Humorális és sejtes immunitás a lábadozó COVID{0}} ofatumumabbal kezelt szklerózis multiplexben szenvedő betegeknél

További információért kérem vegye fel a kapcsolatotdavid.wan@wecistanche.com

A B S T R A C T   Objectives: To report clinical outcome, development of humoral and T-cell mediated immunity in convalescent COVID-19 people with multiple sclerosis (pwMS) treated with ofatumumab in the ALITHIOS study from a single center. Methods: Testing for SARS-Cov2 IgG antibodies was performed on two occasions with at least three months apart between the two testings. During the second antibody testing, interferon-γ ELISpot was used to assess cellular immunity. Results: All four subjects had mild COVID-19 infection without any sequelae. In all subjects except subject 2, COVID-19 was confirmed with PCR. Subjects 1, 2, and 4 had normal levels of IgM and IgG without measurable counts of CD19 cells before COVID-19. Subject 3 administered the last dose of ofatumumab 24 days before COVID-19 symptoms, but had a gap of 28 weeks of ofatumumab application beforehand due to low IgM levels. Subject 4 received COVID-19 vaccinations before the second testing, so second testing and T-cell immunity testing were not performed. Subjects who were CD19 depleted did not have measurable levels of SARS-Cov2 IgG anti-bodies. Subject 3 had first and second SARS-COV2 titer of 118 U/ml and > 250 U/ml, respectively. All three pwMS showed T cell immunity against SARS-CoV-2. The quotient of basal spots divided by interferon-γ secreting spot forming units were 4, 8, and 14.7 SI in subjects 1, 2, and 3, respectively (>3 reaktívnak tekinthető). Következtetés: Míg nem figyeltek meg antitest választ a CD19 plusz limfocita kimerült pwMS-ben, addig a SARS-CoV-2 elleni T-sejtes immunitást mindhárom ofatumumabbal kezelt pwMS-ben megfigyelték.

Kattintson ide, ha többet szeretne megtudni Cistanche-ról

1. Introduction Ofatumumab is a fully human anti-CD20 monoclonal antibody approved for the treatment of active relapsing multiple sclerosis (MS). It is administered as a monthly subcutaneous injection and its efficacy and safety have been demonstrated in two phases III randomized controlled trials (Hauser et al., 2020). The current global pandemic has caused great concern regarding the use of lymphocyte-depleting agents in MS and the risk of COVID-19. Reports regarding the use of other anti-CD20 therapies in persons with multiple sclerosis (pwMS), such as ocrelizumab and rituximab are conflicting. While three studies did not show an association between B-cell depleting DMTs and a higher probability of a more serious clinical course of COVID-19 (Hughes et al., 2020; Louapre et al., 2020; Salter et al., 2021), two studies indicated that treatment with ocrelizumab or rituximab was associated with increased risk of severe COVID-19 (Sormani et al., 2021a; Stastna et al., 2021). Whether this is also true for ofatumumab-treated pwMS is not known. Another important question is how do the B-cell depleting agents affect the development of humoral and cellular immunity after the infection and whether there is an impact on the vaccine response. The present study aims to report clinical outcomes, development of anti-SARS-Cov2 antibodies, and development of T-cell mediated immunity in convalescent COVID-19 pwMS treated with ofatumumab in ALITHIOS study from a single center. 2. Materials and methods Four pwMS with COVID-19 who were treated with 20 mg of daratumumab subcutaneously every four weeks were identified. The subjects were previously enrolled in phase III ASCLEPIOS trial and continued with the open-label extension study (Hauser et al., 2020). Testing for humoral immunity was performed in the Clinical Institute for Laboratory Diagnostics, University Hospital Center Zagreb, Zagreb, Croatia. Blood samples were drawn during the next two study visits after the recovery of COVID-19, at least three months apart from the two tests. Testing for SARS-CoV2 antibodies was performed per the manu- facturer's instructions, using Cobas e 801 analytical unit for immuno- assay tests (F. Hoffmann-La Roche Ltd.) (https://diagnostics.roche.com/ global/en/products/params/elecsys-anti-sars-cov-2.html, n.d.). Antibody titer of 0.8 U/mL was considered positive, as recommended by the manufacturer. During the second antibody testing, ELISpot was used to assess cellular immunity. This testing was performed in SGS Analytics Labo- ratory, Germany GmbH, München, Germany. For ELISpot analysis, the CoV-iSpot Interferon-g + Interleukin 2 kit (AID Autoimmun Diagnostika GmbH, Straßberg, Germany) was used according to the manufacturer's instructions. Shortly, isolated peripheral blood mononuclear cells (PBMC) were stimulated with two peptide mixes (Pan Corona peptide mix (covers multiple different corona subtypes) and SARS-CoV-2 specific peptide mix) and negative control. 200.000 cells (freshly isolated PBMCs) per well were seeded and incubated with SARS-CoV-2 peptide mix for 20 h. Pokeweed mitogen was used as a positive control. SARS-CoV-2 peptide mix consists of two antigen-specific peptide pools. The first peptide pool consists of 26 peptides with a length of 15 to 22 amino acids from the spike protein (Seq ID YP_009724390.1) and is referred to as the SARS- CoV-2 S peptide pool. The second pool consists of 10 highly specific sequences of the nucleocapsid protein (Seq ID YP_009724397.2), the matrix glycoprotein (Seq ID YP_009724393.1), and the coat protein (Seq ID YP_009724392.1) with a length of 10 to 20 amino acids, and is referred to as the SARS-CoV-2 NME peptide pool. The two pools were combined and are available as a SARS-CoV-2 peptide mix. Most of the SARS-CoV-2 specific peptides contained in the AID SARS-CoV-2 peptide mix are located in the N-terminal area of the spike protein, while that in the AID PAN-Corona conserved regions contained in the peptide mix represent the C-terminal area. Section of two cytokines was measured: interferon γ (IFNg) and interleukin-2 (IL-2). Several spots/spot forming units were counted and depending on the number of spots after stimulation compared to the basal spots, the response was classified as reactive, non-reactive, or equivocal. The thresholds for classification are as follows: if basal spots 0–1 SI: qualitative ≤5 – nonreactive, qualitative between 5 and 7 – equivocal and qualitative ≥7 – reactive; if basal spots 2–20: qualitative ≤2 – nonreactive, qualitative between 2 and ≤ 3 – equivocal and qualitative >3 – reaktív. A felhasznált vizsgálatokban a háttérszintek meghatározásához az egészséges kontrollok és a nem SM lábadozó betegek sejtes immunitására vonatkozó laboratóriumi adatokat használták fel.

1. Eredmények Az alanyok demográfiai és klinikai jellemzőit, valamint a laboratóriumi leleteket az 1. táblázat foglalja össze. Az 1. alanynál láz, három napig tartó izom- és ízületi fájdalom jelentkezett. A SARS-CoV-2 vírus RNS-ére vonatkozó garattampon-teszt pozitív volt. A 2. alany tizenkét napig lázas, vérszegénység, öregedés, fejfájás és fáradtság volt. A SARS-CoV-2 vizsgálatát nem végezték el, de háztartásának két tagja pozitív lett a SARS-CoV-2 vírus RNS-ére. A 3. alany tizenkét napon át lázat és izomfájdalmat tapasztalt, és a SARS-CoV-2 vírus RNS-re vonatkozó garattampontesztje pozitív volt. A 4. alany lázat és izomfájdalmat tapasztalt, amely öt napig tartott a SARS-CoV-2 vírus RNS-ére vonatkozó pozitív garattamponteszttel. Egyik alany sem került kórházba a COVID miatt-19. Szükség szerint lázcsillapítót és fájdalomcsillapítót kaptak, köztük acetaminofent, ibuprofént és diklofenakot. A 3. alany három napig napi 500 mg azitromicint kapott. Valamennyi beteg meggyógyult következmények nélkül. Minden alany normál IgM és IgG szinttel rendelkezett a fertőzés előtt. Az 1., 2. és 4. alanyban a CD19 B-sejtek kimerültek, és ezek voltak azok a betegek, akik ragaszkodtak a havi ofatumumab injekcióhoz. Ezen túlmenően, ez a három alany az első teszteléskor a fertőzést követően negatívnak bizonyult a SARS-Cov2 antitestekre. A 4. alany COVID-19 oltást kapott a második vizsgálat előtt, így a második tesztet és a T-sejtes immunitástesztet sem végezték el. A 3. alany 24 nappal a COVID{30}} tünetei előtt beadta az utolsó adag ofatumumabot, de előtte 28 hetes ofatumumab-alkalmazást kapott az alacsony IgM-szint miatt. Az alany mindkét mérés során pozitívnak bizonyult a SARS-COV-2 IgG antitestekre, a titerek idővel növekedtek. Interferon-ELISpot alkalmazásával megfigyeltük, hogy az 1., 2. és 3. alany T-sejtes immunitást mutatott a SARS-CoV-2 ellen (2. táblázat). A bazális foltok hányadosa az interferon-szekréciós foltképző egységekkel osztva 4, 8 és 14,7 SI volt az 1., 2. és 3. alanyban. Az egészséges kontrollok és a nem SM lábadozó betegek ELISpot adatait a 2. táblázat mutatja be.

2. Megbeszélés Ez a jelentés klinikai és laboratóriumi adatokat közöl a COVID-ról-19 ofatumumabbal kezelt pwMS-ben. Legjobb tudomásunk szerint csak egy korábbi jelentés készült a COVID-ról{2}} és az ofatumumabról. Flores-Gonzalez et al. bemutatott egy ofatumumabbal kezelt beteget, akinek teljes B-sejt-kiürülése volt normális szérum IgM- és IgG-értékekkel (Flores-Gonzalez et al., 2021). A betegnél a fertőzés után három hónappal tünetmentes COVID{7}} volt, megfelelő humorális válaszreakcióval és anti-SARS-CoV-2 IgG jelenlétével. Ezzel szemben a vizsgálatban bemutatott három olyan betegnél, akiknél teljes CD19 B-sejt-kiürülés volt tapasztalható, nem alakult ki ellenanyag-válasz. Másrészt a 3. betegnél, akinek B-sejtjei az ofatumumab adagolás megszakítása miatt helyreálltak, anti-SARS-Cov2 antitestek voltak. Ezek a megállapítások több fontos pontot is felvetnek. A CD19-limfocitákban fogyott betegek közül háromban nem alakult ki ellenanyag-válasz, ami megerősíti az okrelizumabbal kezelt betegek eredményeit, akiknél az anti-CD20 monoklonális antitestekkel végzett kezelés szignifikánsan összefüggött a COVID utáni antitestek kialakulásának csökkent valószínűségével{21} } (Sormani et al., 2021b; Bigaut et al., 2021). Ez felveti a kérdést, hogy azok a betegek, akik felépültek a COVID-ból{24}} és nem alakult ki ellenanyag-válasz, megfelelő immunitással rendelkeznek-e a későbbi SARS-Cov-2 fertőzésekkel szemben. Egészséges embereken és rheumatoid arthritis miatt rituximabot szedő alanyokon végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a T-sejtek által közvetített válaszok hozzájárulhatnak a SARS-CoV elleni védelemhez (Sekine és mtsai, 2020; DiPiazza és mtsai, 2021; Bonelli et al. al., 2021; Benucci et al., 2021). A SARS-CoV-2-specifikus memória A limfagociták erős antivirális funkcióval kapcsolatos jellemzőket mutatnak: a memória T-sejtek citokineket szekretálnak, és az antigénnel való újbóli találkozáskor kiterjednek (Rodda és mtsai, 2021). A T-sejtek jelentőségét a SARS-CoV{41}} emberi immunitásban talán legjobb példája az agammaglobulinémiában szenvedő COVID-19 betegek esettanulmányai. Az X-hez kötött vagy autoszomális recesszív agammaglobulinémiában szenvedő COVID-19 betegek képesek voltak felépülni a fertőzésből oxigén lélegeztetés vagy intenzív kezelés nélkül, ami arra utal, hogy bár a B-sejtek és az antitestek kritikusak a fertőzés megelőzésében vagy az oltóanyag méretének csökkentésében, a T-sejt-válaszok elegendő a fertőzés minimális betegséggel történő megszüntetéséhez (Soresina et al., 2020). Újabb B-sejt-kiürítő terápiát, az okrelizumabot szedő SM-ben szenvedő betegek T-sejtes immunitására vonatkozó adatok jelennek meg, hangsúlyozva a T-sejtes immunitást, mint a SARS-CoV elleni védelem fontos tényezőjét{50}}. Az első vizsgálat a B-sejt- és T-sejt-válaszokat longitudinálisan hasonlította össze 20 pwMS-ben, anti-CD20 antitest-monoterápia mellett 10 HC-vel BNT162b2 vagy mRNS{57}} mRNS-oltást követően. Ebben a vizsgálatban mindannyiukat aCD20-terápiával kezelték, amely antigén-specifikus CD4- és CD8-T-sejt-válaszokat generált a vakcinázás után (Apostolidis et al., 2021). Ezenkívül számos későbbi tanulmány, amelyek közül néhányat még mindig nem vizsgáltak meg, megerősítette, hogy az okrelizumabbal kezelt pwMS hasonló SARS-CoV{65}}specifikus T-sejt-válaszokat generált egészséges kontrollokkal és/vagy pwMS-sel más SM-ekben. terápiák (Brill és mtsai, 2021; Sabatino et al., 2021; Gadani és mtsai, 2021). Az azonban még nem világos, hogy a T-sejtes válasz milyen mértékben és mennyi ideig elegendő a betegek vírusfertőzés elleni védelméhez a COVID-ból{70}} vagy a vakcinázás után. Végül, a bemutatott alany, akinek a CD19-limfociták szintje helyreállt, megfelelő antitestválaszt mutatott a SARS-Cov-ra{73}}. Ez nemcsak a hosszú távú COVID-19 immunitásra, hanem a COVID-19 vakcina készenlétére is kihat. Kimutatták, hogy az okrelizumabbal kezelt pwMS gyengített választ ad a vakcinákra (Bar-Or et al., 2020). Az ofatumumab, az okrelizumabtól eltérően, viszonylag gyorsan repopulálódik újra a CD20 limfocitákban a kezelés megszakítása után (Baker et al., 2020). Ily módon a COVID- 19 elleni védőoltás előtt kezelési szünetet lehet beiktatni, hogy megfelelő antitest-válasz alakuljon ki. Az okrelizumabra vonatkozó adatok azt sugallják, hogy a dózis beadásának legfeljebb kilenc hónappal történő késleltetése az előzőhöz képest a B-sejtek újraszaporodásával jár, de az SM-aktivitás klinikai tünetei nélkül (Barun et al., 2021). Azt azonban, hogy mennyi ideig kell felfüggeszteni az ofatumumabot, és milyen hatással lenne a betegség lehetséges reaktiválására, még nem ismert.Összefoglalva, négy olyan esetről számolunk be, akiket enyhe COVID esetén kezeltek ofatumumabbal{0}}. Míg a CD19-limfocita-hiányos pwMS-ben nem figyeltek meg ellenanyag-választ, a SARS-CoV-2 elleni T-sejtes immunitást mindhárom ofatumumabbal kezelt pwMS-ben megfigyelték. Az ALITHIOS-próba COVID-19 résztanulmánya jelenleg is folyamatban van ezen megállapítások további vizsgálata és ellenőrzése céljából.

A szerzők hozzászólásai Tanulmányi koncepció és tervezés: Adamec, Habeck. Adatgyűjtés: Adamec, Rogi´c, Penz, Braun, Habeck. Adatok elemzése és értelmezése: Adamec, Rogi´c, Penz, Braun, Habek. A kézirat tervezete: Habeck. A kézirat kritikai átdolgozása a fontos szellemi tartalom érdekében: Adamec, Rogi´c, Penz, Braun, Habeck. Adminisztratív, technikai és anyagi támogatás: Adamec, Rogi´c, Penz, Braun, Habeck. FinanszírozásEzt a tanulmányt a Novartis Pharma AG, Basel, Svájc finanszírozta. Pénzügyi és versenytárs az érdeklődés feltárásáértIA: Klinikai vizsgálóként vett részt és/vagy konzultációt kapott és/vagy előadói díjak a Biogen, Sanofi Genzyme, Merck, Bayer, Novartis, Pliva/Teva, Roche, Alvogen, Actelion, Alexion Pharmaceuticals, TG Pharmaceuticals cégektől.DR: Nem jelent összeférhetetlenséget.MH: Klinikai vizsgálóként és/ vagy tanácsadási és/vagy előadói díjat kapott a Biogen, Sanofi Genzyme, Merck, Bayer, Novartis, Pliva/Teva, Roche, Alvogen, Actelion, Alexion Pharmaceuticals, TG Pharmaceuticals cégtől.

Hivatkozások

Apostolidis, SA, Kakara, M., Painter, MM, Goel, RR, Mathew, D., Lenzi, K., Rezk, A., Patterson, KR, Espinoza, DA, Kadri, JC, Markowitz, DM, Markowitz, C., Mexhitaj, I., Jacobs, D., Babb, A., Betts, MR, ETL, Prak, Weiskopf, D., Grifoni, A., Lundgreen, KA, Gouma, S., Sette, A., Bates, P., Hensley, SE, Greenplate, AR, Wherry, EJ, Li, R., Bar-Or, A., 2021. szeptember Celluláris és humorális immunválaszok SARS-CoV-2 mRNS-oltást követően betegeknél szklerózis multiplexben szenvedő anti-CD20 terápia során. Nat. Med. 14 https://doi.org/10.1038/s41591-021-01507-2.Baker, D., Roberts, CAK, Pryce, G., Kang, AS, Marta, M., Reyes, S., Schmierer, K. , Giovannoni, G., Amor, S., 2020. COVID-19 vakcina-készültség az anti-CD20- depleting terápiához autoimmun betegségekben. Clin. Exp. Immunol. 202, 149–161. Bar-Or, A., Calkwood, JC, Chognot, C., Evershed, J., Fox, EJ, Herman, A., Manfrini, M., McNamara, J., Robertson, DS, Stokmaier, D., Wendt, JK, Winthrop, KL, Traboulsee, A., 2020. Az ocrelizumab hatása a vakcinaválaszra sclerosis multiplexben szenvedő betegeknél: a VELOCE vizsgálat. Neurology 95, e1999–e2008. Barun, B., Gabeli´c, T., Adamec, I., Babi´c, A., Lali´c, H., Batini´c, D., Krbot Skori´c, M., Habek, M., 2021. Az ocrelizumab adagolásának késleltetése sclerosis multiplexben a COVID-19-járványok miatt a klinikai és laboratóriumi hatékonyságra. Mult. Scler. Relat. Disord 48, 102704. Benucci, M., Damiani, A., Infantino, M., Manfredi, M., Grossi, V., Lari, B., Gobbi, FL, Sarzi-Puttini, P., 2021. Jelenléte specifikus T-sejtes válasz SARS-CoV{30}} vakcináció után rituximabot kapó rheumatoid arthritises betegeknél. Immunol. Res. 1–3. Bigaut, K., Kremer, L., Fabacher, T., Lanotte, L., Fleury, MC, Collongues, N., de Seze, J., 2021. Impact of disease-modifying treatments of sclerosis multiplex a SARS-CoV-2 elleni antitestekről: megfigyeléses vizsgálat. Neurol. Neuroimmunol. Neuroinflamm. 8, e1055.Bonelli, MM, Mrak, D., Perkmann, T., Haslacher, H., Aletaha, D., 2021. SARS-CoV-2 vakcináció rituximabbal kezelt betegeknél: bizonyíték a humorális, de károsodott indukálható celluláris immunválasz. Ann. Nyálka. Dis. https://doi.org/10.1136/ annrheumdis-2021-220408 annrheumdis-2021-220408.Brill, L., Rechtman, A., Zveik, O., Haham, N., Oiknine-Djian, E., Wolf, DG, Levin, N., Raposo, C., Vaknin-Dembinsky, A., 2021. december 1. Humorális és T-sejtes válasz SARS-CoV-2 vakcinációra okrelizumabbal kezelt sclerosis multiplexben szenvedő betegeknél. JAMA Neurol. 78 (12), 1510–1514. https://doi.org/10.1001/ jamaneurol.2021.3599 e213599.DiPiazza, AT, Graham, BS, Ruckwardt, TJ, 2021. T-sejtes immunitás a SARS-CoV-2 ellen természetes fertőzést és vakcinázást követően. Biochem. Biophys. Res. Commun. 538, 211–217. Flores-Gonzalez, RE, Hernandez, J., Tornes, L., Rammohan, K., Delgado, S., 2021. Development of SARS-CoV-2 IgM and IgG antibodies in relapsing ofatumumabot szedő sclerosis multiplexben szenvedő betegek. Mult. Scler. Relat. Disord 49, 102777. Gadani, SP, Reyes-Mantilla, M., Jank, L., Harris, S., Douglas, M., Smith, MD, Calabresi, PA, Mowry, EM, Fitzgerald, KC, Bhargava, P ., 2021. október 16. Diszkordáns humorális és T-sejtes immunválaszok SARS-CoV{80}} vakcinációra szklerózis multiplexben szenvedő betegeknél, anti-CD20 terápiában. EBioMedicine. 73, 103636. https://doi.org/ 10.1016/j.ebiom.2021.103636.Hauser, SL, Bar-Or, A., Cohen, JA, Comi, G., Correale, J., Coyle, PK, Cross , AH, de Seze, J., Leppert, D., Montalban, X., Selmaj, K., Wiendl, H., Kerloeguen, C., Willi, R., Li, B., Kakarieka, A., Tomic , D., Goodyear, A., Pingili, R., Ha¨ring, DA, Ramanathan, K., Merschhemke, M., Kappos, L., ASCLEPIOS I and ASCLEPIOS II Trial Groups, 2020. Ofatumumab versus teriflunomide in multiple szklerózis. N. Engl. J. Med. 383, 546–557.https://diagnostics.roche.com/global/en/products/params/elecsys-anti-sars-cov-2.html Hozzáférés dátuma: 2020. május 27. Hughes, R., Pedotti , R., Koendgen, H., 2020. COVID{101}} okrelizumabbal kezelt sclerosis multiplexben szenvedő betegeknél – Farmakovigilancia esetsorozat. Mult. Scler. Relat. Disord 42, 102192. Louapre, C., Collongues, N., Stankoff, B., Giannesini, C., Papeix, C., Bensa, C., Deschamps, R., Cr´eange, A., Wahab , A., Pelletier, J., Heinzlef, O., Labauge, P., Guilloton, L., Ahle, G., Goudot, M., Bigaut, K., Laplaud, DA, Vukusic, S., Lubetzki, C., De S`eze, J., Covisep Investigators, Derouiche, F., Tourbah, A., Mathey, G., Th'eaudin, M., Sellal, F., Dugay, MH, Z'ephir, H ., Vermersch, P., Durand- Dubief, F., Françoise, R., Androdias-Condemine, G., Pique, J., Codjia, P., Tilikete, C., Marcaud, V., Lebrun-Frenay, C., Cohen, M., Ungureanu, A., Maillart, E., Beigneux, Y., Roux, T., Corvol, JC, Bordet, A., Mathieu, Y., Le Breton, F., Boulos, DD, Gout, O., Gu´eguen, A., Moulignier, A., Boudot, M., Chardain, A., Coulette, S., Manchon, E., Ayache, SS, Moreau, T., Garcia, PY, Kumaran, D., Castelnovo, G., Thouvenot, E., Taithe, F., Poupart, J., Kwiatkowski, A., Defer, G., Derache, N., Branger, P., Biotti, D ., Ciron, J., Clerc, C., Vaillant, M., Magy, L., Montcuquet, A., Kerschen, P., Coustans, M., Guennoc, AM, Brochet, B., Ouallet, JC, Ruet, A., Dulau, C., Wiertlewski, S., Berger, E., Buch, D., Bourre, B., Pallix-Guiot, M., Maurousset, A., Audoin, B., Rico, A., Maarouf, A., Edan, G., Papassin, J., Videt, D., 2020. Klinikai jellemzők és eredmények a 2019-es koronavírus-betegségben és a sclerosis multiplexben szenvedő betegeknél. JAMA Neurol. 77, 1079–1088. Rodda, LB, Netland, J., Shehata, L., Pruner, KB, Morawski, PA, Thouvenel, CD, Takehara, KK, Eggenberger, J., Hemann, EA, Waterman, HR, Fahning , ML, Chen, Y., Hale, M., Rathe, J., Stokes, C., Wrenn, S., Fiala, B., Carter, L., Hamerman, JA, King, NP, Gale Jr., M., Campbell, DJ, Rawlings, DJ, Pepper, M., 2021. A funkcionális SARS-CoV{116}}specifikus immunmemória enyhe COVID után is fennmarad{117}}. Cell 184, 169–183.e17.Sabatino, JJ, Mittl, K., Rowles, W., Mcpolin, K., Rajan, JV, Zamecnik, CR, Dandekar, R., Alvarenga, BD, Loudermilk, RP, Gerungan , C., Spencer, CM, Sagan, SA, Augusto, DG, Alexander, J., Hollenbach, JA, Wilson, MR, Zamvil, SS, Bove, R., 2021. szeptember 20. A sclerosis multiplex betegséget módosító terápiáinak hatása a SARS-CoV{126}} vakcina által kiváltott antitestekre és a T-sejt-immunitásra. medRxiv [Preprint]. https://doi.org/10.1101/2021.09.10.21262933, 2021.09.10.21262933.Salter, A., Fox, RJ, Newsome, SD, Halper, J., Li, DKB, Kanellis, P., Costello Bebo, B., Rammohan, K., Cutter, GR, Cross, AH, 2021. A SARS-CoV{140}} fertőzéssel kapcsolatos eredmények és kockázati tényezők a sclerosis multiplexben szenvedő betegek észak-amerikai regiszterében. JAMA Neurol., e210688. https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/33739362/#:~:text JAMA százalék 20Neurol,10.1001/jamaneurol.2021.0688.Sekine, T., Perez-Potti, A., Rivera-Ballesteros, O., Strålin, K., Gorin, JB, Olsson, A ., Llewellyn-Lacey, S., Kamal, H., Bogdanovic, G., Muschiol, S., Wullimann, DJ, Kammann, T., Emgård, J., Parrot, T., Folkesson, E., Karolinska COVID -19 Study Group, Rooyackers, O., Eriksson, LI, Henter, JI, So¨nnerborg, A., Allander, T., Albert, J., Nielsen, M., Klingstro¨m, J., Gredmark-Russ, S., Bjo¨rkstro¨m, NK, Sandberg, JK, Price, DA, Ljunggren, HG, Aleman, S., Buggert, M., 2020. Robusztus T-sejtes immunitás tünetmentes vagy enyhe lábadozó egyénekben COVID{154}}. Cell 183, 158–168.e14.Soresina, A., Moratto, D., Chiarini, M., Paolillo, C., Baresi, G., Foca`, E., Bezzi, M., Baronio, B., Giacomelli, M., Badolato, R., 2020. Két X-hez kötött agammaglobulinémiás betegnél tüdőgyulladás alakul ki COVID{161}} megnyilvánulásaként, de meggyógyulnak. Pediatr.Allergy Immunol. 31, 565–569.Sormani, MP, De Rossi, N., Schiavetti, I., Carmisciano, L., Cordioli, C., Moiola, L., Radaelli, M., Immovilli, P., Capobianco, M. , Trojano, M., Zaratin, P., Tedeschi, G., Comi, G., Battaglia, MA, Patti, F., Salvetti, M., Musc{165}} Study Group, 2021. ápr. Disease-modifying terápiák és a koronavírus-betegség 2019-es súlyossága a sclerosis multiplexben. Ann. Neurol. 89 (4), 780–789.Sormani, MP, Schiavetti, I., Landi, D., Carmisciano, L., De Rossi, N., Cordioli, C., Moiola, L., Radaelli, M., Immovilli , P., Capobianco, M., Brescia Morra, V., Trojano, M., Tedeschi, G., Comi, G., Battaglia, MA, Patti, F., Fragoso, YD, Sen, S., Siva, A., Furlan, R., Salvetti, M., 2021b. SARS-CoV-2 szerológia a COVID-19 után sclerosis multiplexben: nemzetközi kohorszvizsgálat. Mult. Scler. 13524585211035318 https://doi.org/10.1177/13524585211035318.Stastna, D., Menkyova, I., Drahota, J., Mazouchova, A., Adamkova, J., Ampapa, R., Grunermelova, M., Recmanova, E., Rockova, P., Rous, M., Stetkarova, I., Valis, M., Vachova, M., Woznicova, I., Horakova, D., 2021. Sclerosis multiplex, neuromyelitis optica spektrumzavar és COVID{182}}: Világjárvány Csehországban. Mult. Scler. Relat. Disord 54, 103104. https://doi.org/10.1016/j. msard.2021.103104.