozására: míg a PTH fokozza annak expresszióját, hogy megfordítsa a kalciumvesztés tendenciáját, addig a foszfátretenció által kiváltott FGF23 gátolja a vese 1 -hidroxiláz expresszióját. [7]. A hosszú távú 25(OH)D és 1,25(OH)2D elégtelenség és a másodlagos hyperparathyreosis a csontkárosodás széles spektrumát eredményezi, amely általában a krónikus vesebetegség – ásványi és csontbetegség (CKD-) néven ismert CKD/ESRD populációban fordul elő. MBD) [19].
4. D-vitamin és CKD-MBD
Az elhúzódó 25(OH)D és 1,25(OH)2D hiány a csont ásványianyag-sűrűségének csökkenését és progresszív csontvesztést okoz, ezáltal a pácienst csontbetegségek széles skálájával terheli, nagyobb a kóros törések kockázata, jelentős morbiditás és mortalitás. , és végső soron megnövekedett egészségügyi költségek [20,21].
A klinikai gyakorlatban több elnevezést használnak a CKD-vel összefüggő csontbetegségek jelzésére, és ezek három alapvető, patológiás entitásban foglalhatók össze: osteoporosis, CKD-MBD és vese osteodystrophia [22].
A csontritkulás olyan szisztémás, csontrendszeri rendellenesség, amelyben a csont szilárdsága és rezisztenciája csökken, és így az érintett betegeknél megnövekszik a törések kockázata a csonttömeg-sűrűség csökkenése miatt (BMD, ásványianyag-mennyiség négyzetcentiméterenként, grammban kifejezve). cm2) és a csontminőség (BQ, átfogó mikroarchitektúra, mineralizáció, forgalom és mikrorepedések felhalmozódása) [23–28]. Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) szerint "az oszteoporózist olyan BMD-ként definiálják, amely 2,5 szórással vagy többel az egészséges fiatal nők átlagértéke alatt van (a T-score < -2,5 SD)". Egy második, magasabb küszöb, amely -1 és -2,5 SD között van, az "alacsony csonttömeget" vagy az osteopeniát írja le [23].
A CKD-MBD az ásványi anyagcsere szisztémás rendellenessége, amelyet a foszfor-visszatartás, valamint az FGF23 és PTH emelkedett szintje indít el, ami a csontváz integritásának káros visszapattanását eredményezi. A betegséget a fő CKD-MBD biomarkerek (kalcium, foszfor, D-vitamin és PTH) megváltozása jellemzi, amely a csontok forgalmának, mineralizációjának és térfogatának (TMV) anomáliáihoz kapcsolódik; csontvázon kívüli meszesedések; és érelmeszesedés [29]. A 2. ábrán a CKD-MBD patogenezise sematikusan látható.
2. ábra. A CKD-MBD patogenezise és főbb szisztémás hatásai. FGF23, fibroblaszt növekedési faktor 23; P=foszfor; PTH, mellékpajzsmirigy hormon; Ca, kalcium
Végül a „vese osteodystrophia” elnevezés a csontbetegségek különböző morfológiai képeit írja le, amelyek CKD-ben csontbiopsziával diagnosztizálhatók [30] a TMV osztályozás szerint. Ebben az esetben a kortikális csont az elsődleges [22]. Az Osteitis fibrosa cystica a fő e csontrendszeri rendellenességek között, és a magas szérum PTH-szint miatt a magas szérum PTH-szint következtében a magas csontcsere jellemzi, amely rezisztens, lamellás csont helyett rostos csont képződését váltja ki [22]. Ezzel szemben az adinamikus csontbetegségben az alacsony csontforgalom gyakori, az osteoblastok és az oszteoklasztok csökkent aktivitása miatt. Következésképpen a csontok kalciumfelszabadító vagy raktározó képessége sérül, ami a kalciumszint széles oszcillációját eredményezi [24,25
A 25(OH)D fiziológiás koncentrációja gátló hatással van a PTH transzkripciójára [28]. Másodlagos hyperparathyreosisban a 25(OH)D szinergikus hatást fejt ki az 1,25(OH)2D-vel a PTH termelésre [28].
A D-vitamin-hiány (mind a 25(OH)D, mind az 1,25(OH)2D) nagyon elterjedt a CKD-populációban. Korábban egy 825 HD-beteg keresztmetszeti elemzése kimutatta, hogy a kohorsz 78%-ának volt D-vitamin (25(OH)D) hiánya.<30 ng/mL) and 18% had severe deficiency (<10 ng/mL). Moreover, they demonstrated that 25(OH)D deficiency was associated with increased early mortality [28]. This phenomenon contributes to the development of high PTH levels and the worsening of secondary hyperparathyroidism
Egyes tanulmányok összefüggésről számoltak be a szabad 25(OH)D és a szérum PTH csökkenése között [31]. Mások azonban nem jutottak ilyen következtetésekre [32]. Valójában még mindig bizonytalan, hogy a 25(OH)D szintje képviselheti-e a teljes, biológiailag aktív D-vitamint. Valójában mind a kolekalciferol, mind a kalcifediol kiegészítők hatékonyan növelik a teljes és szabad 25(OH)D szintet, és a szérum PTH-szint csökkenésével jár [33]. A CKD-s betegeknél a kolekalciferollal történő kiegészítés a szérum 25(OH)D-koncentrációjának szignifikáns növekedését és a PTH-szint csökkenését mutatta a placebóval összehasonlítva [34]. Legutóbb Westerberg arról számolt be, hogy a 3–4. stádiumú CKD-ben szenvedő betegeknél a nagy dózisú kolekalciferol (8000 NE/nap) megakadályozza a másodlagos hyperparathyreosis kialakulását, anélkül, hogy növelné a hypercalcaemia és a hyperphosphataemia kockázatát [35].
A 2017-es KDIGO CKD-MBD útmutató azt javasolja, hogy a D-vitamin-hiányt korrigálni kell, ha a CKD 3-5a stádiumában lévő, még nem dializált betegek progresszív vagy tartósan magas PTH-szinttel rendelkeznek [19]. A D-vitamin adása a másodlagos hyperparathyreosis prevenció adjuváns terápiájának tekinthető, mivel a D-vitamin-hiány az általános populációban és a CKD-s betegek körében magas. Ezenkívül a D-vitaminnak számos pleiotróp és szisztémás hatása van, amint azt fentebb leírtuk. Bár több bizonyíték támasztja alá a D-vitamin-pótlás megkezdésének előnyeit a másodlagos hyperparathyreosis kialakulásának csökkentésében, a D-vitamin e célból történő adagolásának hatékonysága még mindig több randomizált, kontrollált vizsgálatot igényel.
5. A D-vitamin terápia hatása
A komplex 25(OH)D és a D-vitamin-kötő fehérje hosszú élettartama (15 nap) miatt a napi, heti vagy havi adagolás hatékony lehet a 25(OH)D szint helyreállításában [18,36,37] .
Jelenleg nincs bizonyíték arra vonatkozóan, hogy a krónikus vesebetegségben a D-vitamin egyik készítményét előnyben részesítenék a másikkal szemben, és nem találtak bizonyítékot a táplálkozási (ergokalciferol, kolekalciferol és kalcifediol) és az aktivált D-vitamin (VDRA-k) kombinálásából származó előnyök elemzésére. kalcitriol és parikalcitol) [14]. A legfrissebb jelentések azt mutatják, hogy a krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél a D-vitamin táplálkozási formái gyenge PTH-csökkentő hatást fejtenek ki, és a D-vitamin-kiegészítés rosszabb, mint a VDRA-k a hyperparathyreosis kezelésében, különösen a dializált betegek esetében [14,27]. A dializált betegek kolekalciferol-pótlása azonban mind a 25(OH)D, mind az 1,25(OH)2D szint emelkedését okozza, ami arra utal, hogy az extrarenalis aktivitás jelentős lehet ezeknél a betegeknél [14]. Ezek a hatások a D-vitamin adagolásától, a D-vitamin-vegyületek típusától, a vizsgálat időtartamától és a vizsgált populációtól függenek.
Kandula et al. beszámoltak arról, hogy a táplálkozási D-vitamin a 25(OH)D-szint növekedéséhez vezet anélkül, hogy befolyásolná a kalcium- és foszforszintet, de a szérum PTH-szint csökkenését okozza (41%-os csökkenés), főleg dializált betegeknél [38–40]. Jean et al. leírták a szisztematikus 25(OH)D-kiegészítés pozitív hatását a dialízis előtti időszakban a másodlagos hyperparathyreosis (SHPT) megelőzésére [41].
Az ásványianyag-anyagcserét illetően a D-vitamin számos olyan hatást mutatott, amelyek magukban foglalják a veseelégtelenség progresszióját és a szív- és érrendszeri betegségeket. Úgy tűnik, hogy a kolekalciferol nagy dózisú alkalmazása javítja a szív- és érrendszeri és endoteliális paramétereket CKD-ben szenvedő gyermekeknél, az áramlás által közvetített dilatáció, az artériás merevség, valamint a homocisztein és von Willebrand plazmatikus adagolása révén [42]. Ennek ellenére Karakas et al. megerősítette, hogy a kolekalciferol adagolása javította az áramlás által közvetített dilatáció százalékos arányát a krónikus dialíziskezelés alatt álló betegeknél [43].
Az angiotenzin-konvertáló enzim gátlókat szedő, CKD-betegeknél a proteinuria csökkenését írták le natív D-vitamin hozzáadásával [44]. Meireless és munkatársai által készített RCT. feltárta, hogy a kolekalciferol elősegíti a CYP27B1 és VDR expressziójának fokozását monocitákban, és csökkenti a szérum IL-6 és C-reaktív fehérje szintjét [45]. Egy közelmúltbeli metaanalízisben Mann et al. nem találtak jelentős hatást a D-vitamin-pótlásnak a mortalitásra [46].
2014-ben egy Cochrane-elemzés bizonyítékot mutatott arra, hogy a D-vitamin csökkentheti az idős résztvevők minden okból kifolyólagos halálozását és a rákos halálozást. A D-vitamin-kiegészítés nem befolyásolta statisztikailag szignifikánsan a vizelettel történő fokozott kalciumkiválasztást, a veseelégtelenséget, a rákot, valamint a szív- és érrendszeri, gyomor-bélrendszeri, pszichiátriai vagy bőrbetegségeket [47].
