Immunmemória az öregedéskor: széles perspektíva, amely lefedi a mikrobiótát, az agyat, az anyagcserét és az epigenetikát

Kérlek keress feloscar.xiao@wecistanche.comtovábbi információért

Absztrakt

A nem specifikus veleszületett és antigén-specifikus adaptív immunológiai emlékek létfontosságú evolúciós adaptációk, amelyek hosszan tartó védelmet biztosítanak a kórokozók széles köre ellen. Az adaptív memóriát a T- és B-limfociták emlékezete hozza létre egy antigén felismerését követően. Másrészt, a veleszületett immunmemória, amelyet képzett immunitásnak is neveznek, epigenetikai és metabolikus átprogramozás révén bevésődik a veleszületett sejtekbe, például a makrofágokba és a természetes ölősejtekbe. A memória létrehozásának és fenntartásának ezen mechanizmusai azonban az élőlények öregedésével sérülnek. Szinte az összes immunsejttípus, mind az érett sejtek, mind az őseik, életkorral összefüggő változásokon mennek keresztül a számot és a funkciókat illetően. Az öregedő immunrendszer miatt az idősek nagyon fogékonyak a fertőzésekre, és képtelenek megfelelő immunválaszt kiváltani a védőoltások során. A megnövekedett fertőző terhelés mellett az időseknél fokozott a metabolikus és neurodegeneratív betegségek kockázata is, amelyeknek immunológiai összetevője is van. Ez az áttekintés azt tárgyalja, hogy az immunrendszer működése, különösen a veleszületett és adaptív immunológiai memória kialakítása és fenntartása hogyan szabályozza és szabályozza az epigenetikát, az anyagcsere-folyamatokat, a bélmikrobiótát és a központi idegrendszert az élet során, különös tekintettel az időskorra. Részletesen elmagyarázzuk, hogy az epigenetika és a sejtanyagcsere hogyan befolyásolja az immunsejtek működését, és hogyan járul hozzá az öregedési folyamathoz, vagy hogyan áll ellen annak.cistanche benefíciosA mikrobiota szorosan kapcsolódik az emberi gazdaszervezet immunrendszeréhez, ezért fontos szerepet játszik az immunológiai memóriában mind a homeosztázis, mind az öregedés során. Az agy, amely a korábbi vélemények ellenére nem egy immun-izolált szerv, kölcsönhatásba lép a perifériás immunsejtekkel, és mindkét rendszer öregedése hatással van egymás egészségére. Mindezeket szem előtt tartva, átfogó képet kívántunk bemutatni az öregedő immunrendszerről és annak következményeiről, különös tekintettel az immunológiai memóriára. Az áttekintés részletezi az ígéretes öregedésgátló beavatkozások mechanizmusait is, és kiemel néhányat, nevezetesen a kalóriakorlátozást, a testmozgást, a metformint és a resveratrolt, amelyek az öregedési folyamat számos aspektusára hatással vannak, beleértve a veleszületett és adaptív immunmemória szabályozását is. Azt javasoljuk, hogy az öregedést olyan összetett jelenségként értelmezve, amelyben az immunrendszer a központi szerepben, az összes többi szövettel és rendszerrel kölcsönhatásban áll, hatékonyabb öregedésgátló stratégiákat tesz lehetővé.

KulcsszavakImmunmemória. Immunoeszcencia. Öregedés. Edzett immunitás. Anyagcsere. Mikrobióta

További információért kattintson ide

bevezetés

Az emberi lények, mint minden szervezet, elkerülhetetlenül elöregednek és meghalnak. Még ha a tudomány végül feltörné is a halhatatlanság kódját, ez nem vetne véget az öregedés mechanizmusainak megértésének és az annak lassítására vagy visszaállítására irányuló erőfeszítéseknek. Ha valami, akkor még kritikusabb lesz minden sejt és szerv egészségének megőrzése hosszú életen át. Az öregedés elleni küzdelem mindig megéri erőfeszítést tenni a középkorú és idős lakosság életminőségének javítására, különösen azért, mert a 60 év feletti lakosság 2050-re várhatóan eléri a kétmilliárdot [1]. Az idősek fertőző betegségei, különösen az alacsony jövedelmű országokban, jelentős társadalmi és gazdasági terhet jelentenek. Az immunrendszer számos változáson megy keresztül az ember öregedésével, így az idősek hajlamosabbak a betegségekre [2].Cistanche kivonat sugárzás elleni védelemAz immunrendszer életkorral összefüggő szabályozási zavarait összefoglalóan "immunoszenszcenciának" nevezik, és magukban foglalják a felhalmozódó szöveti károsodást, az alacsony fokú krónikus szisztémás gyulladást, amelyet "gyulladásnak" neveznek, a "gyengült immunsejtműködést, az oltásra adott nem megfelelő választ és a fokozott sebezhetőséget". fertőzésekre [3].

Az immunmemória jelentősége talán soha nem volt még nyilvánvalóbb, mint a jelenleg is zajló koronavírus-járvány 2019 (COVID-19) világjárvány idején, amely aránytalanul érintette az idős lakosságot az immunrendszerük megváltozott működése miatt [4]. A kormányok és a tudósok kiemelkedő együttműködésének köszönhetően az Egészségügyi Világszervezet (WHO) 7 olyan vakcinát engedélyezett sürgősségi használatra, amelyek hatékony immunválaszt generálnak és védelmet nyújtanak a súlyos akut légúti szindróma koronavírus 2 (SARS-CoV-2) ellen. – 2021 júniusától elismert hatóságok, és még sok más van használatban nemzeti szabályozó ügynökségek engedélyével[5]. Az idősek fokozott sebezhetősége miatt ők jelentik a kiemelt csoportot a COVID{11}} elleni védőoltások bevezetésében.

A fertőzések okozta megbetegedések mellett az idősek körében fokozott az anyagcsere-betegségek, például a 2-es típusú cukorbetegség és az elhízás [6], valamint a neurodegeneratív betegségek, például az Alzheimer- és a Parkinson-kór [7] előfordulása is. Ezeknek az életkorral összefüggő állapotoknak a kialakulása azonban nincs elválasztva öregedő immunitásuktól. Minden rendszer és szerv jeleket cserél az immunrendszerrel, és az immunrendszer befolyásolja őket. A különböző kutatási irányokból felgyülemlett meglátások egyesítése kritikus fontosságú az öregedés átfogó képének kialakításához.

Ebben az immunmemóriára összpontosító áttekintésben először felvázoljuk, hogyan fejlődik és tartható fenn a memória. Ezt követően elmélyülünk az anyagcsere- és epigenetikai mechanizmusokban, az immunmemóriában betöltött szerepükben, hogyan változnak az életkorral, valamint az életkorral összefüggő patológiákra gyakorolt ​​következményekkel. Az öregedő immunrendszer messzemenő hatásainak két példájaként kiemeljük az immunmemória kölcsönhatását a bélmikrobiótával és az agyvel. Az áttekintést az öregedés elleni jelenlegi megelőző és terápiás stratégiák bemutatásával zárjuk, az epigenetikai moduláció, a metabolikus beavatkozás, a mikrobiota helyreállítása és a neuroprotekció alternatív nézőpontjaiból közelítve.

Adaptív immunmemória

A fertőzések az evolúció során az egyik elsődleges szelektív erőt képviselték, ezért az immunológiai memória úgy fejlődött, hogy biztosítsa a túlélést, amikor egy szervezet olyan kórokozónak van kitéve, amellyel korábban találkozott [8]. A nem specifikus veleszületett immunmemória elmúlt évtizedben történt felfedezéséig a T- és B-limfociták által létrehozott antigén-specifikus memória minden elismerést kapott a kórokozók elleni hosszú távú védelemért.

T-sejtek: Az immunitás csecsemőmirigyből származó csapatai

A fertőzések és daganatok elleni immunológiai memória T-sejtek beavatkozását igényli. A T-sejtek saját és nem saját antigéneket egyaránt felismerhetnek T-sejt-receptoraikon (TCR-ek) keresztül, és fokozzák az öntoleranciát vagy az immunológiai memóriát. A T-sejtek különböző alcsoportjai közé tartoznak a naiv T-sejtek, amelyek felismerik az új antigéneket, és a memória T-sejtek, amelyek az antigénnek való korábbi expozíció után képződnek, és hosszú távú immunitást biztosítanak.

T-sejt fejlődés

A T-sejtek a csontvelőben található hematopoietikus őssejtekből (HSC-k) származnak, de a csecsemőmirigyben érnek. A legtöbb érett T-sejt a limfoid szövetekben található, de mindenütt jelen vannak a szervezetben. Miután a limfoid progenitorok a csontvelőből a csecsemőmirigybe vándorolnak, a TCR gén átrendeződése következik be, és CD4 plusz CD8 plusz kettős pozitív sejtek keletkeznek, amelyek mindkét koreceptort expresszálják. Ezután ezek a sejtek pozitív szelekción mennek keresztül a TCR-antigén kölcsönhatások alapján, és naiv egyszeri pozitív CD4t helper vagy CD8t citotoxikus T-sejtekké differenciálódnak, amelyek a perifériára kerülnek [9].

A T-sejtek fejlődésével kapcsolatos ismereteink nagy része egérvizsgálatokból származik. Az egerek és az emberek között azonban lényeges különbségek vannak. Például, bár a perifériás naiv T-sejtkészletet szinte kizárólag a csecsemőmirigy biztosítja egerekben, az ember elsősorban a perifériás sejtosztódás révén tartja fenn azt [10].

Amikor egy naiv sejt felismer egy antigént, amelyet antigénprezentáló sejtek (APC-k), például dendritikus sejtek (DC-k) és makrofágok mutatnak be, ezek szaporodnak, és effektorsejtekké fejlődnek, amelyek képesek megtisztítani az antigén forrását, amely valószínűleg kórokozó. Ezeknek az effektorsejteknek egy kis része később memóriasejtekké válik, hogy hosszú távú immunitást hozzon létre, amely több évtizedig is eltarthat, míg a többi apoptózis következtében elpusztul [11]. Az élet korai szakaszában, még számos antigénnel való érintkezés előtt a naiv T-sejtek alkotják a T-sejtkészlet nagy részét[12]. Eközben a szabályozó T-sejtek (Treg) kritikus fontosságúak a környezetben lévő ártalmatlan antigénekkel szembeni tolerancia kialakulásában [13].

A felnőttkori CD4 plusz T-sejtek körülbelül 5 százaléka Treg, amely képes elnyomni az immunválaszt [12]. A tregek a csecsemőmirigyben képződnek, de származhatnak perifériás naiv T-sejtekből is azáltal, hogy a Forkhead Box P3 (FOXP3) expressziót sajátítják el a környezeti jelzésekre válaszul [13]. A közelmúltban kimutatták, hogy a Treg-ek memóriajellemzőket szereznek, főleg saját antigének ellen, hogy megakadályozzák a nem kívánt gyulladást [14].

A memória T-sejtek három altípusra oszthatók, ezek a központi memória (TCM), az effektor memória (TEM) és az őssejt-memória (TSCM). A TEM-ekhez képest a TCM-ek nagyobb proliferációs kapacitással rendelkeznek, és génexpressziós profiljukban közelebb állnak a naiv T-sejtekhez [15]. A TEM-ek effektor funkciókat, például citokintermelést végezhetnek. A TSCM-ek őssejtszerű, kevésbé differenciált sejttípusok, amelyek nagy önmegújulási képességgel rendelkeznek, és képesek effektor T-sejtekké, TEM-ekké vagy TCM-ekké differenciálódni[16]. A TCR-stimulációt követően képesek interferon-gamma(IFN-y) és interleukin 2(IL-2) kiválasztására. A hosszan tartó, multipotens TSCM-ek segíthetnek megvédeni a szervezetet a fertőzésektől az élet későbbi szakaszában, amikor a csecsemőmirigy-termelés alacsony.

Bár az effektor T-sejtek 90-95 százaléka elpusztul a fertőzés megszűnése után, a TEMRA-sejteknek nevezett, terminálisan differenciált effektorsejtek populációja, amelyek visszanyerték a naiv CD45RA T-sejt-markert, a keringésben marad. Ezeknek az elöregedőszerű sejteknek hibái vannak a telomeráz expressziójában és proliferációjában; azonban képesek citokintermelésre és citotoxicitásra, ellentétben a kimerült sejtekkel [17].

Számos szövetben, például a tüdőben, a belekben és a lépben a TEM-ek az uralkodó T-sejt-típusok [18,19]. Ezen túlmenően a diszkrét szövetben rezidens memória T-sejt-populációkat (TRM) az adhéziós markerek és a homing receptorok fokozott expressziójával, alacsonyabb proliferációs kapacitásával, valamint gyulladáskeltő és gyulladáscsökkentő citokinek termelőképességével azonosították [20]. Gyorsan reagálhatnak szöveti sérülésekre vagy fertőzésekre, miközben korlátozzák a gyulladásos károsodást. A TRM-ek létrehozása ígéretes megközelítés, amelyet figyelembe kell venni az oltóanyag-tervezés során, fokozva és meghosszabbítva a vakcina által közvetített védelmet [21-24].

Az öregedés hatásai a TC-sejtekre

A csontvelőben a HSC-k származási differenciálódási dinamikája az életkorral változik. A mieloid differenciálódás felé hajlanak, ami a limfoid sejtek számának csökkenéséhez vezet az időseknél [25]. A HSC-k az életük során DNS-károsodást is felhalmoznak, és leukocitákká differenciálódnak, amelyek krónikus DNS-károsodásra reagálnak [26].cistanche herbaEz kiváltja a sejt öregedését, amely hozzájárul a krónikus gyulladáshoz azáltal, hogy öregedéssel összefüggő szekréciós fenotípust (SASP) indukál, és hatással van a szomszédos immun- és nem immunsejttípusokra. Egy másik módja annak, hogy a DNS-károsodás hozzájárulhat a gyulladáshoz, a DNS-függő protein kináz katalitikus alegységek (DNS-PKcs) aktiválása, amelyek elősegíthetik az NFkB-t és a gyulladásos aktivitást [27,28].

A csecsemőmirigy involúciója az egyik kritikus életkorfüggő változás az immunrendszerben [29]. Ez egy evolúciósan konzervált jelenség minden gerincesnél, a pubertás előtt kezdődően, amikor a thymus teljes tömege, térfogata és sejttartalma csökken [30]. A thymus aktivitása nem szűnik meg teljesen, legalábbis az élet hatodik évtizedéig, de a thymopoiesis feltűnően csökken az életkorral [31,32]. A csecsemőmirigy-hámsejtek fokozatosan elveszítik az IL-7 termelésének képességét, ami kulcsfontosságú a timopoézis támogatásához[33,34]. Az időseknél az alacsony csecsemőmirigy-termelés a fertőzésekkel szembeni fokozott sebezhetőséghez kapcsolódik [35]. Fiatal felnőtteknél a csecsemőmirigy a naiv T-sejtállomány körülbelül 16 százalékát biztosítja, a többi a perifériás proliferációból származik[36]. Időseknél ez a szám 1 százalék alá esik, ami azt eredményezi, hogy teljes mértékben a meglévő naiv T-sejtek szaporodására támaszkodnak.

A Cistanche öregedésgátló hatású

A naiv T-sejtek számának csökkenése és a terminálisan differenciált sejtek felhalmozódása a T-sejtek öregedésének két jellemzője [36]. A CD4 plusz és CD8 plusz naiv sejtkészletek, bár nagyobb mértékben a CD8 plusz T-sejtek esetében, összehúzódnak az időseknél. A naiv T-sejtek perifériás proliferáción keresztüli fenntartása sikeresebb a CD4 plusz T-sejtek esetében, de a CD8 plusz T-sejtek nagyrészt elvesznek. Érdekes módon, míg ez többnyire a citomegalovírus (CMV) és a nők egyének esetében van így, férfiaknál a CMV-státusztól függetlenül megfigyelhető[37]. Ezenkívül a CMV plusz mindkét nemű egyedekben magasabb a késői differenciálódású öregedő T-sejtek aránya, mint a CMV egyénekben.

A krónikus CMV-fertőzés a legtöbb felnőttet érinti, 83 százalékos globális szeroprevalencia-aránnyal [38]. Annak ellenére, hogy általában nem okoz aktív tüneteket, és többnyire nem ismerik fel, a CMV jelenléte jelentősen alakítja a T-sejt-kompartmenteket és felgyorsítja az immunszenszcenciát. A terminálisan differenciálódott T-sejt-típusok, például a TEM-ek és a TEMRA-k felhalmozódása gyorsabban megy végbe CMV-ben és egyénekben az életük során [39]. A CD8 plusz TEMRA sejtek elterjedése az idősek influenza elleni oltása során fellépő ellenanyagtermelés károsodásával függ össze [40].cistanche pénisz növekedésA látens CMV fertőzés az influenza antigénekkel szembeni nem megfelelő CD4 plusz T-sejt-válaszhoz is kapcsolódik [41]. Ezen túlmenően a CMV-pozitivitás az összes okból bekövetkező mortalitás magasabb kockázatával jár [42]. Megjegyzendő, hogy a CMV és a fiatal felnőttek magasabb antitestválaszt mutattak az influenza elleni oltásra, mint a CMV-vel fertőzött fiatalok [43]. A fertőzés korai szakaszában a CMV potencírozhatja az immunválaszt, mielőtt a CMV által kiváltott öregedő sejtek felhalmozódása áthaladna bizonyos küszöbértéket és funkcionális károsodást okoz.

Nemcsak a naiv T-sejtek száma, hanem a receptorok sokfélesége is veszélybe kerül az idős szervezetekben. Egy fiatal felnőtt naiv T-sejtjei körülbelül 100 millió különböző TCR-szekvenciát hordoznak; ez a repertoár-diverzitás azonban akár tízszeresére is csökken az időseknél [44]. Ezenkívül a memória T-sejtek a TCR-repertoárok beszűkülését tapasztalják [45], és az elöregedő T-sejtek proliferációs képessége a TCR-bekötést követően hibás [46]. Az idős egyének aktivált CD8 plusz sejtjei alacsonyabb szintű citotoxinokat is termelnek, például granzyme B-t és perforint [47]. Másrészt úgy tűnik, hogy az idősek CD4 plusz naiv T-sejtjei megőrzik differenciálódásukat és ezt követő citokintermelő képességüket [48].

Végül, a nem Treg sejtek differenciálódása Treg sejtekké és a meglévő Treg sejtek proliferációja képes fenntartani a Treg-készleteket az élet során, annak ellenére, hogy az öregedés következtében csökken a csecsemőmirigy-termelés. A T-sejt-alhalmazok közötti egyensúly azonban megváltozott: más T-sejt-típusokhoz hasonlóan a naiv részhalmaz az életkorral csökken, míg a memória Treg-ek növekszenek [49].

B-sejtek: csontvelőben született harcosok

A B-sejtek az adaptív immunmemória létfontosságú részét képezik. Számos immunológiai funkciójuk van, beleértve az antitest- és citokintermelést, az antigénprezentációt és a T-sejtes válaszok szabályozását [50]. A legtöbb vakcina elsősorban a B-sejt-aktivációt célozza meg, és arra támaszkodik azáltal, hogy hosszú életű plazma- és memória-B-sejt-proliferációt indukál[51]. Az öregedés azonban drasztikusan befolyásolja a meglévő B-sejt-alcsoportok funkcionális kapacitását, ami nyilvánvaló a betegségekre való fogékonyságból és a rossz vakcinaválaszokból [52].

B sejtfejlődés

A B-sejtek folyamatosan keletkeznek a hematopoietikus őssejtekből (HSC), és a csontvelőben (BM) fejlődnek ki[53]. A HSC-k multipotens progenitorokat hoznak létre, amelyek végül közös limfoid progenitorokká (CLP-k) válnak el. Bizonyos környezeti jelzések, transzkripciós faktorok (TF-ek), citokinek és kemokinek a CLP-k B-sejtvonalba való differenciálódásához vezetnek. A differenciálódást követően a sejtek átrendeződésen mennek keresztül az immunglobulin (Ig) gének variábilis régióiban, és elkezdenek B-sejt receptorokat (BCR) és IL-7 receptorokat (IL-7R) kifejezni[54]. Minden B-sejt egyedi BCR-rel rendelkezik, amely eltérő specifitású az antigénekkel szemben.

A B-sejteket, amelyek fejlődési folyamatukat a csontvelőben fejezik be, átmeneti (TR)B-sejteknek nevezzük. Egészséges egyénekben a B-limfociták 4 százalékát teszik ki [55], és számos helyen megtalálhatók, beleértve a csontvelőt, a perifériás vért és a másodlagos limfoid szöveteket. Az átmeneti B-sejtek vagy marginális zónává (MZ), vagy érett follikuláris (FO) sejtekké válnak, részben a BCR jelátvitel erőssége alapján. A robusztusabb jelátvitelű sejtek hajlamosak follikuláris típusokká fejlődni, míg a gyengébb jelátvitel MZ-sejtekké hajtja őket [56]. Az FO B-sejtek széles immunglobulin-repertoárral rendelkeznek, és a tüszőkben, a T-sejt-zónák közelében helyezkednek el [57]. Ezért alkalmasak arra, hogy T-sejtes segítséget kapjanak, és rövid életű plazmasejtekké váljanak. Másrészt az MZB sejtek könnyebben aktiválódnak, mint az FO B sejtek, ami gyorsan lehetővé teszi számukra az M (IgM) immunglobulin termelését, vagy osztályváltást indukálnak T-sejt segítség nélkül [58].

A harmadik naiv B-sejtek a B-1 sejtek, amelyek a veleszületett immunrendszer részének tekintendők [59,60].a cistanche salsa előnyeiA csontvelőben kialakult többi B-sejt-alcsoporttól eltekintve a B-1 B-sejtek a magzati csontvelő egy különálló progenitorjából származnak [61]. Főleg a peritoneális és a pleurális üregekben találhatók; alacsony szám azonban a másodlagos limfoid szervekben is elhelyezkedhet. Fertőzés során nem specifikus antitesteket termelnek, amelyek elengedhetetlenek a korai védekezéshez [62, 63].

Az életkor előrehaladása megváltoztatja a B-sejtek fejlődésének teljes folyamatát, a különböző B-sejt-alcsoportok bőségét és működésüket. Ezenkívül az életkor növekedésével megjelenő B-sejt-alcsoport befolyásolja az idősek immunválaszát.

Az öregedés hatása a B-sejtek fejlődésére

A B-sejtek fejlődését és az idős kor hatását e folyamatban alaposan tanulmányozzák egereken. Először is, a hosszú távú HSC-k (LT-HSC) differenciálódási képessége az életkor előrehaladtával csökken [64]. A limfoid sejtek differenciálódását és működését elősegítő gének az LT-HSC-kben alulszabályozottak, míg a mieloid sejtek fejlődését közvetítő gének felfelé szabályozottak. A korai B-sejtvonalú pro-genitorok száma és százaléka csökken a C57BL/6 egerek öregedésével [65]. Ezen túlmenően ezek a populációk csökkent I-7-reakciót mutatnak, ami károsodott B-limfopoézisre utal.

A progenitor differenciálódást követően a csontvelőben a B-sejtek fejlődését az öregedés is befolyásolja. Az idős egerek különböző csoportjaiban súlyos csökkenést figyeltek meg a pre-B sejtek több mint 80 százalékos elvesztésével és a pro-B sejtek 50 százalékos elvesztésével, vagy mérsékelt csökkenést a pre-B sejtek 20-80 százalékos elvesztésével. [66]. A B-sejtek fejlődését szabályozó TF-eket az életkor megváltoztatja, ami befolyásolja a fejlődő B-sejtek bőségét [66-68]. Közülük az E2A gén két fehérjét kódol, az E47-et és az E12-t. Az E47 transzkripciója és DNS-kötő képessége csökkent idős egerekben[66]. Mivel az E47 létfontosságú TF a B-sejtek fejlődésében a pro-pre-B-sejt szakaszban[69], az idős egerekben a pre- és pro-B-sejtek alacsonyabb száma részben az E47 csökkent funkciójával és expressziójával magyarázható. A PAX5 egy másik TF, amely szabályozza a korai B-sejtek fejlődését, amely alacsonyabb az időseknél [70]. Végül a BCR expressziója és diverzitása megváltozik az öregedés során [71, 72], bár egy tanulmány azt sugallta, hogy a változások 70 éves korig nem voltak nyilvánvalóak [73].

Az életkorral összefüggő B-sejtek megjelenése

2011-ben a B-sejtek egy új részhalmazát írták le idős egerekben [74,75]. Ezt az érett B-sejt-populációt az életkorral összefüggő B-sejteknek (ABC) nevezik, mivel az életkor előrehaladtával fokozatosan felhalmozódik. Az ABC-k eredete nem pontosan ismert; azonban úgy gondolják, hogy a differenciált FO, MZ és B{4}} sejtek hozzájárulnak a heterogén ABC-készlethez[76]. Bár a tanulmányok különböző markerek segítségével határozzák meg az ABC-ket, egyetértenek abban, hogy az ABC-k memóriajellemzőkkel rendelkező érett B-sejtek. A többi B-sejt altípustól eltérően az ABC-k a T-bet transzkripciós faktort és egy egyedi felszíni marker kombinációt fejeznek ki [77]. Ezért az aktiválási követelményeik, funkcióik és túlélési feltételeik rendkívül eltérőek. A BCR-elköteleződés indukálja az FO- és MZ-B-sejtek proliferációját, míg a Toll-szerű receptor 9(TLR9) vagy TLR7-jelátvitel BCR-ligációval vagy anélkül serkenti az ABC-k proliferációját[76]. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a TLR-stimuláció IL-10és IFNy-termeléshez vezet az ABC-kből, és egy in vivo tanulmány szerint ezek is termelnek tumornekrózis-faktor-alfát (TNF )[78].

Az ABC-k protektív és autoreaktív immunválaszban is részt vesznek, bár védő szerepük csekélynek tűnik. Ezen túlmenően autoinflammatorikus és autoimmun betegségekhez kapcsolódnak, mint például a szisztémás lupus erythematosus és a rheumatoid arthritis [75, 79, 80], így az ABC-k potenciális okai lehetnek az idősek autoimmun betegségek megnövekedett előfordulásának.

Az ABC-k hozzájárulnak az öregedési folyamat során megfigyelt immunrendszeri zavarokhoz. Például az ABC-k által termelt TNF közvetlen és közvetett hatással van a pro-B-sejtek számára: az ABC-k közvetlenül indukálják a pro-B-sejtek apoptózisát, és a csontvelő mikrokörnyezetének megváltoztatásával azok elvesztéséhez vezetnek [78]. Emellett az ABC-k megnövekedett abundanciája szignifikánsan korrelált a B-sejt prekurzorok elvesztésével az idős egerek csontvelőjében.

Az ABC-k az FO B-sejtekhez képest jelentősen magas fő hisztokompatibilitási komplexet (MHC-II), CD80-at és CD86-t expresszálnak; ezért jobban indukálják a T-sejt aktivációt és az antigénprezentációt [81]. Ugyanez a tanulmány azonban az ABC-k ezen tulajdonságait autoimmun betegségekkel társította egy autoimmunra hajlamos egértörzsben. Emellett, figyelembe véve, hogy a TNF-termelés révén gyulladásosabbá teszik a csontvelő környezetét, és erőteljesen termelnek IL-6-t és IFNy-t a TLR7 és TLR9 kapcsolódása esetén [74, 78], valószínű, hogy az ABC-k hozzájárulnak a gyulladáshoz. Végül egy tanulmány arról számolt be, hogy a humorális válasz jobban függ a TLR-jelátviteltől, és kevésbé a CD4 plusz T-sejtek segítségétől, mivel az idős egerekben csökkent az FO B-sejtek és megnövekedett ABC-szint [82]. Ez végül az IgG és a hosszú életű plazmasejtek termelésének károsodásához vezetett.

B-sejtek bősége és funkciói időseknél

Számos tanulmány számolt be az érett B-sejt-alcsoportok csökkenését az idősödéssel járó emberekben, bár e változások mértéke az alcsoportoktól, a kísérleti megközelítésektől és az embercsoportoktól függően változik [53,83,84]. Muggen és munkatársai például arról számoltak be, hogy számos B-sejt-alcsoport, köztük átmeneti B-sejtek, memóriasejtek és plazmablasztok száma és relatív bősége csökkent az öregedés előrehaladtával, különösen a 70 évesnél idősebb egyének esetében [73]. A plazma és a memória B-sejtek százalékos aránya a keringésben és a csontvelőben csökken, míg a naiv és éretlen B-sejtek aránya viszonylag stabil marad az időseknél [85]. A B-1 sejtek bősége, valamint IgM-termelő képességük az életkorral csökken [63]. Egy tanulmány szignifikánsan alacsony kapcsolt memória B-sejteket, de magas naiv és kettős negatív memória B-sejteket talált 65 év felettieknél a fiatalabb felnőttekhez képest [86]. A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a kettős negatív vagy úgynevezett késői kimerült memória B-sejtek öregedési markereket fejeznek ki, és az influenza elleni vakcina elleni gyenge immunválaszhoz kapcsolódnak. Megjegyzendő, hogy a kapcsolt memória B-sejtek szerepet játszanak az antitest-termelésben az újbóli fertőzés után, gyors választ generálva a naiv B-sejtekhez képest[84]; ezért a kapcsolt memória B-sejtek alacsonyabb bősége újabb bizonyítéka a humorális immunválasz károsodásának időseknél.

Nemcsak a B-sejtek száma, hanem funkciója is csökken az öregedéssel. Az influenza elleni védőoltás után az idősek gyenge antitestválasza az ellenanyagok alacsony kötődési és neutralizációs kapacitásának, a csökkent osztályváltási rekombinációnak, az antitest variábilis régióinak hipermutációinak és a gyulladásos B-sejtek nagyobb számának köszönhető [87,88]. Emellett az antigén-specifikus antitestek termelése az életkorral csökken, miközben az önreaktív antitestek egyre nagyobb mennyiségben jelennek meg, ami az idős egyedeket fogékonyabbá teszi az autoimmun betegségek kialakulására [89]. A humorális immunválasz mindezen hibái a betegségekre való fokozott fogékonysághoz és a vakcinák hatékonyságának csökkenéséhez vezetnek [90].

Edzett immunitás: de facto veleszületett immunmemória

Bár az immunmemóriát sokáig csak az adaptív immunrendszernek tulajdonították, az egyre növekvő bizonyítékok következetesen azt mutatják, hogy a veleszületett immunsejtekben memóriaszerű jellemzők léteznek [91-94]. Bizonyos fertőzések, védőoltások vagy molekulák átprogramozhatják a veleszületett immunsejttípusokat, hogy fokozott válaszkészséget mutassanak a másodlagos inzultusokkal szemben. Ezt a jelenséget edzett immunitásnak nevezik, és kiterjedt epigenetikai és metabolikus változások közvetítik.

Az elmúlt néhány évben a veleszületett immunsejtek, beleértve a monocitákat [95], a természetes gyilkos (NK) sejteket [96], a veleszületett limfoid sejteket (ILC) [97], a DC-ket [98] és a neutrofileket [99], arról számoltak be, hogy képzett immunválaszt mutat. Mivel a veleszületett immunsejtek csak mintázatfelismerő receptoraikon (PRR-ek) keresztül képesek felismerni a mikrobiális mintákat, memóriaszerű válaszuk nem specifikus a kórokozókra, hanem számos antigén ellen hathat. Eddig a vakcinák, például a tuberkulózis elleni Bacillus-Calmette Guérin (BCG)[100], a kanyaró [101] és az orális gyermekbénulás elleni vakcina [102]; mikrobák/mikrobiális minták, pl. -glükán [91], Candida albicans; oxidált kis sűrűségű lipoprotein (oxLDL)[103]; és a metabolitokról, például a fumarátról [104] számoltak be, hogy heterológ védelmet indukálnak a kiképzett immunitás révén.

Azok az epidemiológiai vizsgálatok, amelyek bizonyos oltások után csökkent minden okból kifolyólag bekövetkezett halálozásról számoltak be, a veleszületett immunmemória létezésére utaltak [105]. A kiképzett immunitás meglétét először monocitákban mutatták be in vitro modellel és in vivo egerekben, ahol a C. albicans és a -glükán fokozott citokintermelést indukált a második mikrobiális stimuláció után [91]. Ezzel párhuzamosan a BCG-oltásról számoltak be, hogy nagyobb TNF- és IL-1-termelést indukál a nem rokon kórokozók ellen, még 3 hónappal a vakcinázás után is [100]. További kutatások kimutatták, hogy a kiképzett immunitás akár 1 évig is fennmaradhat, és esetleg még tovább is [106]. Tekintettel arra, hogy a monociták felezési ideje körülbelül 1-2 nap a keringésben [107], a progenitor sejtek programozása szerepet játszhat a memóriaszerű fenotípus fenntartásában. Valójában a -glükán beadása a mieloid vonal progenitorjainak kiterjesztéséhez vezet az egerek csontvelőjében [108]. A megnövekedett myelopoiesis a glükóz- és koleszterin-metabolizmus megváltozása mellett az IL-1 és a granulocita-makrofág telep-stimuláló faktor (GM-CSF) jelátvitelével is összefüggésbe hozható. Egy másik egérvizsgálat a BCG-oltást követően fokozott mielopoézist mutatott ki, ami az M. tuberculosis fertőzés elleni fokozott védelemmel jár [109]. Ezek az eredmények összhangban vannak egy nemrégiben végzett, emberen végzett vizsgálattal, amely azt mutatja, hogy a BCG-oltás a myeloid és a granulocita-vonal gének felszabályozásához vezet a HSC-kben [110].

Edzett immunitás időseknél

Az időseknél előforduló alacsony fokú krónikus gyulladás gyenge veleszületett és adaptív immunválaszokkal jár [111]. Koken és munkatársai a közelmúltban arról számoltak be, hogy a BCG-oltás csökkenti a szisztémás gyulladást, és a keringő gyulladásos fehérjék alacsonyabb mennyisége a kiinduláskor korrelál a 3 hónappal az oltás után kialakult képzett immunválaszsal férfiaknál[12]. Ezért a BCG oltás enyhítheti a gyulladást, miközben nem specifikus védelmet nyújt az idősek képzett immunitás indukciójával. Másrészt, mivel a csontvelőben a HSC-k sejtdifferenciálódási képessége megváltozik, és az öregedés előrehaladtával a mielopoézis felé torzul, a képzett immunitás kiváltása kedvezőtlen eredményekhez vezethet az idős emberek mieloid sejttermelésének további bővítésével.

Mindazonáltal egy kettős-vak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálat kimutatta, hogy BCG-oltással biztonságosan kiváltható a gyakorlott immunitás időseknél, ami nyilvánvaló a megnövekedett citokintermelésből, mint a placebót kapó résztvevőknél [113]. Figyelemre méltó, hogy a kísérlet kimutatta, hogy a BCG meghosszabbítja a fertőzésig eltelt időt, és 45 százalékkal csökkenti az új fertőzések és a légúti fertőzések kockázatát a placebo-csoporthoz képest. Ezzel összhangban más vizsgálatok az akut felső légúti fertőzések és tüdőgyulladás csökkenését mutatták be BCG-vel beoltott idős embereknél [114,115]. Azonban több kutatásra van szükség annak feltárásához, hogy az idősebb egyénekben a felnőttekhez képest milyen erős és hosszú élettartamú a képzett immunválasz. A BCG azon képessége, hogy védelmet nyújt a heterológ fertőzésekkel szemben, nagy figyelmet kapott a COVID{7}} világjárvány idején, amely aránytalanul érinti az időseket. A BCG-t több mint 20 randomizált kontrollvizsgálatban tesztelik, hogy megvizsgálják, van-e védőhatása a SARS-CoV{10}} fertőzéssel szemben[116]. Ígéretes, hogy egy nemrégiben Görögországból közzétett tanulmány 68 százalékkal csökkentette a COVID kockázatát a BCG-oltást követő hónapokban[117]. Egy másik tanulmány feltárta, hogy még a BCG-oltás korai kórtörténete is összefüggésbe hozható a COVID{15}} előfordulásának és tüneteinek csökkenésével az egészségügyi dolgozók körében [118]. Ezért a betanított immunitás BCG-oltással történő előidézése felhasználható a COVID elleni megelőző intézkedésként-19, különösen a veszélyeztetett idős csoportban.

Öregedés, mint többrendszerű betegség

Az öregedés egyetlen testrészt sem hagy sértetlenül. Az időskor előrehaladtával fellépő szövetspecifikus károsodások mellett az öregedő immunrendszer számos más rendszerre és folyamatra is hatással van. Még azokról a szervekről is ismert, amelyekről korábban azt hitték, hogy mentesek az immunsejtektől, mint például az agyban, és ma már ismert, hogy szövetekben rezidens immunsejteket rejtenek magukban, és kiterjedt kölcsönhatásba lépnek a perifériás immunrendszerrel. Az elmúlt néhány évtizedben a mikrobiotával kapcsolatos kutatások fellendülését is tapasztalták, az emberi testben, főként a bélben élő, akár 100 billió mikroorganizmus összegyűjtésével [119]. A mikrobiota szoros kölcsönhatásban áll a gazdaszervezet immunrendszerével, és hajlamos az életkorral összefüggő zavarokra is.

A következő fejezetekben a mikrobiota és az agy kölcsönhatását tárgyaljuk az öregedő immunrendszerrel, elsősorban az immunmemóriára fókuszálva. Ezt a kutatást különösen az anyagcsere szemszögéből közelítjük meg, leírva a különböző sejtanyagcsere-programokat és ezek hatását az immunmemóriára az öregedés és az életkorral összefüggő betegségek esetén. Ezenkívül rámutatunk az epigenetikai szabályozás szerepére, amely az összes tárgyalt téma mögött áll. Az 1. ábrán látható átfogó nézet biztosításával igyekszünk megerősíteni az öregedés mint többrendszerű probléma fogalmát, és ennek megfelelően tájékozódni az ellentétes erőfeszítésekről.

Ez a cikk: Klinikai áttekintések az allergiáról és immunológiáról https://doi.org/10.1007/s12016-021-08905-x