Immunitás ateroszklerózisban: Fókuszban a T- és B-sejtek 1. rész

Absztrakt:

Az érelmeszesedés a szív- és érrendszeri betegségek kialakulásának fő oka, amely viszont világszerte az egyik vezető halálozási ok. A patogenezis szempontjából az érelmeszesedés rendkívül összetett betegség. Az atherogenezisben számos folyamat vesz részt, mint például a mitofágia megsértése, az oxidatív stressz, az endotélium károsodása és mások; az atherogenezis fő összetevőinek azonban a gyulladást és a lipidanyagcsere megváltozását tekintik.

Ebben az áttekintésben a gyulladásra, pontosabban az adaptív immunitás sejtelemeire, a T- és B-sejtekre kívánunk összpontosítani. Ismeretes, hogy a különböző T-sejtek széles körben jelen vannak közvetlenül az ateroszklerotikus plakkokban, míg a B-sejtek például az adventitia rétegben találhatók. Természetesen az ilyen széles körben elterjedt és jól tanulmányozott sejtek az érelmeszesedés kezelésének potenciális terápiás célpontjaként keltették fel a figyelmet. Különféle megközelítéseket fejlesztettek ki és teszteltek hatékonyságuk szempontjából.

Az ateroszklerotikus plakk és az immunitás közötti kapcsolat főként a következő két vonatkozásban nyilvánul meg:

1. Az immunválasz hatása a plakkképződésre: Az atheroscleroticus plakk kialakulása összetett biológiai folyamat, amelyben az immunválasz fontos szerepet játszik. Amikor a vaszkuláris endotélium károsodik, a perifériás vérben lévő immunsejtek (például monociták és makrofágok) összegyűlnek a sérült területre, és fagocitózison és citokinek szekrécióján keresztül közvetítik a gyulladásos választ és a plakkképződést. A szervezet immunrendszerének immunitási szintje szorosan összefügg az immunsejtek funkcionális állapotával. Az alacsony immunitású egyének hajlamosak a gyulladásos reakciókra és a plakkképződésre, míg az erős immunitással rendelkező egyének kevésbé hajlamosak erre a helyzetre.

2. Az immunválasz hatása a plakk felszakadása után: Amikor a plakk felszakad, a belső anyagok felszabadulnak, beindítva a szervezet immunválaszát, gyulladást és trombusképződést okozva. Az erősebb immunitással rendelkező egyének jobb celluláris és humorális immunitást mutatnak, gyorsabban eltávolítják a felszabaduló gyulladásos faktorokat és a trombust, valamint csökkentik a vaszkuláris resztenózis és a kardiovaszkuláris események előfordulását.

Ezért a jó immunitás fenntartása megelőzheti és kezelheti az atheroscleroticus plakkot és a kapcsolódó szív- és érrendszeri betegségeket. A helyes életmód, például az ésszerű étrend, a mértékletes testmozgás, a dohányzás mellőzése, a stressz csökkentése stb. javíthatják az immunitást. Ezenkívül az egyén immunállapotától függően az orvosok megfelelő immunmoduláló gyógyszereket is felírhatnak a gyulladás és a plakkképződés csökkentésére. Ezért mindennapi életünk során javítanunk kell immunitásunkat. A Cistanche jelentősen javíthatja az immunitást. A Cistanche számos antioxidáns anyagban gazdag, például C-vitaminban, karotinoidokban stb. Ezek az összetevők megkötik a szabad gyököket és csökkentik az oxidatív stresszt. Stimulálják és javítják az immunrendszer ellenálló képességét.

Kattintson a cistanche deserticola kiegészítésre

Kulcsszavak:

érelmeszesedés; CVD; immunitás; T-sejtek; B-sejtek.

1. Bemutatkozás

A szív- és érrendszeri betegségek (CVD) a legelterjedtebb halálokok. 2013-ban 7,3 millió ember halt meg szív- és érrendszeri betegségek miatt, ami a világstatisztikák szerint az összes halálozás 31,5 százaléka [1]. A szív- és érrendszer egészségének megőrzése érdekében javasolt a dohányzás abbahagyása, a fizikai aktivitás növelése, a testtömeg szabályozása az egészséges táplálkozással, a vérnyomás monitorozása, valamint a vérzsírok és a glikémia normál szintjének megőrzése [2].

Így a legfontosabb a diéta, amely jó szív- és érrendszeri egészségi állapotot biztosíthat. Ez a fajta étrend összefügg a kiegyensúlyozott energiabevitellel. Ez magában foglalja a teljes kiőrlésű élelmiszerek, hüvelyesek, tenger gyümölcsei, hal, valamint megnövekedett mennyiségű zöldség és gyümölcs fogyasztását; ez magában foglalja a feldolgozott élelmiszerek, a vörös húsok, a cukortartalmú ételek és italok, valamint a finomított gabonafélék alacsonyabb fogyasztását is [3].

Az ateroszklerózis egy krónikus szisztémás gyulladásos betegség, amely a megváltozott gyulladásos válasz miatt támadja meg az artériák falát. Az érelmeszesedés kialakulását gyakran a lipidanyagcsere zavarai okozzák [4]. A koleszterinben gazdag lipoproteinek az apolipoprotein B-vel fogékonyak a felszívódásra és beolvadnak az artériák szubendoteliális mátrixába. Az oxidáció, az enzimatikus és nem enzimatikus hasítás, valamint az aggregáció következtében a mátrixban található lipoproteinek gyulladást elősegítő részecskéket hoznak létre, és kiváltják a fedő endotéliumot.

Ezután a monocita eredetű sejtek internalizálják a szubendoteliumot, és kiváltják az immunválaszt. Ezek a sejtek mononukleáris fagocitákká alakulnak, amelyek felszívják a normál sejteket és a megváltozott lipoproteineket, majd koleszterinhabsejtekké alakulnak. A plakkban maradva a koleszterinhabsejtek abszorbeálják a lipideket, és serkentik a betegség progresszióját, krónikus gyulladásos választ alakítva ki [5].

A habsejteket az érelmeszesedés fémjelének tekintik. Ugyanabban a szakaszban, amikor kialakulnak, összetett gyulladásos kaszkádok sorozata indukálódik. Ez serkenti az ateroszklerózisos elváltozások kialakulását, és plakk szakadáshoz és kapcsolódó kardiovaszkuláris eseményekhez vezet.

A makrofágok és a monociták a veleszületett immunrendszer részét képezik, amely alapvető szerepet játszik az immunhomeosztázis megőrzésében a fertőző ágensek eliminálásával és a szövetkárosodás helyreállításának serkentésével. Az ateroszklerózisban ezek a sejtek részt vesznek a krónikus gyulladásos folyamatban, amely jellemzően az artériás falon belül fordul elő [6].

Az adaptív immunitás egy nagyon pontos, egész életen át tartó immunválasz. Elengedhetetlen az idegen és saját antigének megkülönböztetéséhez. Az adaptív immunitás fő sejtes elemei a T- és B-sejtek, amelyek egy specifikus T-sejt receptoron (TCR) és B-sejt receptoron (BCR) keresztül ismerik fel az antigéneket.

A T-sejtek osztályozásának alapja a membrán és az intracelluláris markerek készlete. Kifejezik a vagy δ TCR-t, CD3-at és a CD4 vagy CD8 koreceptorok egyikét. A TCR-CD3 komplex felismeri az antigéneket, amelyeket a fő hisztokompatibilitási komplex molekulák (MHC vagy humán leukocita antigén (HLA) emberben) összefüggésében mutatnak be egy antigénprezentáló sejt.

A B-sejteket a CD19 sejtvonal marker expressziója, egy sor felszíni és intracelluláris fehérje, különálló B-sejtes receptoraik és antitest-termelésük alapján osztályozzák. A B-sejtek citokineket is termelhetnek, és antigénprezentáló sejtekként működhetnek. Az antigénprezentáló sejtek antigéneket prezentálhatnak a naiv CD4 plusz és CD8 plusz T-sejtek rokonságában.

Az ilyen antigének között vannak saját és nem saját antigének, például a HSP60 (heat shock protein 60) és a módosított LDL-részecskék. Aktiválva a CD8 plusz T sejtek szaporodnak és CD8 plusz citotoxikus T limfocitákká (CTL) differenciálódnak, a CD4 plusz T sejtek pedig speciális effektor T helper (Th) sejtekké proliferálnak és differenciálódnak. A naív CD4 plusz T-sejtek képesek differenciálódni különféle sejtalcsoportokká, például effektor T-sejtekké (T helper 1 (Th1), Th2 és Th17) és szabályozó T-sejtekké (Treg). Az antigén típusa, a T-sejt receptor jelintenzitása és a helyi citokin környezet határozza meg azokat a Th alcsoportokat, amelyekbe a T-sejtek differenciálódhatnak. Ezek a tényezők közvetítik a Th polarizációját ateroszklerotikus léziókban [7]. Az 1. ábra röviden összefoglalja az immunsejtek atherogenezisben betöltött szerepét.

1. ábra: Az aktivált endotélsejtek által felszabaduló kemokinek különféle típusú T-sejteket vonzanak az ateroszklerotikus lézió helyére. Az IFN-t (gamma-interferon) Th1 sejtek termelik, és proatherogén tulajdonságokkal rendelkezik. Gátolja a simaizomsejtek szaporodását, csökkenti a kollagéntermelést és aktiválja a makrofágokat. Az IL-4-t (interleukin-4) Th2-sejtek termelik, és ateroprotektív hatása van a Th1-sejtek gátlásának közvetítésével. A Granzyme B és a perforin, amelyeket a CD4 plusz CD28nullT-sejtek bocsátanak ki, károsíthatják az érfal sejtjeit. A CD8 plusz T-sejtek proatherogén IFN-t termelnek, vagy atheroprotektív hatást váltanak ki a plakk makrofágtartalmának csökkentésével. A Treg sejtek TGF-et (transzformáló növekedési faktort) szabadítanak fel, ami hozzájárul a Th1 és Th17 válasz gátlásához, valamint fokozza a simaizomsejtek proliferációját. Az NK-T sejtek potenciálisan részt vesznek az ateroszklerotikus plakkok destabilizálásában. A plakkokban jelen lévő Th17 és δ T-sejtek pontos szerepét még nem állapították meg.

2. T-sejtek

Az 1980-as években végzett vizsgálatok azt a feltételezést adták, hogy az adaptív immunitás fontos szerepet játszik az emberi érelmeszesedésben. Ezek a vizsgálatok kimutatták a humán leukocita antigén D-hez (HLA-DR) kapcsolódó MHC-II molekula széles körű expresszióját humán atheromában, számos CD3 plusz T-sejtek mellett [8]. A humán ateroszklerotikus plakkokban található T-sejtek többsége effektor memória fenotípust mutat. Legtöbbjük aktiváló tokent mutat, és körülbelül 2/3-a CD4 plusz T helper sejt (Th), amely T-sejt receptort (TCR) hordoz [9].

A humán ateroszklerotikus plakkok számos CD8-at és citotoxikus T-sejtet is tartalmaznak. Többek között az atheromában felhalmozódó első sejtek a T-sejtek, amelyek instabil plakkokkal vannak megerősítve. Mivel az ateroszklerotikus plakkok hajlamosak felszakadni, ez véralvadáshoz, érelzáródáshoz és akut kardiovaszkuláris eseményekhez vezethet [10]. Monoklonális TCR, például HLA-DR plus és CD28null T-sejtek felhasználásával azt találták, hogy az akut coronaria szindrómában (ACS) szenvedő betegek atherosclerotikus elváltozásai nemcsak makrofág infiltrációnak vannak kitéve, hanem oligoklonális T-sejtek is beszűrődnek. konstans, antigénvezérelt immunválaszt és a T-sejtek specifikus aktivált alcsoportjait mutatják [11].

Korábban már megjegyezték, hogy a megfelelő antigének azonosítása, amelyeket ezek a sejtek felismernek, továbbra is az elsődleges megválaszolatlan kérdés. Míg a plakk gyulladásos környezet normális heterogén poliklonális sejtpopulációt toborozhat, az emberi plakkokból izolált és klónozott T-sejtek többsége reagál az oxidált kis sűrűségű lipoproteinre (ox-LDL) vagy más antigénekre (azaz a baktérium antigéndeterminánsára). falra, HLA-DR-korlátozott módon) [12]. Az akut miokardiális infarktuson átesett betegek 78 százalékánál orális viridian streptococcusok DNS-ét találták meg a vérrögökben. Ez azt jelzi, hogy akut koszorúér-szindrómában a gyulladásos utak aktiválása nem korlátozódik a koszorúér-károsodásra, hanem trombusban is előfordulhat [13].

Meglehetősen nagy számú antigén kimutatható szisztematikusan. Ezért az effektor T-sejtes reakciók a legtöbb esetben a másodlagos limfoid szervekben, például a nyirokcsomókban és a lépben jelennek meg. Általában feltételezik, hogy az aktivált T-sejtek ateroszklerotikus léziókban keringenek, ahol a feltételezett antigének megtelepednek. Ezt a hipotézist megerősíti a T-sejt plakkok mobilizálásában részt vevő megnövekedett számú kemokin receptor azonosítása. Ilyen például a CCR5 és CXCR3 jelenléte a CD4 plusz T-sejtek felszínén CAD-ben szenvedő betegeknél [14]. Figyelemre méltó, hogy a humán plakkba keringő T-sejtek toborzásában részt vevő kemokinreceptorok (CCR5 és CXCR3) elnyomása állatmodellekben gyengíti az ateroszklerotikus léziók kialakulását [15]. Így az aterogén T-sejtes válaszokat valószínűleg szisztémásként jellemezhetjük. Ez egy érv a T-sejtek plakkon belüli és szisztémás vizsgálata mellett, a perifériás vérben lévő T-sejtek profiljának elemzésével [11].

2.1. T-sejtek a plakkban

Az ateroszklerotikus plakkok rengeteg CD4 plusz T sejtet tárolnak. Az antigénnel, kostimulátorokkal és sajátos citokinekkel végzett átfogó stimulációra reagálva a T-sejtek külön effektorokat vagy Th-alcsoportokat választanak el, amelyeket az általuk szekretált citokinek különböztetnek meg [16]. A Th fő jellemző alcsoportjai a következők: (1) Th1, amely interferont (IFN)- szekretál; (2) Th2, amely IL-4-t, IL-5-t és IL-t-13 választ ki; és (3) Th17, amely IL-17-ot és IL-22-t választ ki. Az atherosclerosis során megjelenő antigén krónikus vagy másodlagos expozíciója általában a Treg egy túlnyomó részében fordul elő. Jelentős érvek mutatják a Th1 és az IFN- fontosságát az érelmeszesedés kialakulásában és gyulladásában [17].

Humán atheroscleroticus léziókban az aktivitás legnagyobb jeleit a Th1 mutatja, amely a T-sejtek leggyakoribb altípusa [18]. Például IFN-, TNF- és IL-2-t választanak ki [19]. Fontos megjegyezni azt is, hogy ezek a sejtek IFN-t választanak ki, ha oxidált LDL és LDL stimulálja őket. Kimutatták, hogy az IFN különböző módokon generálja a progressziót és fokozza az atheroscleroticus lézióval szembeni rezisztenciát, ami az endoteliális funkció változásait, a gyulladásos sejtek toborzását a lézióban, valamint a lézióban lévő sejtekből a koleszterin-exportálásba való beavatkozást eredményezi [20]. A Th2 alcsoport egyik kulcsfontosságú citokinje, az IL-4 szignifikánsan gátolja a Th1 differenciálódását, és követi az IFN-szekréciót, ami az atherosclerosis elleni potenciális védő szerepre utal. Jelenleg azonban nem állnak rendelkezésre végleges patológiás bizonyítékok az emberekre vonatkozóan [21]

Kölcsönhatást mutattak ki az IL-5 génlókusz közelében lévő variánsok és a koszorúér-betegség között [22]. Ez lehetővé teszi számunkra, hogy kitaláljuk a Th2 részhalmaz szerepét a CAD fejlesztés és promóció modulálásában. Az IL-5 lehetséges neuroprotektív hatását feltételezték, mivel negatív korrelációja van a carotis intima medium (IMT) sűrűségével, amely a szubklinikai atherosclerosis markere [23]. Úgy gondolják, hogy a Th17 alcsoportjai az atherosclerosishoz kapcsolódnak [24]. Szerepüket azonban nem erősítették meg. A tanulmányok azt is kimutatták, hogy az IL-17A sérült T-sejtek által okozott kialakulása összefügg a gyulladással és a plakk destabilizációjával [25]. Emberben a CD28null CD4 plusz T-sejtek egy része megnövekszik a gyulladásos betegség, a citomegalovírus fertőzés és az idős kor hátterében. Gyulladásgátló citokinek, köztük IFN- termelésével ezek a sejtek citotoxicitást mutatnak [26].

Az instabil koszorúér plakkokban találtak klonálisan kitágult CD28null CD4 T-sejteket, amelyek gyulladást okozhatnak és fokozhatnak [27]. A legtöbb ilyen sejt egyedileg azonosítja a HSP60-at, és expresszálja a TNF receptorcsalád tagjait. Ilyen például az OX40 (CD 131), amely alternatív kostimuláló receptorként működhet [28]. Ezenkívül a sejtekről kimutatták, hogy szabályozó T-sejtek, amelyek stabilak az in vitro szuppresszió összefüggésében [29]. Számos CD4 plusz T-sejt alcsoportot is tartalmaznak, amelyek elnyomhatják az immunitást, és az autoimmunitás ellenére nélkülözhetetlenek az öntoleranciában és a mecenatúrában.

Az atheroscleroticus elváltozásokban az összes T-sejt körülbelül 1–5 százaléka Treg, ami kevesebb, mint 25 százaléka más krónikusan gyulladt szövetekben való jelenlétüknek [30]. Egyes tanulmányok eredményei a Treg-ek mennyiségének csökkenését mutatták ki az instabil plakkokban [31], ami atheroprotektív szerepre utal, amely gyulladásgátló funkciójukat immunregulátorként használja. Más tanulmányok más nézőpontot kínálnak, jelezve a Treg-tartalom emelkedését a léziókban [32]. Ennek oka lehet egyrészt a Treg-ek funkcionális állapotának kiigazítása, másrészt annak kompenzációs emelkedése, hogy egyensúlyba kerüljön a plakk T-sejt aktivitásának szintje.

Klingenberg és munkatársai legutóbbi jelentése szerint 16 ACS-ben szenvedő betegnél emelkedett a Treg mennyisége a koszorúér-rög aspirátumban, ellentétben a keringő Treg-vel ugyanazon betegekben vagy egészséges kontrollcsoportokban [33]. Figyelemre méltó módon a T-sejtek korlátozott TCN-expressziót mutattak; így ezek az adatok azt bizonyítják, hogy az ACS következtében a Treg-ek differenciált, antigénikus csapdái vannak a thrombusban [34].

Általános szabály, hogy a humán ateroszklerotikus plakkokban a CD8 plusz citotoxikus T-sejtek nem olyan gyakoriak, mint a CD4 plus. Súlyos elváltozások esetén azonban a sejtek legfeljebb 50 százalékát alkothatják, ami a plakkgyulladásban és az instabilitásban való lehetséges szerepre utal [35].

Az NK-T – a természetes gyilkos T-sejtek – a T-sejtek egy pontos alcsoportja, amely mind a természetes ölő-, mind a T-sejt-markereket expresszálja. A lipid antigének általi stimuláció, amelyet az MHC-I-szerű CD1d molekula közvetít, aktiválja az NK-T-t; ez további érdekesség az atherosclerosis vizsgálatában [36]. A humán atheromában található sejtek CD1 és NK-T sejteket mutatnak, ami a T-sejtek ezen altípusának proatherogén szerepét jelzi [11].

For more information:1950477648nn@gamil.com