Immunmemória az öregedéskor: Széles perspektíva a mikrobiotára, az agyra, az anyagcserére és az epigenetikára 2. rész

Kérlek keress feloscar.xiao@wecistanche.comtovábbi információért

Az anyagcsere és az immunmemória kölcsönhatása

Az anyagcsere és az anyagcsere-gyulladás kulcsfontosságú folyamatok, amelyek befolyásolják és befolyásolják az öregedést. Az anyagcsere-betegségek, mint a 2-es típusú diabetes mellitus, a szív- és érrendszeri betegségek és az elhízás is életkorral összefüggő betegségeknek számítanak. Ezeket az állapotokat krónikus gyulladás, az úgynevezett metagyulladás kíséri, amelyet a tápanyagtöbblet okoz. Bár a kiváltó okok eltérőek lehetnek, a metagyulladás és a gyulladás mögött meghúzódó mechanizmusok meglehetősen hasonlóak.

A mitokondriális diszfunkció, az elöregedő sejtek és sejttörmelék felhalmozódása, valamint a veleszületett immunválaszok, például a gyulladásos folyamatok hiperaktiválódása mindkét folyamathoz hozzájárul [120]. Ezért kulcsfontosságú, hogy megértsük a sejtek öregedésének, az anyagcserének és a gyulladásnak az időrendi öregedéssel kapcsolatos kölcsönhatását, valamint az életkorral összefüggő anyagcsere-betegségeket, hogy ezeket helyreállítsuk.

T-sejt anyagcsere

A nyugalmi állapotú T-sejtek főként katabolikus folyamatokat használnak, míg az aktivált sejtek anabolikus folyamatokra támaszkodnak a fehérjetermelés és -proliferáció támogatására. A sejteknek aktiválniuk kell egy kritikus szerin/treonin kinázt, a rapamicin (mTOR) emlős célpontját, hogy az anabolikus útvonalakat indukálják [121]. Miközben serkenti a növekedést és a proliferációt, az mTOR fokozza a glükóz transzportot és a glikolízist is.cistanche tubulosa adagolás redditA glikolízis az energiatermelés egyik fő módja. Bár energetikailag nem hatékony – egy glükózmolekulából csak 2 adenozin-trifoszfát (ATP) molekula állítható elő –, de nagyon gyorsan termel energiát, ami hasznos az aktív és proliferáló T-sejtek számára[122]. A glükóz feldolgozása ATP-t eredményez, NADH és piruvát. A piruvátot ezután laktáttá alakítják, és tejsavként exportálják glikolízis esetén, vagy más módon a mitokondriumokba szállítják oxidatív foszforiláció (OXPHOS) céljából.

További információért kattintson ide

Az OXPHOS egy sokkal hatékonyabb bioenergetikai út, amely minden glükózmolekulából 36 ATP-molekulát termel [123]. Ebben az esetben a piruvát acetil-CoA-vá alakul, és belép a trikarbonsav ciklusba (TCA ciklus), amely az elektrontranszport lánchoz (TCA) kapcsolódik a NADH és FADH2 elektrondonorokon keresztül. A TCA ciklus aminosavakkal és a zsírsavak oxidációjával pótolható. A zsírsav-oxidációt (FAO) főként alacsony energiaigényű sejtek alkalmazzák, és kritikus szerepet játszik a CD8-memória, valamint a CD4 plusz Treg fejlődésében [124]. Az aktivált T-sejtek felszabályozzák glutaminfelvételüket, és glutaminolízist hajtanak végre, így -ketoglutarátot termelnek, amely belép a TCA-ciklusba.

Ezenkívül a TCA-ciklus metabolitjai az energiatermelésen kívül más módon is szabályozhatják az immunfunkciókat. Például az acetil-CoA a hiszton acetiláció kulcsfontosságú kofaktoraként működik [125]. Az aktivált T-sejtekben az acetil-CoA szükséges az IFNy-termeléshez a hiszton-acetiláció révén [126]. Az acetil-CoA a mitokondriális fehérjék acetilezéséhez is hozzájárul [127], aminek óriási funkcionális következményei vannak mind a veleszületett, mind az adaptív immunsejtekre [128].

A nyugalomban lévő naiv T-sejtek energiaszükségletüket az OXPHOS segítségével fedezik [129].cistanche แอ ม เว ย์Az IL-7 és a TCR jelátvitel elengedhetetlen metabolikus szabályozásukhoz és túlélésükhöz [130, 131]. Amikor a T-sejtek aktiválódnak, azonnali energiaigény lép fel az effektor funkciókhoz és a biomassza-termeléshez. A sejtek szabályozzák a transzportereket, például a glükóz transzporter 1-et (GLUT1), és részt vesznek az aerob glikolízisben, elősegítve a citokintermelést olyan útvonalakon keresztül, mint a foszfoinozitid 3- kináz (PI3K)-AKT-mTOR tengely és a mitogén aktivált protein kináz (MAPK) jelzés[132]. A glikolitikus kapcsoló szükséges az effektor funkciókhoz, például az IFNy-termeléshez, de nem nélkülözhetetlen a proliferációhoz[133]. Az OXPHOS proliferációra és túlélésre is használható. Bár az aktivált T-sejtek funkcionálisan glikolízisre támaszkodnak, az OXPHOS természetesen nem nélkülözhető: ha az OXPHOS-t oligomicinnel gátolják, a T-sejtek aktivációja és proliferációja blokkolódik [133].

Bár nyugalmi állapotban az OXPHOS-ra és a FAO-ra támaszkodnak, a memória T-sejteknek gyorsan és hatékonyan kell reagálniuk az antigénnel való találkozásra. Ezért gyorsabban tudnak áttérni a glikolízisre, mint a naiv T-sejtek[134]. A nagyobb mitokondriális tömeg és az erős mitokondriális tartalék légzési kapacitás ehhez a bioenergetikai előnyhöz kapcsolódik [135, 136]. Ezenkívül a mitokondriális fúzió elengedhetetlen a memória T-sejtek fejlődéséhez és működéséhez [137].

Az öregedés hatása a T-sejt-anyagcserére

A megnövekedett p38 MAPK aktivitás az öregedő T-sejtek egyik jellemzője. A p38 gátlása mTOR-független módon javítja a telomeráz aktivitást, a proliferációt, az autofágiát és a mitokondriális alkalmasságot[17]. A MAPK gátlása szintén fokozza a T-sejt- és antitestválaszokat influenza-oltott öreg egerekben[138].

Azoknál a betegeknél, akiknél a PI3K-ban funkciónövekedési mutációt szenvedtek, a naiv T-sejtek kimerültek, de az öregedő effektorsejtek felhalmozódnak, akárcsak az időseknél [139]. Az mTOR aktivitás gátlása rapamicin kezeléssel részben helyreállítja az öregedő fenotípust ezekben a betegekben. Ezért a túlaktív PI3K/AKT/mTOR jelátvitel a T-sejtek öregedésének egyik mozgatórugója.

Az idős, naiv T-sejtek mitokondriális tömege nagyobb, de érdekes módon kisebb a mitokondriális légzési kapacitása, valószínűleg a légzési lánc gének transzkripciós downregulációja miatt [140]. Ezenkívül az egyszén-anyagcsere enzimjei hiányosak az idős, naiv T-sejtekben, és a formiáttal és glicinnel, az egyszén-anyagcsere metabolitjaival való kiegészítés javítja a sejtek túlélését és aktiválását [14].

Az autofágia fontos a T-sejt-memória létrehozásában, és az autofágia spermidinnel történő indukálása javítja a CD8 plusz T-sejt-válaszokat az influenza elleni oltással szemben idős egerekben [142]. Az idősek CD4 plusz memória T-sejtjei fokozott oxidatív foszforilációt, reaktív oxigénfajták (ROS) termelést és zsírsav-oxidációt mutatnak [143].bioflavonoidokA Sirtuin 1 (SIRT1), egy NAD-függő deacetiláz expressziója is magasabb a fiatalabb sejtekhez képest. A SIRT1 és az AMPK, két fontos tápanyag-érzékelő molekula és az mTOR negatív szabályozója, pozitívan befolyásolják egymást [144]. A CD4 plusz memóriasejtekkel ellentétben az öregedéssel összefüggő terminálisan differenciált memória CD8 plusz CD28-T-sejtek magas glikolitikus kapacitással, ami a SIRTI expressziójának csökkenésével függ össze [145].

A CD8 plusz TEMRA sejtekben magasabb a glikolízissel és glutaminolízissel kapcsolatos gének expressziója, és nagyobb az ATP-készletük, mint a naiv és EM sejtekben[146]. Annak ellenére, hogy a TEMRA sejtekben a glikolitikus transzkripció fokozódik, a bazális glikolízis szintje hasonló a naiv és EM sejtekéhez. Az EM-sejtekhez hasonlóan a TEMRA sejtek is gyorsan növelhetik a glikolízist és az OXPHOS-t aktiváláskor [146]. Funkciójukat tekintve a TEMRA sejtek öregedési állapotuk és károsodott mitokondriális funkciójuk ellenére képesek citotoxicitásra és citokintermelésre [17, 36].

A hosszú távú CMV-fertőzés, amelyről ismert, hogy elősegíti az immunszenszcenciát, a T-sejtek sejtanyagcseréjét is megváltoztatja, növeli a glükózfelvételt, elősegíti a glikolízist, átstrukturálja a lipidtutajokat, és megzavarja a koleszterin-anyagcserét [147, 148]. Ezenkívül az élethosszig tartó CMV miatt kialakuló krónikus gyulladás A fertőzés megzavarja a hasnyálmirigy-sejteket, és növeli a 2-es típusú cukorbetegség kockázatát az időseknél [149].

B-sejtanyagcsere

A T-sejteket szabályozó metabolikus útvonalak szintén nélkülözhetetlenek a B-sejtek működéséhez, bár a B-sejtek metabolizmusával kapcsolatban nem sok kutatás történt. Amikor egy B-sejt aktiválódik a BCR és a T-sejt segítség általi antigénfelismerésre, aktiválja a PI3K/AKT/mTOR jelátvitelt [150]. Az aktivált T-sejtekhez hasonlóan az aktivált B-sejteknek is gyors energiatermelésre van szükségük a biomassza növeléséhez és a szaporodáshoz. Ennek eredményeként nő a glükóz és glutamin felvétel, valamint az oxigénfogyasztás, az OXPHOS és a mitokondriális átalakulás [151]. Az OXPHOS-t és a TCA-ciklus glutamin-üzemanyagát a B-sejtek növekedésének és működésének kritikus bioenergetikai útjainak javasolták, míg a glükóz nélkülözhetetlen volt [152].

Egy tanulmány kimutatta, hogy az aktivált B-sejtek több mitokondriummal, de hasonló mennyiségű mitokondriális DNS-sel rendelkeznek, ami azt jelzi, hogy a naiv B-sejtes mitokondriumok több nukleoiddal történő hasadása történik aktiváláskor, nem pedig mitokondriális replikáció [152]. Egy másik tanulmány szerint a mitokondriális remodelláció és a ROS szintje határozza meg az aktivált B-sejtek sorsát. A megnövekedett mitokondriális tömegű és aktiváláskor magasabb ROS-szintű sejtek osztályváltási rekombinációra vannak szánva, míg a csökkent mitokondriális tömegű sejtek plazmasejt-differenciálódáson mennek keresztül[153].

Az aktivált B-sejtek energiaszükséglete a GC-ben gyakran eltolódik [154].mennyi cistanche-t kell venniA hipoxiás fényzónában a sejtek kevesebb oxigént fogyasztanak és jobban glikolitikusak. Az mTORC1 itt nem szükséges a glikolízis szabályozásához, de a c-Myc-vel együtt kritikus a sejtek pozitív szelekciójában és a sötét zónába való migrációban. proliferációra és szomatikus hipermutációra [155,156].

A Cistanche öregedésgátló hatású

A GC-érés során, amikor egy sejt memória B-sejtekké differenciálódik, az anyagcsere állapota csendesebbé válik a domináns OXPHOS-szal. Az mTORC1 gyors újraaktiválása és a glikolízis azonban lehetséges, hogy később ellenanyag-termelő plazmablasztokká differenciálódjanak[157]. Ezenkívül a memória B-sejtek magas alapszintű autofágiával rendelkeznek, ami elengedhetetlen a túlélésükhöz az antigénnel való találkozásig [158, 159].

A GC-k hosszú élettartamú plazmasejteket is termelnek, amelyek másodpercenként több ezer antitestet képesek termelni. Ez természetesen rendkívül energiaigényes. Az mTORC1 nélkülözhetetlen a plazmasejt-termeléshez és az antitestszintézishez [160]. A plazmasejtek magas glükózfelvétellel rendelkeznek, de a glükóz nagy részét fehérje glikozilációra használják [161]. Ennek ellenére a plazmasejtek túlélése és antitesttermelése károsodott, amikor a Glute glükóz transzportert törölték [162]. Ezenkívül a glikolízis által biztosított piruvát mitokondriális importja kritikus a plazmasejtek hosszú távú fenntartása szempontjából [161].

Végül, a szövetben rezidens B1 B-sejtek aktívabbak a glikolízisben és az OXPHOS-ban, mint más B-sejtek, a klasszikus antitest-termelő és memória B-sejtek. Ezenkívül az autofágia kritikus a B1-sejtek mitokondriális működése és önmegújulása szempontjából [163].

Az öregedés hatása a B-sejt-anyagcserére

Kevesebb irodalom áll rendelkezésre arról, hogyan szabályozzák a B-sejtek anyagcseréjét, és hogyan befolyásolják az élőlények öregedésével kapcsolatos működését. Egy tanulmány kimutatta, hogy idős egyének antitest-kiválasztó B-sejtjei alacsonyabb SIRTI-expressziót mutattak, és a magasabb SIRT1-szintek több influenzavírustörzzsel szembeni jobb antitestválaszhoz kapcsolódnak [164]. Ezenkívül az idősek naiv és aktivált B-sejtjei valamivel kisebb glikolitikus kapacitással és feltűnőbb csökkenést mutattak az OXPHOS-ban. Az egerekben az idős B-sejtek glikolízis- és OXPHOS-sejtjei hasonlóak voltak, mint fiatal társaik, de stimuláció hatására nem tudták tovább fokozni az OXPHOS-t[165]. ]. A sejtek azonban képesek voltak feljavítani a glikolízist, hogy kielégítsék energiaszükségletüket.

A leptin, az adipociták által kiválasztott gyulladást elősegítő hormon, magasabb az elhízott egyének keringésében [166]. A nem elhízott emberek körében a leptinkoncentráció feltűnően magasabb az időseknél [167]. A leptin bősége a szérumban szintén pozitív kapcsolatban áll a törékenységgel[168]. Leptinnel való érintkezés után a fiatal sovány egyének B-sejtjei hasonló profilt mutatnak, mint az idősebb sovány és fiatal elhízott egyének B-sejtjei a transzkripciós profil és az antitest-szekréció tekintetében[167]. A leptin in vitro csökkenti a B-sejtek influenza-specifikus antitest-termelését is. Ismeretes, hogy az elhízás rontja a B-sejtek oltásra adott válaszát, és a vizsgálatok azt sugallják, hogy ezért részben a leptin is felelős [169].

Ezenkívül az antitestek poszt-transzkripciós glikozilációja modulálja működésüket, és a megváltozott glikozilációs mintázatokat összefüggésbe hozták az öregedéssel [170, 171]. 4-A galaktoziltranszferáz aktivitása az életkor előrehaladtával növekszik [172], aminek funkcionális következményei lennének, bár még feltáratlanok.

Metabolizmus a képzett immunitásban

A metabolikus újraprogramozás a kiképzett immunitás (más néven veleszületett immunmemória) egyik kulcsfontosságú mechanizmusa, a kromatin-átalakítás mellett. Valójában a metabolikus változások epigenetikai változásokat idézhetnek elő, mivel bizonyos metabolitok, például az acetil-CoA szabályozhatják az epigenetikai enzimeket[173]. A fumarát az egyik példa a TCA metabolitokra, amelyek epigenetikai változásokat idéznek elő. Képes önmagában kiképzett immunitást indukálni, és a folyamat során felhalmozódása a hiszton 3 lizin 4 trimetilációját indukálja az IL-6 és a TNF promótereinél [104]. Ez annak köszönhető, hogy a fumarát gátolja a lizin-specifikus hiszton-demetiláz KDM5 aktivitását.

Az AKT/mTOR/HIFl útvonal a legkritikusabb út az aerob glikolízis indukálásához glükánnal edzett monocitákban[174]. A glükán által kiváltott edzett immunitással ellentétben a BCG nemcsak a glikolízist, hanem az OXPHOS-t is felszabályozza [175]. A glutaminolízis és a koleszterinszintézis további kulcsfontosságú metabolikus útvonalak a glükán által kiváltott edzett immunitás szempontjából[104]. Ezen útvonalak megszakítása blokkolja ezeket a folyamatokat in vitro és in vivo. A BCG glutaminolízist is indukál, és a glutamin hozzáférhetősége fontos a képzett válasz szempontjából [175].

Maga a koleszterin szintézise nem nélkülözhetetlen a képzett immunitáshoz, hanem a köztes mevalonát felhalmozódása. A mevalonát képződés gátlása gátolja a kiképzett immunitást, míg a mevalonát önmagában az inzulinszerű növekedési faktor 1 (IGF1) receptor és az mTOR aktiválása révén képes immunitást kiváltani a monocitákban [176].mi az a cistancheEzenkívül a glikolízis és a mevalonát útvonalak változásai nemcsak a monocitákban, hanem a HSPC-kben is megfigyelhetők[108].

Az oxLDL, a veleszületett immunmemória nem mikrobiális indukálója, mind a glikolízist, mind az oxigénfogyasztást fokozza, a magas glükóz-elérhetőség pedig tovább fokozza a képzett immunválaszt[103]. Hasonlóképpen, a katekolamin által kiváltott edzett immunitást fokozott glikolízis és oxigénfogyasztás kíséri. Megjegyzendő, hogy az adott metabolikus újrahuzalozás eltérő lehet a veleszületett immunmemória különböző induktorainál. Például az aldoszteronnal végzett stimuláció nem társul emelkedett glikolízishez vagy OXPHOS-hoz, hanem a zsírsavszintézistől függ [177].

A képzett immunválaszokat és a kapcsolódó metabolikus állapotokat ez idáig nem jellemezték az öregedés összefüggésében. Az idősek BCG-oltásával kapcsolatos számos, folyamatban lévő nagyszabású tanulmány azonban hamarosan fényt derít a BCG-indukálta képzett immunitás hatásaira az idős immunsejtek metabolizmusára (NCT04537663, NCT04417335).

Az epigenetikai változások szerepe az immunmemóriában

Az epigenetikai változások közé tartoznak a hisztonmódosítások és a DNS-metiláció, amelyek szabályozzák a gén működését. Ezek a módosítások dinamikusak, és az élet során minden sejtet és szövetet érintenek. A környezet és az életmód, valamint az öregedés drámai epigenetikai változásokhoz vezethet. Ennek az áttekintésnek a céljára arra összpontosítunk, hogy az életkortól függő epigenetikai módosulások hogyan változtatják meg a veleszületett és adaptív immunmemóriát.

DNS-metiláció az adaptív immunitásban

A DNS-metiláció a legelterjedtebb epigenetikai módosulás, amely egy metilcsoportnak a citozin 5. szénatomjára történő átvitelével történik [178]. A DNS-metiláció nem mindig utal alacsonyabb génexpresszióra; azonban a génpromoterekben a metiláció általában gyenge TF-kötéssel és csökkent transzkripcióval jár[179]. A biológiai nem, a genetikai háttér, a környezeti tényezők és az életkor befolyásolják a DNS metilációs profilját [180]. Ezen tényezők közül az életkorfüggő metiláció nagyon jól jellemzett. Figyelemre méltó, hogy különböző matematikai modelleket dolgoznak ki a biológiai életkor előrejelzésére a különböző szövetekből vagy sejtekből származó bizonyos CpG-helyek metilációs szintjei alapján [180-182].

Az életkor előrehaladása a DNS-en lévő metilációs jelek fokozatos elvesztésével jár [183], bár egyes génpromotereknél abnormális hipermetilációs mintázatok is megfigyelhetők [184]. A metilációs táj változásai: A CD28 kostimuláló fehérje elvesztése a CD4 plusz T-sejtekben az egyik jól jellemzett öregedési jel, ami a T-sejtek aktiválódásának és differenciálódásának károsodásához vezet. A CD28 plus és CD28"l T-sejtek metilációs profiljának összehasonlítása 296 eltérően metilált gént mutatott ki, amelyek gyenge TCR-jelátvitelhez és citotoxikus válaszhoz kapcsolódnak[194]. Ezenkívül a gyulladásos aktivációban részt vevő gének expressziója magasabb volt a CD28nul T-sejtekben, ami arra utal, hogy Egy másik tanulmány arról számolt be, hogy a CD4 plusz T-sejtek BACH2 lókuszának megnövekedett metilációja a közép- és időskorú csoportokban alacsonyabb BACH2 expressziót eredményez [195].A BACH2 szabályozó szerepet játszik az immunrendszerben A CD4 plusz T-sejtek differenciálódásának modulálása és a gyulladás szabályozása [196] Összességében a DNS-metilációs mintázatok változásai hozzájárulnak ahhoz, hogy a CD4 plusz T-sejtek gyulladásosabbá váljanak az időseknél.

Néhány tanulmány fényt derített a B-sejtek DNS-metilációs profiljára az aktiválás és a betegségek során [197-200]; azonban még nem tudni, hogy a B-sejteket befolyásolják-e az életkorfüggő metilációs változások.

Hiszton-módosítások az adaptív immunitásban

Az N-terminális hisztonfarok a transzláció utáni enzimatikus módosítások célpontjai, beleértve az acetilezést, metilezést, foszforilációt, ubiquitilációt és szumoilációt [201]; ez az áttekintés azonban a metilációra és acetilációra összpontosít, amelyek a hiszton szerkezetét szabályozó leginkább jellemzett változások. A metilcsoportokat hiszton-metil-transzferázok adják a hisztonhoz, és a hiszton-demetilázok távolítják el [202]. A hiszton 3 lizin 4 (H3K4me3), hiszton 3 lizin 36 (H3K36) és hiszton 3 lizin 79 (H3K79) trimetilációja nyitott és aktívan átíródó régiókhoz kapcsolódik [203]. Másrészt a hiszton 3 lizin 9 (H3K9me), hiszton 3 lizin 27 (H3K27me) és hiszton 4 lizin 20 (H4K20me) monometilezése zárt és inaktív kromatin régiókhoz kapcsolódik. Ezenkívül a hiszton-acetiláció a kromatin szerkezetének lazulásával és a géntranszkripció növekedésével jár [204]. A hiszton acetiltranszferázok katalizálják a lizin acetilációt, míg a hiszton dezacetilázok (HDAC) megfordítják a módosulást [205]. A hisztonok poszttranszlációs módosulásai nemcsak a gének hozzáférhetőségét és transzkripcióját befolyásolják, hanem az alternatív splicinget, a DNS-replikációt és a javítást is módosítják [206]. A hisztonok és a hisztonok epigenetikai jelei az öregedés során átalakulnak. Az idős egerekből származó HSC-kben több H3K4me3 és H3K27me3 csúcs van, mint a fiatal HSC-kben [186]. Ezenkívül a CLP-k egyik szabályozójának, az FLT3 expressziója csökkent a H3K27me3 miatt a régi HSC-kben, ami összefüggésre utal a gyenge limfoid differenciálódási potenciál között. időskori HSC-k Egy fiatal és idős egypetéjű ikrekkel végzett kiterjedt vizsgálat kimutatta, hogy az öregedés során bekövetkező kromatin módosulások nem örökölhetők [207]. Ezenkívül a hiszton módosulási profilok bizonyos mértékig homogének a fiatal egyénekben, és heterogének az idősek körében. Heterogenitást figyeltek meg a hiszton módosulásokban az egyének és az idősek sejttípusai között is.

Az epigenetikai változások az egyik alapvető oka az idősek CD8- és T-sejtjeiben megfigyelhető főbb hibáknak. A T-sejt jelátvitelhez kapcsolódó gének enhanszer és promoter régióiban zártabb kromatin régiók figyelhetők meg időseknél, mint fiataloknál [208]. Ezenkívül a memória CD8 plusz T-sejtekben található -7R az egyik legfontosabb gén, amely több zárt kromatincsúcshoz kapcsolódik időseknél. Mivel az IL-7 biztosítja a homeosztázist és a T- és B-sejtek fenntartását, az idősek gyenge IL-7-jelzése lehet a károsodott adaptív immunválasz mögöttes oka [209]. Ezenkívül az idősek naiv CD8 plusz sejtjei alacsonyabb kromatin-hozzáféréssel rendelkeznek a nukleáris légzési faktor 1 (NRF1) gyenge kötéséhez kapcsolódó génpromotereknél[140]. Figyelembe véve az NRF1 szerepét az oxidatív foszforilációban, a kromatin aktivitás csökkenése részben megmagyarázhatja az idősek CD8 T-sejt-metabolizmusának romlását[210]. A tanulmány további jelentős megállapításai az, hogy a nyitott kromatin régiók memóriasejt-profilhoz kapcsolódnak, és a promóterek hozzáférhetősége csökkent idős egyénekben.

Amint azt a DNS-metiláció szakaszban említettük, a BACH2 expresszió életkorral összefüggő csökkenése figyelhető meg CD4 plusz T-sejtekben. Egy másik mechanizmus, amely a BACH2 gén transzkripciójának csökkenéséhez vezet, az immunöregedés során megfigyelt Menin-hiány következménye [211]. A menin indukálja a BACH2 expresszióját azáltal, hogy kötődik a lókuszához, és fenntartja a hiszton acetilációt. A Meninnek a BACH2 lókuszhoz való csökkent kötődése, majd a BACH2 expresszió csökkenése hozzájárul a CD4 plusz T-sejtek immunszenszcenciájához. Egy tanulmány, amely a B-sejt-prekurzorok epigenetikai változásait vizsgálta idős és fiatal egerekben, ezeket a változásokat génexpresszióval hozta összefüggésbe [212]. Felfedte, hogy az elöregedett pre-B sejtek H3K4me3 veszteséget mutatnak az inzulinreceptor szubsztrát 1 (IRSI) promoter helyén, ami alacsonyabb transzkripcióval jár. Mivel az inzulin jelátvitel szükséges a B-sejtek csontvelőben történő fejlődéséhez[213], az inzulin növekedési faktor (IGF) csökkent jelzése a B-sejtek fejlődési rendellenességeihez vezethet.

Az epigenetikus újraprogramozás, mint a képzett immunitás fémjele

Egy különálló epigenetikai profil szabályozza a képzett immunválaszokat az első inzultus után. Bizonyos fertőzések vagy stimulációk eredményeként a primer sejtek epigenetikai átprogramozáson mennek keresztül, amely lehetővé teszi számukra, hogy erősebben reagáljanak egy heterológ fertőzésre azáltal, hogy megkönnyítik a gyulladással és az anyagcserével kapcsolatos gének transzkripcióját [106].

A H3K4me3 az első jellemezhető epigenetikai jel a monocitákban -glükán kezelés után [91]. További elemzések kimutatták, hogy a H3K4me3 csúcsok feldúsultak a TNF, IL6, IL18, DESTINY és MYD88 gének promoter helyein, ami azt jelzi, hogy a géntranszkripció aktívabb ezekben a régiókban. Ezenkívül a megnövekedett H3K27ac jól jellemzett hisztonjel a képzett sejtekben, elősegítve a glikolízist és a PI3K/AKT útvonal aktivációját [174, 214]. A H3K4me3 és H3K27ac feldúsulása mellett a citokintermeléssel és glikolízissel kapcsolatos gének promótereiben is csökkent H3K9me3 volt jelen[175]. Mivel a H3K9me3 elnyomó jel, a csökkent trimetiláció nyitott kromatin régiók jelenlétére utal. Ezek a vizsgálatok azt mutatják, hogy a képzett immunválaszokat olyan epigenetikai módosítások modulálják, amelyek elősegítik a fokozott citokinválaszokat és a specifikus metabolikus változásokat. A betanított sejtek közös epigenetikai profillal rendelkeznek; a különböző ingerek azonban kisebb egyedi epigenetikai változásokhoz vezethetnek.

A fertőzések és bizonyos stimulációk nyomokat hagynak a DNS-metilációs profilon, valamint a veleszületett immunsejtek hisztonjaiban [215]. Tanulmányok bizonyítják a DNS-metiláció szerepét a BCG-oltást követő anti-mikobaktérium-válaszban, megkülönböztetve a reagálókat a nem reagálóktól [216,217]. A BCG-oltásra reagálókat a gyulladásos gének promótereinek csökkent DNS-metilációja jellemezte [216]. Azonban még mindig vizsgálják, hogy a DNS(de)metiláció közvetlen szerepet játszik-e a nem specifikus protektív válaszok kialakulásában.

Akárcsak a felnőtteknél, az időseknél a képzett immunitást a hisztonmódosítások modulálják. Giamarellos-Bourboulis és munkatársai a közelmúltban kimutatták, hogy az időseknél a BCG-oltás hatására megnövekedett citokintermelés a H3K27 acetilációjával járt a TNF és IL6 gének promoter régióiban [113]. Azonban további vizsgálatokra van szükség a veleszületett immunmemória kialakulását követő epigenetikai különbségek összehasonlítására a felnőttek és az idősebb egyének között, és feltárják, hogy az öregedés hogyan befolyásolja az epigenetikai jegyeket a képzett immunitás összefüggésében.

A bélmikrobióta az immunmemóriát moduláló

Az öregedés az emberi test egészében változásokat okoz, és az ott élő mikrobák billióinak nincs kivétel. A bélmikrobióta összetétele és sokfélesége csecsemőkorban dinamikusan változik, felnőttkorban viszonylag stabil marad, és az idős kor előrehaladtával csökkenni kezd [218].

A mikrobiota és az adaptív immunrendszer kölcsönhatásai

A bélmikrobióta alapvető szerepet játszik az adaptív immunrendszer nevelésében azáltal, hogy bizonyos szintű immunválaszt indukál és finomhangolja a gyulladást. Például a Bacteroides fragilis, amely egy kommenzális a bélben, fokozza és szabályozza a CD4 plusz T-sejtek differenciálódását T helper 1-re (Th1) és Th2-re[219]. Bélbaktériumok és TGF jelenlétében a naiv CD4 plusz T-sejtek Tregekké válnak, IL-10 termelődése az immunhomeosztázis fenntartása érdekében. Másrészt a bél limfoid tüszőiben lévő Treg- és Th17-sejtek B-sejtosztály-váltást indukálnak, ami IgA-szekréciót eredményez [220,221]. A mikrobiotához kapcsolódó IgA, IgM és IgG szekréció a B-sejtekből TLR jelátviteli aktiváláson keresztül is megtörténik T-sejt segítség nélkül [22].

Az adaptív immunrendszer korlátozhatja a veleszületett immunrendszer által közvetített kommenzális bélmikrobák elleni gyulladásos választ. A B-sejtek által termelt IgA a fenntartható gazda-mikroba interakció részeként magyarázható, szabályozva a hasznos mikroorganizmusok elleni gyulladásos választ [223]. Emellett az intestinalis Treg-sejtek TCR-eket expresszálnak bélantigénekre, például anyagcseretermékekre és kommenzálisokra, míg a szervezetben lévő más Treg-sejtek saját antigénekre expresszálnak TCR-eket [224]. Ily módon az intestinalis Treg-sejtek elnyomják a bélantigénekkel szembeni immunválaszt, és immunszabályozó szerepet töltenek be. szerepe a zsigerekben.

A mikrobiota feltűnően alakítja az adaptív immunrendszer fejlődését csíramentes egerekben is: a bélben a mikrobiális fajok hiányát a másodlagos limfoid szövetfejlődési hibák [225], az alacsony IgA termelés[226] és a Th17 csökkenése jellemzi. sejtek és Treg [227]. Meg kell jegyezni, hogy a bélben található mikrobiális fajok által termelt rövid láncú zsírsavak (SCFA-k) nagymértékben hozzájárulnak az immunrendszer fejlődéséhez és válaszaihoz [228].

Az egészséges bélmikrobióta összetétele fontos az egyének betegségek elleni védelmében. Például az IL-10-t szekretáló IgA plusz plazmasejtek és a bélből származó plazmablasztok rezisztenciát biztosítanak az egerekben kiváltott kísérleti autoimmun encephalomyelitisszel szemben [229]. Egy másik tanulmány arról számolt be, hogy a bél mikrobiota védelmet nyújt a S. pneumoniae és K. pneumoniae által kiváltott légúti fertőzésekkel szemben azáltal, hogy indukálja a GM-CSF és IL-17A szekréciót [230].

A dysbiosis szerepe az öregedésben

A bélrendszeri diszbiózis, a mikrobiális fajok egyensúlyhiánya az életkor előrehaladtával növekszik, és számos egészségügyi problémával jár [231]. Nem világos azonban, hogy az öregedés során az immunsejtek sejtes és molekuláris változásai befolyásolják-e a bélmikrobióta összetételét és működését, vagy az életkorral összefüggő dysbiosis hibás immunválaszokat vált ki. Valószínű, hogy mindkettő egyidejűleg igaz, de ennek a kérdésnek a megoldásához a bél mikrobiota-immunrendszer kölcsönhatásainak jobb megértése szükséges.

Az egyedek öregedésével bizonyos jótékony baktériumfajok, például a Bifidobacterium számának hanyatlását a patogén fajok, azaz az Enterobacteriaceae növekedése váltja fel [232]. A Firmicutes számának csökkenését és a Proteobaktériumok növekedését is beszámolták idősebb embereknél [233]. Emellett a bélrendszeri dysbiosis számos életkorral összefüggő betegséggel jár, beleértve az elhízást [234], a 2-es típusú cukorbetegséget [235], az Alzheimer-kórt [236] és a fertőzések megnövekedett előfordulását [237-239]. A rák kialakulásának kockázata időseknél is nagyobb a diszbiózissal összefüggő krónikus gyulladás, az öregedő és alvó daganatsejtek legyengült fagocitózisa, valamint a tumorspecifikus CD8 plusz T-sejtek károsodott aktivációja miatt [240].

A dysbiosisról azt is feltételezték, hogy az idősebb egyének különböző életkorral összefüggő patológiáinak és korai halálának fő oka azáltal, hogy túlzott gyulladást és számos szövődményt vált ki, beleértve a szivárgó bélrendszert és a gyomor-bél traktus csökkent funkcióit [228]. Ezzel összhangban a mikrobiális fajok sajátos összetétele és sokfélesége korrelál az egészséggel, fittséggel és az idősek fokozott túlélésével [241,242]. Egy közelmúltbeli tanulmány feltárta, hogy az egészséges idősek mikrobiota összetételében egy bizonyos eltolódás tapasztalható, míg a gyenge időseknél ez az eltolódás hiányzik [242]. Ezenkívül az öregedés során tapasztalt magas Bacteroides előfordulása korrelál a túlélési arány csökkenésével az 4-éves követés során. Egy másik közelmúltbeli, 15 éves nyomon követéssel végzett munka arról számolt be, hogy az Enterobacteriaceae bősége szignifikánsan összefügg az idősek gyomor-bélrendszeri és légúti okokkal összefüggő halálozásával [243].

A dysbiosis a bélgát integritásának meghibásodásához vezethet, ami a baktériumfajok áttelepülését eredményezi a gazdaszövetekbe. Ezek a baktériumok gyulladást okoznak a neutrofilek és a differenciálódott Th17-sejtek felszaporodásával [244]. Például egy gram-pozitív E.gallinarum patobiont transzlokációja, amely a bélgát hibáiból ered, Th17 választ és autoantitest termelést indukál [245].

Az Akkermansia jótékony kommenzális, amelyről kimutatták, hogy védi a bélgát integritását [228], és fokozza az antitest- és T-sejt-válaszokat [246]. Az Akkermansia elvesztése inzulinrezisztenciával jár együtt idős főemlősökben és egerekben [247. A butirát és az Akkermansia mennyiségének csökkenése növeli a bélszivárgást, ami viszont fokozza a gyulladást elősegítő reakciókat.

Egy humán vizsgálat ezzel szemben arról számolt be, hogy az Akker-mánia gyakoribb az időseknél [248]. Ezenkívül az Akkermansia szignifikánsan korrelált a szérum IgA-val és CD8 plusz T-sejtekkel, és negatívan korrelált a CD4 plusz T-sejtekkel idősebb emberekben. Az időseknél kevésbé előforduló Bacteroidetes pozitív korrelációt mutatott a szérum IgG-szinttel és a CD4 plusz T-sejt bőségével a középső korcsoportban. Összefoglalva, ez a tanulmány rávilágít az adaptív immunrendszer és a bélmikrobióta összetétele közötti kapcsolatra, bár a köztük lévő közvetlen kapcsolat hiányzik.

A mikrobióta befolyásolja a betegség lefolyását és az idősek vakcinázási reakcióit is. Annak ellenére, hogy a humán immundeficiencia vírus (HIV) vírusellenes terápiája sikeres, és megnöveli a betegek várható élettartamát, az idősebb HIV-vel és az emberekkel együtt járó betegségek gyakrabban szenvednek, mint a HV-vel fertőzöttek. A HIV plusz idősek kevesebb CD4 plusz T-sejttel és több CD8 plusz T-sejttel rendelkeznek, mint az 55 évnél idősebb HIV-személyek[249]. Ezenkívül a Prevotella mennyisége a bélben szignifikánsan magasabb az alacsony CD4- és T-sejtszámú egyénekben. A Prevotellát korábban szív- és érrendszeri megbetegedésekkel hozták összefüggésbe [250], de még nem tisztázott, hogy hogyan hat kölcsönhatásba az immunrendszerrel. A bélmikrobióta életkorfüggő változásai valószínűleg hozzájárulnak az oltások utáni gyenge immunválaszhoz [251]. Egyes tanulmányok arról számoltak be, hogy a probiotikum-kiegészítők növelik az antitest-titereket az influenza elleni oltás után az időseknél [252-255], míg néhány tanulmány korlátozott vagy semmilyen hatást nem mutatott [87 256 257]. Az eredmények eltéréseit több tényező is okozhatja, beleértve a minta méretét, a probiotikumok típusát és a bejuttatási módot. Mindazonáltal a tanulmányok határozottan azt sugallják, hogy a mikrobióta egyensúlyhiánya károsodott immunválaszokat okoz, és az egészséges összetétel helyreállítása előnyös lehet az idősek jobb vakcinaválaszához.

Veleszületett immunmemória-indukció a bélmikrobióta által

Az adaptív immunsejtekként a veleszületett immunrendszer tagjai szorosan kölcsönhatásba lépnek a bél mikrobiotával. Néhány tanulmány arra utal, hogy a mikrobiota szabályozhatja az immunmemória fejlődését azáltal, hogy a sejteket mikrobiális antigénekkel és SCFA-kkal feltölti vagy tolerálja. Például a -glükán, egy gombás sejtfal komponens, és a BCG a dektin{1}}, illetve a NOD2 jelátviteli útvonalakon keresztül hat [91,100]. Mivel a dektin-1 és a Nod-like receptorok (NLR-ek) a belekben különböző sejttípusokon találhatók, beleértve a nem immunsejteket is, valószínű, hogy ezekben a sejtekben a bél mikrobiomának való kitettségük miatt immunmemória alakul ki. . Ezt az érvet alátámasztva kimutatták, hogy a bélmikrobiótából származó peptidoglikán-fragmensek beindítják a veleszületett immunrendszert, elősegítve a neutrofilek elpusztító képességét [258].

Ezenkívül kimutatták, hogy a bélmikrobióta mielopoézist indukál, hogy megvédje az egereket a fertőzésekkel szemben [259], hasonlóan ahhoz, mint az egerek csontvelőjében a mieloid progenitorok számának növekedése, miután -glükán beadásával kiképzett immunitást váltottak ki[108]. Más mikrobiotából származó komponensek, mint például a lipopoliszacharid (LPS), a flagellin és a -glükán, szintén képesek lehetnek immunitás kiváltására a bélrendszerben, bár az ingerek dózisa kritikus az immunmemória vagy a toleranciaválasz szempontjából [260]. Mint korábban említettük, a kiképzett immunitást kiterjedt metabolikus és epigenetikai programozás közvetíti. A kommenzális bélmikrobák által termelt molekulák és metabolitok, valamint maguk a mikrobák képesek ilyen változásokat előidézni mind a veleszületett, mind az adaptív immunsejtekben [261]. Például annak ellenére, hogy fokozza az antimikrobiális aktivitást, a bélmikrobák által termelt butirát a makrofágok képzett immunitásával ellentétes hatást fejt ki, valószínűleg a csökkent mTOR aktivitásból és a HDAC3 gátlásából [262].

Fontos megjegyezni, hogy a nem immunsejtek, például a fibroblasztok [263], a hámsejtek [264] és az intestinalis stromasejtek (ISC-k)[265] is képesek immunmemória kialakítására, ami fokozott válaszkészséget mutat a másodlagos fertőzés után. Kimutatták, hogy az ISC-k gyorsabban képesek megszabadulni a fertőzéstől egy másodlagos vagy nem kapcsolódó fertőzés során, ami az immunmemória jelenlétét jelzi [266]. Ezért a nem immunsejtek is hozzájárulnak a bélmikrobák és az immunrendszer közötti homeosztázishoz.

Figyelembe véve a bél mikrobiota és a veleszületett immunmemória indukciója közötti szoros kapcsolatot, elképzelhető lenne az a hipotézis, hogy az edzett immunválaszt az idősek diszbiózisa szabályozza. A gyengén képzett immunválasz érzékenyebbé teheti az időseket a fertőzésekre, míg a túlzott válaszreakció hozzájárulhat a betegség patogeneziséhez. Azonban további kutatásokra van szükség annak megértéséhez, hogy a mikrobiota életkorral összefüggő változásai hogyan befolyásolják a veleszületett immunmemóriát.

Keresztbeszéd az immunrendszer és az agy között

Az öregedés nagymértékben károsítja a központi idegrendszert (CNS) a DNS-károsodás, a salakanyagok felhalmozódása, az oxidatív stressz, az energiahomeosztázis zavara és a funkció károsodása révén [267]. Az agy és a központi idegrendszer többi része nincs immunológiailag izolált, ahogy azt valaha gondolták: kiterjedt áthallás van az immunrendszer és a központi idegrendszer között. Az agy homeosztázisa és regenerációja az erős immunrendszertől függ [268]. Ezért az immunrendszer időskori leépülése hozzájárul az agy öregedéséhez és a neurodegeneratív betegségekhez és fokozza azokat.

A központi idegrendszeri parenchymában a rezidens immunsejttípus a mikroglia, amely a tojássárgája zsákjában található primitív makrofág progenitorokból származik a fejlődés korai szakaszában [269]. A mikrogliák rendkívül fontosak az egészséges agy fenntartásához. Immunfelügyeletet végeznek, reagálnak a fertőzésekre, irányítják a kommunikációt a keringő immunrendszerrel, szabályozzák a neuronokat és más sejttípusokat az agyban, fagocitizálják a sejttörmeléket, a rosszul hajtogatott fehérjéket, mérgező termékeket, sőt szinapszisokat is [270]. A mikrogliák az öregedés következtében megváltoznak, és hozzájárulnak az életkorral összefüggő neurodegeneratív betegségekhez [271]. Fagocitáló kapacitásuk az életkor előrehaladtával csökken, és hozzájárulnak a krónikus, alacsony fokú gyulladásos állapot kialakulásához. Mivel ez az áttekintés az immunmemóriára helyezi a hangsúlyt, nem megyünk bele a mikroglia részleteibe, hanem az adaptív immunitás és a képzett immunitás szerepére összpontosítunk az agy öregedésével összefüggésben.

A vér-agy gát (BBB) ​​nagymértékben megakadályozza az immunsejtek beszivárgását az agyba. Bizonyos immunsejttípusok azonban jelen vannak a cerebrospinális folyadékban (CSF) és a vér-CSF gáton a choroid plexusban (CP)[272]. A CP, amely az agy kamráiban található, egy CSF-termelő hámsejt-hálózat beágyazott kapillárisokkal. A T-sejtek jelen vannak a CP-ben, és a CP epitélium IFNy-függő aktiválásával szabályozzák az immunsejtek CSF-be történő áramlását [273].

Az immunsejtek hozzájárulnak a neuronok túléléséhez és neurogeneziséhez a homeosztázis során, sérüléskor vagy neurodegeneratív körülmények között [272]. A központi idegrendszer károsodása védő T-sejt-választ vált ki, amely megakadályozza az idegsejtek elvesztését [274]. A CD4 plusz limfociták játsszák a legkiemelkedőbb szerepet ebben a "neuroprotektív immunitásban".

Neuroprotektív T-sejtes immunitás

A CP olyan effektor-memória fenotípusú CD4 plusz T sejteket tartalmaz, amelyek felismerik a központi idegrendszerre specifikus saját antigéneket [275]. Ezek a sejtek a keringésből a hámokon és a központi idegrendszerből a CSF-en keresztül tudnak jeleket fogadni, és integrált választ irányítanak az agy homeosztázisának fenntartására [276]. Az asztrociták, egy sejttípus, amely segít fenntartani a szinapszisokat és a BBB-t, számos egyéb funkció mellett, neuroprotektív fenotípust vesz fel, és csökkenti a neuronális apoptózist, ha T-sejtekkel együtt tenyésztik [277]. A gerincvelő sérülése során a központi idegrendszerre specifikus autoreaktív T-sejtek a sérülés helyére vándorolnak, gátolják a ciszták képződését, és hozzájárulnak az axonok megőrzéséhez [278].

A T-sejt-hiányos egerekben a progenitor sejtek proliferációja csökken, ami az új neuronok számának csökkenéséhez vezet, míg a neurogenezis fokozódik azokban a transzgenikus egerekben, amelyekben feleslegben vannak központi idegrendszerre specifikus autoreaktív T-sejtek [268]. A T-sejt-eredetű citokin IFNy kiegészítése fokozhatja a neurogenezist Alzheimer-kórban szenvedő idős egerekben [279]. A központi idegrendszerre specifikus T-sejtek szintén kritikusak a térbeli tanulás és a memória szempontjából. Immunhiányos egerekben a térbeli memória károsodott, de az immunsejtek helyreállításával még idős egerekben is helyreállítható [280]. Az amiotrófiás laterális szklerózis (ALS) motoros neuronbetegség modelljeiben a T-sejt-hiány felgyorsítja a betegséget, míg a helyreállítás elősegíti a neuroprotekciót és késlelteti a betegség progresszióját [281-283]. Megjegyzendő azonban, hogy a Parkinson-kór egérmodelljeiben a T-sejtek hozzájárulnak a dopaminerg neuronok pusztulásához [284].

Az egyik mechanizmus, amelyen keresztül a T-sejtek javítják az agy fenntartását, az agyból származó neurotróf faktor (BDNF) szabályozása. A tropomiozin receptor kináz B-n (TrkB) keresztüli BDNF jelátvitel széleskörű szerepet játszik, például a felnőttkori neurogenezisben [285], a memória kialakulásában. , és visszakeresés [286,287], és antidepresszáns kezelések szabályozzák [288]. A BDNF-szintek alacsonyabbak a T-sejt-hiányos egerekben [268]. A BDNF az egerek depresszív viselkedésével és myelin eredetű peptiddel történő immunizálásával jár együtt, központi idegrendszerre specifikus immunitást generál, helyreállítja a BDNF szintjét, javítja a neurogenezist és csökkenti a depresszív viselkedést [289]. Ezenkívül az egerek egészséges stresszválasza összefügg az agyban zajló T-sejt-kereskedelemmel és a BDNF-szintekkel. A stressz okozta szorongásos viselkedést a myelin eredetű peptiddel végzett immunizálás is csökkenti [290]. Kimutatták, hogy a neuronokon és a mikroglián kívül maguk a T-sejtek is szekretálnak BDNF-et [291].

A tregekről kimutatták, hogy védelmet nyújtanak és késleltetik a betegség progresszióját ALS-ben, mivel csökkentik a mikroglia aktivációt [292]. Az Alzheimer-kór modelljeiben a Treg-transzplantáció javítja a kognitív képességeket és csökkenti az amiloid plakkok számát [293]. Ezenkívül az alacsonyabb Treg/Th17 arány összefüggésben áll a súlyosabb betegséggel a sclerosis multiplexben szenvedő betegeknél, amely egy legyengítő, idegsejteket érintő autoimmun betegség [294].

Bár a túlzott immunválasz rontaná az agyműködést, a finomhangolt T-sejtes immunitás egyértelműen létfontosságú az egészséges agy homeosztázisához és a sérülésekből való felépüléshez. Minden olyan beavatkozást, amely ezt a jelenséget célozza, gondosan ellenőrizni kell a gyulladásos károsodás elkerülése érdekében; azonban az adaptív immunitás agyi egészségben betöltött szerepébe való betekintés új utakat nyit az agysérülések és az életkorral összefüggő neurodegeneratív betegségek elleni küzdelemben.

Edzett Immunity Microgliában

A legújabb tanulmányok azt sugallják, hogy a veleszületett immunmemória indukálható a mikroglia sejtekben. Egy tanulmány epigenetikus átprogramozást talált a mikrogliákban legalább 6 hónapig szisztémás LPS beadás után [295]. Érdekes módon, míg egyetlen LPS injekció képzett fenotípust indukált a mikrogliában, az ismételt LPS injekció a tolerancia indukciójához vezetett. Hasonlóképpen, az alacsony dózisú TNF beadása szintén mikroglia képzést indukál. Az Alzheimer-kór egérmodelljében a kiképzett immunitás súlyosbította a betegséget, míg a tolerancia enyhítette. Egy közelmúltban végzett tanulmány megerősítette az LPS-indukálta tréning megállapítását, és bebizonyította, hogy a szisztémás -glükán beadása a mikroglia edzett immunitását is kiválthatja [296]. A mikroglia képzett fenotípusát azonban csak két nappal az alapozás után figyelték meg, és a 7. napon már nem volt jelen, ami valószínűleg a tartós epigenetikai átprogramozás hiányát jelzi. Ezért érdemes megvizsgálni a különböző dózisokkal és különböző injekciós rendekkel végzett edzések erejét és kitartását.

Az öregedő agy

Sok agyi funkció romlik az öregedéssel, és néhányan az élet harmadik évtizedét követően is hanyatlásnak indulnak [297]. A károsodott funkciók közé tartozik a feldolgozási sebesség, a problémamegoldás, a gördülékeny érvelés, az észlelési képességek, a verbális folyékonyság és a munkamemória. A károsodások azonban nem feltétlenül korrelálnak az időrendi életkorral. Inkább a megnövekedett karbantartási igény eredménye a károsodások felhalmozódása és az immunrendszer képtelensége nyomon követni az agyat, hogy megfeleljen ezeknek az igényeknek. Természetesen az öregedés a korábban tárgyalt mechanizmusokon keresztül az immunrendszer szükségletéhez és tehetetlenségéhez egyaránt hozzájárul.

Az idős mikrogliák gyulladást elősegítő fenotípust fejlesztenek ki [298]. Fejsérülést vagy fertőzést követően túlzott mennyiségű gyulladást elősegítő citokint termelnek hosszabb ideig, mint egy egészséges fiatal agyban[299]. Ez a gyulladásos állapot gátolt neurogenezishez vezet [300, 301]. A gyulladást elősegítő környezet gátolja a hosszú távú memória modulátorait is, például a BDNF-et és az aktivitásfüggő citoszkeletálishoz kapcsolódó fehérjét, és memóriazavart okoz [299]. A keringő BDNF szintje az életkor előrehaladtával csökken az emberben, és az agyi szint csökken a rágcsálómodellekben [302], ami a T-sejtek számának és működésének korral összefüggő csökkenését tükrözheti.

Az öregedés összefüggésbe hozható a CD8 effektor memória és T-sejtek fokozott toborzásával a CP-ben és az agyhártyában – az agyat borító membránokban [303]. Ezekről a sejtekről kimutatták, hogy rontják a mikroglia funkciót a homeosztázis során, de fokozzák a gyulladást elősegítő citokintermelést sérülés esetén. Ezenkívül a Treg-számok megemelkednek az idős egyénekben; migrációs képességük és funkciójuk azonban valószínűleg károsodott, mivel nem képesek kontrollálni a neurodegenerációt. Például a sclerosis multiplexben szenvedő betegek Treg-jei kevésbé immunszuppresszív kapacitással rendelkeznek, és nem képesek túlélni az agy szklerózisos elváltozásait [304].

Krónikus gyulladás esetén, míg a veleszületett immunsejtek jellemzően toleranciát mutatnak, ami alacsonyabb citokintermeléshez vezet, a mikrogliák gyulladásos fenotípust kapnak, ami felgyorsítja a kognitív hanyatlást [305]. Ezen túlmenően az idős szervezetekben a keringő TNFa magas szintje is megfigyelhető. károkat okozhat azáltal is, hogy kiképzett immunitást vált ki a mikrogliában, amint azt fentebb tárgyaltuk. Ezért a jól kiegyensúlyozott veleszületett immunitás ugyanolyan nélkülözhetetlen az agy egészséges fenntartásához, mint az adaptív immunitás.

Az immunöregedés kezelése minden szempontból

Az öregedés lassítására vagy visszaállítására irányuló erőfeszítések korántsem ritkák. A legtöbb tanulmány által értékelt eredménymutatók azonban korlátozottak abban az értelemben, hogy nem kínálnak mechanikus betekintést, és nem összpontosítanak konkrét folyamatokra. Mégis, néhány izgalmas beavatkozás, köztük a kalóriakorlátozás, a metformin és a testmozgás, több szinten akadályozza az öregedést, beleértve az immunitást, az anyagcserét, az epigenetikát, a mikrobiotát és az idegrendszert (2. ábra). A következő fejezetek tárgyalják

2. ábra Ígéretes öregedésgátló beavatkozások, amelyek az öregedési folyamat több aspektusát célozzák meg. A metformin késlelteti az őssejtek öregedését, javítja a mitokondriális működést, megakadályozza a telomerek lerövidülését, visszafordítja az életkorral összefüggő epigenetikai módosulásokat, valamint csökkenti a bél szivárgását és a dysbiózist. A fizikai gyakorlatok, még ha későn kezdik is, javítja az immunsejtek számát és működését, helyreállítja a mitokondriális anyagcserét, megakadályozza a sejtek öregedését, ellensúlyozza a kognitív hanyatlást, és csökkenti a neurodegeneratív betegségek kockázatát. A szőlőben és vörösborban kapható resveratrol antioxidánsként hat, meghosszabbítja az élettartamot különböző modellszervezetekben, csillapítja a szisztémás gyulladásokat és lassítja az epigenetikus öregedést. A kalóriatartalom 20-40 százalékos korlátozása meghosszabbítja a főemlősök élettartamát és csökkenti az összes okból bekövetkező mortalitást, késlelteti az epigenetikai öregedést, helyreállítja a bél mikrobiótáját és lassítja a kognitív hanyatlást. Az ezekben a kezelésekben megosztott sejtmechanizmusok közé tartozik az mTOR/AKT tengely korlátozása, valamint az AMPK és a SIRT1 különböző módokon történő aktiválása az öregedési probléma kezelése és a legígéretesebb öregedésgátló kezelések mechanizmusainak részletezése érdekében.

Metabolikus beavatkozások

Az emberi evolúció nagy részében a tápanyagok szűkösek voltak, és ezek megszerzéséhez sok fizikai aktivitásra volt szükség. Így az emberek úgy fejlődtek, hogy alkalmazkodjanak ezekhez a feltételekhez. Jelenlegi mozgásszegény, tápanyagban bővelkedő életmódunk a feltételezések szerint az anyagcsere-betegségek, például az elhízás, a cukorbetegség és a szív- és érrendszeri betegségek magas prevalenciáját okozza [306]. Ezen túlmenően az életkor kockázati tényező ezeknek a betegségeknek a kialakulásában, amint azt korábban említettük, és az immunszenszcenciának sok közös vonása van a metabolikus betegségek profiljával. Ezért a metabolikus beavatkozásokra való összpontosítás ésszerű megközelítés az öregedés és az anyagcserezavarok egyidejű kezelésére. A kalóriakorlátozás (CR) és a testmozgás, amely közelebb visz minket az ősi körülményekhez, vezető szerepet tölt be ebben a kutatási vonalban.

A CR a teljes kalóriabevitel 20-40 százalékos csökkentését jelenti. Az élesztőgombáktól a nem főemlősökig a CR-ről többször is kimutatták, hogy megnöveli az élettartamot [307]. A rhesus majmokban a fiatal felnőttkortól kezdődő CR háromszorosára csökkentette az életkorral összefüggő okokkal összefüggő mortalitás kockázatát, és 1-szeresére csökkentette az összes ok miatti mortalitást. {6}}szeresére [308]. Egy másik tanulmányban a CR csökkentette a cukorbetegség, a rák és a szív- és érrendszeri betegségek előfordulását, miközben késleltette a betegség kialakulását [309]. Egy ezzel ellentétes vizsgálat szerint nem javult a túlélés, bár a rák és a cukorbetegség előfordulása csökkent [310].

Egy 218 nem elhízott ember részvételével végzett randomizált, kontrollos vizsgálatban az 2- éves CR-diéta csökkentette a keringő TNF-szintet, és feltűnően csökkentette a kardiometabolikus kockázati markereket, például a koleszterint és a triglicerideket, beavatkozással összefüggő mellékhatások nélkül [311]. Eddig nincs olyan humán tanulmány, amely a CR-nek a hosszú élettartamra gyakorolt ​​jelentős hatásáról számolt volna be. Nagy és kiterjedt vizsgálatokra van szükség genetikailag változatos populációkkal, hogy megszilárdítsák a CR ígéretét az emberekben.

A CR különféle metabolikus hatásai közé tartozik az mTOR és az inzulin jelátvitel lelassulása, valamint a SIRT1 aktiválása, amelyek mindegyike széles körben befolyásolja az immunsejtek működését [312]. Kimutatták, hogy a CR késlelteti a T-sejtek öregedését rhesusmajmokban [313]. Továbbá a CD4t és CD8 plusz naiv T-sejt-készletek kibővültek, a csecsemőmirigy-termelés és a T-sejt-proliferáció nőtt, de a CD8 plusz sejtek IFNy-termelése csökkent CR után. Bár úgy tűnik, hogy a bevitt kalóriák számának csökkentése visszafordítja az életkor által kiváltott anyagcsere-változásokat, javítja az egészséget és a hosszú élettartamot, fontos megjegyezni, hogy néhány, rágcsálókkal végzett vizsgálat az influenza A és a nyugat-nílusi vírusok elleni, idős állatoknál gyengébb adaptív reakcióról és megnövekedett mortalitásról számolt be. CR [314,315] után. Egy nemrégiben végzett egérvizsgálat azonban feltárta a CR védő hatását az M. tuberculosis fertőzéssel szemben. Ez a hatás a metabolikus eltolódáshoz kapcsolódik, amelyet az mTOR-gátlás jellemez, de fokozott glikolízis és csökkent FAO, valamint

fokozott autofágia [316].mTOR inhibitor rapamicin szinergikusan hatott a CR-rel és tovább fokozta az autofágiát, ami az M. tuberculosis hatékonyabb gátlásához vezetett.

A CR-hez hasonlóan a testmozgás ígéretesen befolyásolja az immunszenszcenciát. A rendszeres testmozgást végző idősebb nők jobb NK- és T-sejt-funkciókkal rendelkeztek, mint az életkoruknak megfelelő ülő nők [317]. A naiv T-sejtszám és a csecsemőmirigy-termelés magasabb volt a fizikailag aktív időseknél, hasonlóan a fiatal felnőttekhez, mint az ülőkhöz képest [318]. Alacsonyabb keringő IL-6 és magasabb IL-7 volt náluk, ami elengedhetetlen a T-sejtek fejlődéséhez. Az öregedő CD8 plusz T-sejtek száma azonban nem különbözött a csoportok között. Egy 8-hetes edzésprogram után az idős felnőttek immunsejtjei fokozott autofágiát és csökkent NLRP3 gyulladást mutattak [319]. A gyakorlatok javították a mitofagiát és a mitokondriális biogenezist a vázizomsejtekben és az immunsejtekben egyaránt, helyreállítva az öregedés által károsodott sejtanyagcsere-státuszt[320].

Az életmódbeli beavatkozások mellett a kémiai anyagcsere-szabályozók öregedésgátló hatását is vizsgálják. A metformin, amelyet embereknél több mint 60 éve biztonságosan alkalmaznak glükóz-csökkentő hatása miatt, számos mechanizmus révén gyengíti az életkorral összefüggő jellegzetességeket. Ezek közé tartozik az AMPK aktiválása, az mTORCl gátlása, a mitokondriális biogenezis javulása, az inzulin/IGF1 jelátvitel leszabályozása és a SIRT1 aktiválása [321]. Ezenkívül a met-formin késlelteti az őssejtek öregedését és csökkenti a telomerek rövidülését. Összességében úgy tűnik, hogy az öregedés minden jelére hat. Jelenleg több mint 3000, 65-79 éves személy részvételével zajló nagy klinikai vizsgálatot terveznek a metformin öregedésgátló potenciáljának felmérésére (https://www.afar.org/tame-trial).

Az everolimusz, egy másik mTOR-inhibitor, gyengítette az immunszenszcenciát és javította az antitestválaszt az influenza elleni védőoltásra időseknél [322]. Annak ellenére, hogy a legtöbb immunsejt-alcsoportot nem változtatták meg ebben a vizsgálatban, a programozott sejthalál fehérje 1-re (PD-1), a kimerültség markerére pozitív T-sejtek jelentősen csökkentek. Egy 264 idős személy bevonásával végzett nyomon követési vizsgálat fokozott vírusellenes expresszióról, az influenza elleni védőoltásra adott jobb válaszadásról és összességében kevesebb fertőzésről számolt be [323]. A SIRT1 aktiválása egy másik megközelítés az immunszenszcencia kezelésében. Ismeretes, hogy javítja a B-sejtek proliferációját és működését, ezért segíthet javítani az életkor előrehaladtával csökkenő antitestválaszokat [324]. A SIRT1 módosíthatja az anyagcsere-utakat a fehérje- és hiszton-dezacetiláción keresztül [325]. A SIRTl célpontjai közé tartozik az NF-KB, a hipoxia-indukálható 1-alfa faktor (HIFla) és a FOXO transzkripciós faktorok. Ezen túlmenően, a SIRT1 aktiválása fokozza a BCG-indukálta edzett immunválaszt [326]. Annak ellenére, hogy a SIRT{16}}aktivátorokkal végzett egérvizsgálatok késleltetett életkorral összefüggő fenotípusokat és megnövekedett élettartamot mutattak ki [327, 328], nincs bizonyíték arra, hogy a SIRTl összefüggésben állna az emberek élettartamával [329].

A rezveratrol, a vörösborban található polifenolvegyület, a SIRT1 erős aktivátora [330]. Azt is kimutatták, hogy aktiválja az AMPK-t, így elnyomja az mTOR jelzést[331]. Az in vitro vizsgálatokon és a resveratrol antioxidáns és gyulladáscsökkentő hatását mutató gyulladásos betegségmodelleken kívül[332] számos egereken végzett vizsgálat feltárta a resveratrol antivirális kapacitását[333,334]. Ami a hosszú élettartamot illeti, a vizsgálatok nem számoltak be a resveratrol élettartamának jelentős meghosszabbításáról egészséges egerek [327 335]. A magas kalóriatartalmú étrenddel táplált egerekben azonban a resveratrol a transzkripciós profilt a standard táplált egerekéhez tolta el [336]. Ezenkívül javította az inzulinérzékenységet és növelte a túlélést. Hasonló eredményeket figyeltek meg rhesus majmokban, amelyek magas zsírtartalmú és magas cukortartalmú étrendet tartottak [337]. Az elhízott férfiak 30 napos resveratrol-pótlása metabolikus változásokat idézett elő az AMPK-SIRT1 tengelyen keresztül, és csökkentette a szisztémás gyulladást, a glükóz- és trigliceridszinteket[338]. Egy hasonló tanulmány azonban nem számolt be a resveratrol jótékony hatásáról [339].

Összességében nagyon ígéretes terápiás megközelítések léteznek, amelyek az immunoeszcencia és az életkorral összefüggő anyagcsere-betegségek hátterében álló metabolikus útvonalakat célozzák meg. Azonban nagyszabású, randomizált, embereken végzett kontrollkísérletekre van szükség annak megállapításához, hogy ezek az izgalmas megfigyelések nem humán főemlősökön és kisebb modellszervezeteken átültethetők-e emberi használatra.

Az epigenetikát moduláló stratégiák

Epigenetikai beavatkozásokat alkalmaztak számos életkorral összefüggő betegség, például rák, cukorbetegség és Alzheimer-kór esetében; azonban csak néhány tanulmány célozza kifejezetten az epigenetikai struktúra korfüggő változásait[340]. Ehelyett az immunogén leállítására alkalmazott metabolikus beavatkozások az életkorral összefüggő epigenetikai táj megváltoztatásával is működnek. A resveratrol, a CR és a metformin három ígéretes terápiás lehetőség az időseknél az életkorral összefüggő DNS-metiláció és hisztonmódosítások újrakonfigurálására.

Egy érdekes tanulmány feltárta, hogy a csecsemőmirigy regenerálása 2{1}} évvel fiatalabb epigenetikai életkort eredményezett [341]. Az 51 és 65 év közötti résztvevők 1-éves kezelést kaptak rekombináns humán növekedési hormonnal, dehidroepiandroszteronnal (DHEA), amely a szteroid hormon prekurzora, és metforminnal. A kezelés hatására helyreállt a funkcionális csecsemőmirigy tömege, megváltoztak az immunsejt-alcsoportok és a citokintermelés, valamint megváltozott az epigenetikai profil, ami a fiatalabb életkorral függött össze.

A 40 százalékos kalóriakorlátozásnak kitett Rhesus majmok későn mutatták be az idősebb majmoknál tapasztalt metilációs változásokat [342]. Bár ez a tanulmány nem szolgáltat közvetlen bizonyítékot a késleltetett metilációs sodródáshoz kapcsolódó hosszabb élettartamra, azt sugallja, hogy a CR felhasználható az öregedési folyamat lassítására. Ezzel összhangban az egerek élettartamának resveratrol vagy CR alkalmazása lassabb epigenetikai öregedést eredményezett [343]. Kimutatták, hogy az élethosszig tartó CR megakadályozza az életkorral összefüggő DNS-metilációs változásokat az agyban, és neurovédelmet biztosít [344].

Néhány tanulmány elmagyarázza, hogy a CR hogyan befolyásolhatja az epigenetikát. E mechanizmusok közé tartozik a megnövekedett SIRTI expresszió által közvetített csökkent hiszton-acetiláció, magasabb DNS-metiltranszferáz (DNMT) aktivitás, valamint specifikus szabályozó gének, például Ras [340] hipermetilációja. Hasonlóképpen, a metformin az epigenetikai jegyekre hat a SIRT1 aktiválásával és a HDAC-k gátlásával[345]. Tudomásunk szerint nincs olyan kutatás, amely a CR hatásait vizsgálná az öregedéssel összefüggő epigenetikai változásokra, valószínűleg az ilyen hosszú távú beavatkozások emberen történő végrehajtásának korlátai miatt.

A mikrobiotát célzó lehetséges kezelések

Mivel a bél mikrobiota szabályozza a gazdaszervezet anyagcseréjét, az anyagcserét célzó öregedésgátló beavatkozások elkerülhetetlenül hatással vannak a bél mikrobiotára. Például a metformin amellett, hogy az anyagcsere utakra hat, modulálja a bél mikrobiotáját. Egy tanulmány, amely a metformin hatásait vizsgálta elhízott és idős egereken, az IL-1 és IL-6 csökkenését találta a mellékhere zsírjában, ami összefüggésbe hozható a bélmikrobák változásával [346]. Ezenkívül a metformint szedő 2-es típusú cukorbetegek bélrendszerében nagyobb volt az Akkermansia mennyisége [347], ami összefüggést mutatott az alacsonyabb bakteriális transzlokációval és a dysbiosis kockázatával [348]. Ezekkel összhangban a metformin csökkentette az életkorral összefüggő szivárgó bél- és bélrendszert. gyulladás egerekben [349].

Egy másik kezelési stratégia az immunogén megállítására a mikrobiota megcélzásával a pro- és prebiotikumok alkalmazása. A probiotikumok élő mikroorganizmusokat tartalmazó étrend-kiegészítők, míg a prebiotikumok olyan szubsztrátok, amelyeket a mikroorganizmusok a megélhetéshez hasznosítani tudnak [350]. Bár ellentmondó bizonyítékok állnak rendelkezésre, a tanulmányok azt sugallják, hogy a rendszeres probiotikum-használat módosíthatja a bélmikrobák sokféleségét és bőségét, csökkentve a dysbiosis előfordulását [351,352]. A probiotikumok a megnövekedett B- és T-sejtszámból, a fokozott NK-sejt-aktivitásból [353] és az idősebb egyéneknél az influenzavírus elleni magasabb IgA-termelésből nyilvánvalóan javuló immunválaszokkal járnak [354]. Ezenkívül a probiotikumokkal való kiegészítés csökkentette a Clostridium dif-file opportunista baktériumok növekedését az idősek körében[355]. Ezekkel a megállapításokkal ellentétben 10 randomizált, kontrollált vizsgálat metaanalízise nem mutatta ki a probiotikumoknak a gyulladásos citokintermelés csökkentésére gyakorolt ​​jótékony hatását [356].

A probiotikumok prebiotikumokkal, azaz a szinbiotikumokkal való kombinációjának is vannak jótékony hatásai, mint például a probiotikum-kiegészítés. Két hónapos kezelés idős egyéneknél szinbiotikus formulával jelentősen javította a metabolikus szindróma paramétereit a keringésben, és csökkentette a gyulladásos fehérjék, például a TNF és a C-reaktív protein mennyiségét [357]. Egy kettős vak, 4-hetes szimbiotikus kezelési vizsgálat a Bifidobaktériumok, Actinobacteriumok, Firmicuták és a metabolit butirát növekedéséről számolt be a kezelt csoportban a placebóhoz képest, míg a Proteobaktériumok és a gyulladást elősegítő citokinek alacsonyabbak voltak [358].

A kalóriakorlátozás egy másik kezelési stratégia lehet az idősek kognitív funkcióinak, anyagcsere-paramétereinek és bélmikrobiótájának javítására. A CR lelassította a kognitív hanyatlást az Alzheimer-kór egérmodelljében, ami a bélben a Bacteroides megnövekedésével járt együtt. Azok az idős egerek, amelyek 2 hónapon keresztül 30 százalékkal kevesebb kalóriát kaptak, jelentős eltolódást mutattak mikrobiotájukban a fiatal egerekéhez hasonló kiegyensúlyozottabb összetétel felé [359]. Az élethosszig tartó CR kiterjedtebb változásokat indukált a mikrobiotában, csökkentette a gyulladásos peptidek koncentrációját, és megnövelte az egerek élettartamát [360]. Egy közelmúltbeli tanulmány azonban feltárta, hogy a súlyos, több mint 50 százalékos CR megzavarja a mikrobiota diverzitását, és a C. difficile patogén baktériumok szaporodásához vezet [361]. Ezért rendkívül fontos a CR mértékének és időtartamának gondos meghatározása.

Beavatkozások az agy öregedésére

A testmozgás kiváló módja az agy egészségének előmozdításának. A gyakorlatok ellensúlyozzák a kognitív károsodást, csökkentik a demencia kockázatát, javítják a térbeli memóriát és fokozzák a neuroplaszticitást [362]. A fizikai aktivitás mérsékelheti a memóriakárosodás kockázati alléljainak hatását [363], és védelmet nyújthat az Alzheimer-kór kialakulásával szemben [364,365]. 16, összesen 163 797 résztvevővel végzett vizsgálat szisztematikus áttekintése szerint a rendszeres testmozgás 28, illetve 45 százalékkal csökkentette a demencia és az Alzheimer-kór kockázatát [366]. Megjegyzendő, hogy a testmozgással összefüggő kockázatcsökkenést a legtöbb egyéni vizsgálatban megfigyelték, függetlenül az edzés gyakoriságától és intenzitásától.

A tanulmányok szerint a testmozgás antioxidáns és gyulladáscsökkentő hatásai a neuroprotekció mögött meghúzódó lehetséges mechanizmusok [367,368]. Az edzés gyulladáscsökkentő következményei közé tartozik a keringő IL-6 csökkenése, de megnövekedett IL-10 és IL-1RA, alacsonyabb Treg-szám, nagyobb számú gyulladásos monocita a keringésben, és gátolt monocitafunkció [ 369]. Emellett a testmozgás csökkent öregedő T-sejtekkel, fokozott NK-sejtek citotoxicitással és neutrofil fagocitózissal, valamint hosszabb telomerekkel a leukocitákban [370]. Ezenkívül a mérsékelt kardiovaszkuláris gyakorlat javította a szeroprotekciót az influenza elleni védőoltás után az időseknél [371]. Az immunszenszcencia lelassítása korlátozná az agy öregedését és a kognitív hanyatlást a jobb immunfelügyelet és a központi idegrendszer javítása révén.

Sőt, már egyetlen edzés is növeli a BDNF-szintet, amit a rendszeres testmozgás tovább fokoz [372]. Érdekes módon a BDNF edzéssel összefüggő növekedése kifejezettebb a férfiaknál, mint a nőknél. Kimutatták, hogy a ketontestek BDNF expressziót is indukálnak [373, 374], ami valószínűleg hozzájárul a ketogén diéták neuroprotektív hatásához neurológiai betegségekben [375].

A CR egy másik beavatkozás, amelyről kimutatták, hogy megakadályozza az idegsejtek károsodását. Fokozott BDNF-expresszióhoz és fokozott neurogenezishez vezet [376], energetikai váltást okoz a glikolízisről a ketontestek használatára, védi a fehérállomány integritását, és javítja a hosszú távú memóriát egerekben[377]. Patkányokban az alternatív napos CR-kezelés elősegíti a neuronok ellenállását a kémiailag kiváltott károsodásokkal szemben [378]. A CR által kiváltott neuroprotekció egyik mechanizmusa valószínűleg az agy oxidatív stresszének visszaszorítása miatt következik be [379,380]. A kalóriabevitel 50%-os csökkenésével járó súlyos CR azonban depressziós viselkedést váltott ki patkányokban [381]. Az Alzheimer-kór egérmodelljeiben a CR képes korlátozni az amiloid plakkok lerakódását[382,383], valószínűleg a SIRT1 aktiválását magában foglaló mechanizmus révén. [384].

A rágcsálókon elért összes pozitív eredmény ellenére a CR neuroprotektív hatásai nem túl egyértelműek főemlősökben, míg a nagy humán vizsgálatok hiányoznak [385]. Mindazonáltal egy kisebb, randomizált, kontrollált, embereken végzett vizsgálat nem eredményezett jelentős javulást a kognitív funkciókban [386]. Egy másik, idősebb felnőtteken végzett klinikai vizsgálat azt mutatta, hogy 3 hónapos CR után javult a memória pontszáma [387]. Azoknál az elhízott nőknél, akik 3-hónapos CR-diétán estek át [388], javult a memória, valamint a hippokampusz jobb funkcionális kapcsolata. A CR-vel kiterjedtebb humán vizsgálatokra van szükség ahhoz, hogy megértsük a neuroprotektív hatások mértékét.

Érdekes módon a BCG-oltás a közelmúltban kimutatták, hogy csökkenti az Alzheimer- és Parkinson-kór kockázatát a BCG-immunterápiával kezelt hólyagrákos betegeknél, összehasonlítva a nem kezelt betegekkel [389, 390]. A húgyhólyagrák kezelésében a BCG-t közvetlenül a hólyagba alkalmazzák a szokásos intradermális beadási mód helyett. Izgalmas jövőbeli kutatási projektek lennének az intradermális BCG neurodegeneratív betegségekre gyakorolt ​​hatásának felmérése, valamint a mögöttes mechanizmusok vizsgálata annak érdekében, hogy kiderítsék, hogy a képzett immunitás szerepet játszik-e a neuroprotektív hatásokban. Jelenleg klinikai vizsgálat folyik intradermális BCG injekciók alkalmazásával késői kezdetű Alzheimer-kórban szenvedő betegeknél (NCT04449926).

Záró megjegyzések

A biológiai öregedés összetett folyamat, amely a szervezet összes rendszerét érinti. Ennek középpontjában az immunrendszer áll, kölcsönhatásban áll az összes többivel. Az öregedő immunrendszer felelőse többek között az idősek fertőzésekre, valamint az életkorral összefüggő anyagcsere- és neurodegeneratív betegségekre való fokozott fogékonyságáért. Ezért a veleszületett és adaptív immunológiai válaszok javítása rendkívül fontos a fertőzésekkel kapcsolatos morbiditás és mortalitás csökkentése, valamint az idősebb egyének vakcinaválaszkészségének fokozása érdekében. Itt bemutattunk egy nagy mennyiségű kutatást is, amelyek az immunmemória új szerepére utalnak az anyagcsere szabályozásában és az egészséges központi idegrendszer fenntartásában. Az öregedés minden oldalról történő megközelítése, az immunitás központi csomópontjaként, valamint az öregedés által mindenütt érintett közös mechanizmusokat célzó öregedésgátló beavatkozások tervezése ésszerű módja a további kutatásoknak. A viselkedési beavatkozások, mint például a kalóriakorlátozás és a testmozgás, valamint a farmakológiai szerek, mint a metformin és a rezveratrol, képesek szabályozni az öregedés számos aspektusát, és ígéretes eredményeket hoztak állatmodelleken és embereken. Az átfogó stratégia elengedhetetlen az egészséges bélrendszerű, működőképes agyú és súlyos fertőzésektől mentes hosszú életre törekvő emberek számára.

Nyilatkozatok

Összeférhetetlenség A szerzők nem nyilatkoznak egymással versengő érdekekről.

Nyílt hozzáférés Ez a cikk a Creative Commons Nevezd meg 4.{1}} Nemzetközi Licenc alá tartozik, amely lehetővé teszi a felhasználást, megosztást, adaptálást, terjesztést és reprodukálást bármilyen médiában vagy formátumban, feltéve, hogy megfelelő elismerést ad az eredeti szerzőnek. (s) és a forrás, adjon meg egy hivatkozást a Creative Commons licenchez, és jelezze, ha változtatásokat hajtottak végre. A cikkben szereplő képek vagy egyéb harmadik féltől származó anyagok a cikk Creative Commons licencébe tartoznak, hacsak az anyag hitelkeretében másként nem szerepel. Ha az anyag nem szerepel a cikk Creative Commons licencében, és az Ön tervezett felhasználását a törvényi szabályozás nem teszi lehetővé, vagy meghaladja a megengedett felhasználást, akkor közvetlenül a szerzői jog tulajdonosától kell engedélyt kérnie. A licenc egy példányának megtekintéséhez keresse fel a http://creativecommons.org/licenses/by/4.{4}}/ webhelyet.

Ez a cikk a Clinical Reviews in Allergy & Immunology webhelyből származik: https://doi.org/10.1007/s12016-021-08905-x