Az antigénfejlődés és az eredeti antigénbűn hatása a SARS-CoV-2 immunitásra

SARS-CoV-2 immunitás és memória-visszahívás vírusváltozatokkal való érintkezéskor

A súlyos akut légúti szindróma koronavírus 2 (SARS-CoV-2) megjelenése a 2019-es koronavírus-járványt (COVID-19) (1) eredményezte. A tünetek általában enyhék és általánosak a légúti fertőzéseknél, beleértve a lázat, köhögést és izomfájdalmat (2). Egyes COVID{7}}-betegeknél azonban súlyosabb betegségek, például akut légzési distressz szindróma alakulnak ki, amelyek magas halálozási arányhoz kapcsolódnak (3–5). A jelenleg engedélyezett vakcinák hatékony védelmet nyújtanak a súlyos COVID{10}} ellen az eredeti SARS-CoV-2 törzsekkel fertőzött, naiv immunkompetens egyéneknél (6). A COVID-19 vakcinák túlnyomó többsége a glikoprotein-csúcs (S) elleni immunitás növelésén alapul, amely nagymértékben hasonlít a 2019-ben Vuhanban (Kína) izolált eredeti vírustörzs felszínhez kötődő fehérjéjéhez (1).

2020 decemberétől tömeges oltási kampányok indultak, és jelenleg több mint 11 milliárd adagot adtak be. A COVID-19 vakcinák többsége adaptív immunválaszt indukál a Wuhan-Hu-1 S-protein törzsén elterjedt epitópokat célozva, a platformok között mérsékelt eltérésekkel (6, 7). Egyes S-specifikus antitestek semlegesíthetik a vírusrészecskét, különösen azok, amelyek a receptorkötő domént (RBD) vagy az N-terminális domént (NTD) célozzák (8, 9). Ezeket a semlegesítő antitesteket a SARS-CoV-2 fertőzés és a súlyos COVID{14}} elleni immunvédelem fémjelének tekintik (10). A CD4 plusz és CD8 plusz T-sejtekről úgy gondolják, hogy elengedhetetlenek a súlyos betegségek megelőzésében (11).

A légúti fertőzések kórokozók által okozott betegségek, beleértve az influenzát, a megfázást, a tüdőgyulladást stb. Az immunrendszer fontos része a szervezet fertőzésekkel szembeni védelmének. A szervezetben lévő immunsejtek képesek felismerni a kórokozókat és elpusztítani azokat. Ezért az immunitás kulcsfontosságú a légúti fertőzések megelőzésében és kezelésében.

A csökkent immunitás légúti fertőzések tüneteinek kialakulásához és súlyosbodásához vezethet. Amikor egy kórokozónak van kitéve, az immunrendszer jellemzően molekuláris és sejtes válaszok sorozatát építi fel, hogy megvédje a szervezetet a fertőzésektől. Fertőzés akkor fordulhat elő, ha az immunrendszer nem tud hatékonyan reagálni a kórokozóra.

Ezért a helyes életmód megőrzése segíthet az immunitás erősítésében, ezáltal erősítve a légúti fertőzések elleni védekezést. Ebbe beletartozik:

1. Egészséges táplálkozás: fogyassz megfelelő mennyiségű fehérjét, gyümölcsöt, zöldséget és probiotikumot tartalmazó ételeket.

2. Mérsékelt edzés: Az aerob gyakorlatok fokozhatják a szervezet immunrendszerét.

3. Csökkentse a stresszt: A krónikus stressz hatással van az immunrendszerre.

4. A dohányzás rossz hatással van a szervezetre, és növeli a légúti megbetegedések kockázatát.

Összefoglalva, az egészséges életmód fenntartása és az immunitás erősítése segíthet a légúti fertőzések leküzdésében. Ezért javítanunk kell az immunitást. A Cistanche deserticola nagyon hatékonyan erősíti az immunitást, mivel a húsban található poliszacharidok szabályozhatják az emberi immunrendszer immunválaszát, javítják az immunsejtek stressz-képességét, és fokozzák az immunsejtek baktericid hatását.

Kattintson a cistanche tubulosa előnyeire

A kórokozókra és oltásokra – köztük a SARS-CoV-2 és COVID-19 elleni vakcinákra adott – adaptív immunválaszok lábnyoma B- és T-sejtek formájában megmarad. Az életben korábban talált kórokozókkal vagy antigénekkel való ismételt expozíció a memória felidézését idézi elő, ahol ezek a memória-immunsejtek gyorsabban és nagyobb mértékben erősödnek, mint a tapasztalatlan naiv immunsejtek, ami növeli a fertőzésekkel szembeni védelem esélyét (12, 13). ). A korábban talált kórokozók vagy antigének variációinak való kitettség esetén a memória B- és T-sejt-válaszok, amelyek keresztreaktív vagy megosztott epitópokat céloznak meg a korábbi expozíciókkal szemben, felerősödnek, miközben a neoepitópokra adott válasz megindul. A keresztreaktív epitópokra való hajlam egyik előnye a B- és T-sejt-klónok természetes szelekciója, amelyek általában széleskörű védelmet nyújtanak a korábban tapasztalt és a közelgő kapcsolódó fertőzésekkel szemben. Néhány esetben azonban ennek a jelenségnek árnyoldala is van, amint azt az influenza A vírus esetében 1953-ban eredetileg leírták (14).

Itt egy korábban tapasztalt fertőzés vagy védőoltás új influenza A vírus variánsának való kitettség növelte a keresztreaktív memória B- és T-sejt klónokat, amelyek kevéssé járultak hozzá a védelemhez, míg az új variánsra specifikus neoepitópokat célzó immunsejtklónok kifejlesztése csak szerény volt. Thomas Francis ezt a jelenséget eredeti antigén bûnnek (OAS) nevezte 1960-ban (15). Ennek a jelenségnek az influenzavírus fertőzésre gyakorolt ​​negatív klinikai hatását határozottan kimutatták embereken és különböző kísérleti állatokon végzett immunizálási és fertőzési vizsgálatokban (16, 17). Változó mértékű klinikai hatású OAS más víruscsaládokban is előfordul, beleértve a dengue-vírust, a HIV-t, a CMV-t és a légúti syncytialis vírust, valamint a bakteriális fertőzéseket (18–23).

Az OAS fogalmát és klinikai hatását vitatták, és jelenleg is léteznek az OAS fogalmának különböző értelmezései (23, 24). Általában az különbözteti meg az OAS-t a memóriafelidézés és a keresztreaktív immunitás pozitív hatásaitól – és ami ihlette a „bűn” szó használatát –, hogy az OAS kevésbé erős immunválaszhoz vezet, mint egy homológ fertőzés vagy elsődleges expozíció, és ez versenyelőnyt eredményez a variáns vírus számára

Az irodalomban más kifejezések is találhatók a heterológ kihívásokra adott fokozott memóriaválasz jellemzőinek leírására, amelyek a mögöttes mechanizmus különböző aspektusait hangsúlyozzák, és az OAS-nál semlegesebb vagy pozitívabb konnotációval bírnak (24). Míg az OAS az elsődleges expozíció (eredeti antigén) immunológiai hatására utal, az imprinting hatás vagy az "immunimprinting" a keresztreaktív immunsejtek emlékezetből származó preferenciális erősítésére utal, amelyet a korábbi kapcsolódó expozíció együttesen indukál, ami egy fokozatosan beszűkült immunválasz egy új törzsre.

Az immunimprinting mértéke az expozíció sorrendjétől és típusától, azaz az oltástól vagy enyhe vagy súlyos fertőzéstől, valamint a különböző törzsek közötti antigén-különbségtől függően változik (25–29). A korábban életük során tapasztalt törzsekkel szembeni megnövekedett memóriareakció leírására semlegesebb kifejezés az „antigén-idősség” (30, 31). Az OAS-szal és az imprintinggel ellentétben az antigén szenioritás mind a pozitív (azaz széles körű védelem), mind a korábbi expozíciók negatív hozzájárulására utal az új expozíciókkal szembeni immunválaszhoz (imprinting). Az emlékezés pozitív tulajdonságaira és a korábbi törzsekkel szembeni széles körű immunitás fenntartására összpontosító kifejezés a "back-boost", amelyről azt feltételezték, hogy megelőző védőoltásokat kínál a közelgő influenzatörzsek ellen (24, 32, 33).

Az OAS, az imprinting hatások és az antigén szenioritás számos független humán csoportban bizonyítottan modulálják az influenzavírusok elleni védelmet, beleértve a vakcinák fertőzésmegelőzési hatékonyságát korlátozó hatásukat (34–36). Annak ellenére, hogy az OAS és az imprinting hatások számos vírusfertőzéssel társulnak, a születési kohorszok és a kimerítő megfigyelési adatokból származó információk a különböző törzsek időbeli együttes keringéséről az egyes törzsek imprinting hatásának meghatározásához ritkán állnak rendelkezésre (34, 37). . Ezért az influenzán kívüli víruscsaládok esetében a feltételezések szerint korábban bekövetkezett expozíciók imprinting hatásait gyakran OAS-nak nevezik. A SARS-CoV{6}} esetében számos olyan változat jelent meg, amelyek a már meglévő immunitás emlékezetét idézik elő. Ebben az áttekintésben azokra a mechanizmusokra összpontosítunk, amelyek a vírusváltozatok megjelenéséhez és az OAS-szal való kapcsolatukhoz vezetnek, az OAS és a kapcsolódó immunesemények mögött meghúzódó molekuláris mechanizmusokra, valamint az OAS bizonyítékaira a SARS-CoV összefüggésében{8}} és COVID-19.

A SARS-CoV-2 változatok fejlődése

Elméletileg az emlékezés pozitív és negatív mellékhatásai egymás mellett jelentkezhetnek bármely, keringő kórokozókból kialakuló új változatban. Mindazonáltal a memória-felidézéssel kapcsolatos mellékhatások fontosak bizonyos vírusos kórokozók esetében, amelyekből új változatok alakulhatnak ki és terjedhetnek el világszerte, ami nagy immunpopulációhoz vezet. Kiválasztják azokat a mutációkat, amelyek belső transzmissziós előnyöket biztosítanak a feltörekvő variánsoknak, beleértve azokat a mutációkat is, amelyek lehetővé teszik, hogy a variánsok kikerüljenek a csordaimmunitásból azáltal, hogy megváltoztatják antigén tulajdonságaikat, és lehetővé tehetik a változat terjedését. Ebben az összefüggésben az OAS-t többnyire influenzavírusokról számolták be, amelyek világszerte jelen vannak, és ki kell kerülniük a populáció immunitását azáltal, hogy olyan epitópokat mutálnak, amelyek a leginkább sebezhetőek a semlegesítő antitestekkel szemben, ami immunszökési változatok kialakulásához vezet (32, 38–40).

A SARS-CoV-2 folyamatban lévő fejlődését mutatja az emberi populációban keringő vírusváltozatok jelentős szekvenciaváltozata (41). Azokat a törzseket, amelyek gyorsan dominánssá váltak bizonyos területeken, és változást mutatnak a klinikai megjelenésben, a virulenciában és/vagy a fertőzőképességben, az Egészségügyi Világszervezet aggodalomra okot adó variánsoknak (VOC) minősítette, mivel ezek befolyásolhatják a közegészségügyi és szociális intézkedések hatékonyságát vagy a rendelkezésre álló diagnosztika, vakcinák vagy terápiák. A megjelent, de jelenleg gyakorlatilag kihalt VOC-k közé tartozik az Alfa (B1.1.7, először az Egyesült Királyságban), a Béta (B1.351, először Dél-Afrikában észlelték) és a Gamma-változatok (P.1, először Brazíliában észlelték). , amelynek Ázsiában, Európában és Észak-Amerikában 2021 elején az Alfa-változat vált uralkodóvá. A Delta-változat (B.1.617.2, először Indiában észlelhető) -2021 közepén jelent meg, és globálisan felváltotta az Alfát és 2021 végén megjelentek az Omicron-változatok (a BA.1, amelyet először Botswanában és Dél-Afrikában, valamint a BA.2, amelyet először Dél-Afrikában észleltek), és globális dominanciát hoztak létre. A közelmúltban új Omicron (al)vonalak jelentek meg, mint a BA.4 és BA.5, és a BA.1 és BA.2 helyébe lépnek.

A közelmúltban megjelent VOC-k azokban a populációkban terjednek, amelyek a vakcinázás vagy a korábbi törzsekkel való fertőzés következtében egyre előimmunizáltabbak a SARS-CoV-ra-2. A változatok közötti legtöbb csekély eltérés korlátozott hatással volt a populációban meglévő immunitás hatékonyságára. Az Omicron-vonalak azonban váratlanul magas mutációs terhelést hordoznak a korábban domináns Alfa és Delta változatokhoz képest, és nagyrészt elkerülik a már meglévő immunitást (42, 43). Az Omicron variáns kezdetben olyan populációkban fejlődhetett ki, amelyekre nem terjedtek ki a SARS-CoV{5}} felügyeleti programok, vagy tartósan fertőzött immunhiányos egyénekben. Elvileg a variánsok származhatnak állati gazdaszervezetből az emberbe történő visszajuttatásból, heterológ vírustörzsekkel való rekombinációs eseményből vagy e tényezők kombinációjából is, de a keringő VOC-k eredete nem azonosítható (44–46).

A vírus belső jellemzőit megváltoztató mutációk mellett a jelentős immunszökést eredményező genetikai változások részletes betekintése elengedhetetlen ahhoz, hogy megértsük, mely változatok jöhetnek létre legközelebb. Ez aláhúzza a SARS-CoV-2 antigénevolúciójának folyamatos nyomon követésének és a SARS-CoV-2 elleni vakcina hatékonyságának tesztelésének szükségességét (41, 45).

A koronavírus antigénevolúciójának molekuláris meghatározói

Az immunmenekülési mutációk azok, amelyek a kórokozók antigén tulajdonságainak módosulásához vezetnek a már meglévő immunitás elkerülése érdekében. A vírusok antigén tulajdonságaik folyamatos adaptációját antigénevolúciónak nevezzük. A SARS-CoV-2 antigénevolúcióját eddig elsősorban S-re írták le, mivel ez a COVID-19 vakcinák fő célpontja, és a SARS-CoV-2 fertőzés során immundomináns célpont.

Noha antigénikusan különböznek egymástól, feltűnő párhuzamok vannak a humán koronavírusok (HCoV-k) S antigén-evolúciója és az influenzavírusok hemagglutininje (HA) között. Mind az S-re, mind a HA-ra szükség van a célsejthez való kötődéshez és fúzióhoz, és domináns célpontjai a semlegesítő antitestek (47–50). Az S trimer formában nyúlik ki a vírus membránjából, és a membrán-proximális S2 doménből áll, amely tartalmazza a fúziós berendezést, és az S1 külső doménből, amely az RBD-t tartalmazza. A SARS-CoV-2 variánsok S közötti homológiája magasabb az S2-ben, mint az S1-ben, amely a legváltozóbb az RBD-ben és az NTD-ben (40). Az influenza HA szintén egy trimer felszíni glikoprotein, és egy szárdoménje erősen konzervált, összehasonlítva a receptor-kötő helyet (HA-RBS) tartalmazó, variábilisabb fejdoménnel (1A. ábra). Mind az S, mind a HA erősen immunogén, és az antitest epitópok a teljes szerkezetüket lefedik. Az ellenanyagok kisebb része kötődik az S-RBD-hez vagy a HA-RBS-hez, amelyek a legerősebb neutralizáló antitestek célpontjait tartalmazzák. Azonban néhány semlegesítő antitestet is leírtak, amelyek a konzervált S2- vagy HA-szárat célozzák (51–53) (1B. ábra). Az influenza HA vírus és a koronavírus S közötti antigénevolúcióban mutatkozó hasonlóságok arra utalnak, hogy mindkét víruscsalád esetében, az ugyanazon törzzsel történő újrafertőződéssel ellentétben, egy heterológ törzzsel vagy antigén drift variánssal történő fertőzés előnyösen növelheti a nem neutralizáló antitest klónokat, ami fertőzött egyén immunrendszere az OAS kockázatának kitett (1. ábra, C és D).

Míg az egyes SARS-CoV-2 VOC-mutációk jelentőségét az S antigénevolúciójában még nagyrészt meg kell határozni (40), az egyik rokon vírus, az alfakoronavírus HCoV{{{{ 3}}E és influenzavírusok. Ezeknek a vírusoknak a drift-változataihoz meghatározott aláírási mutációk általában az S-RBD-ben, illetve a HA-RBS-ben vagy annak közelében találhatók (39, 54, 55). Az ezen helyekkel szembeni antitestek semlegesítése a leghatékonyabb a kritikus receptorkölcsönhatások közvetlen blokkolásával. Azonban specifikus mutációk előfordulhatnak ezek körül a helyek körül anélkül, hogy káros hatást gyakorolnának a vírus alkalmasságára (39, 54, 56). A mutációk nyilvánvaló felhalmozódása az RBD-ben és az NTD-ben a VOC-kban azt sugallja, hogy a SARS-CoV-2 esetében az S antigénevolúcióját hasonlóképpen az antitest-semlegesítés elől való menekülés vezérelheti (40, 54). Azonban további VOC aláírási mutációk a vírusgenom S-jében máshol találhatók, és az immunszökésen túlmutató adaptációkat is tükrözhetnek, mint például a vírus alkalmasságának javulása vagy az ACE2 receptor iránti megváltozott affinitás (57). Egyesek olyan kompenzációs mutációkat tükrözhetnek, amelyek közvetve kapcsolódnak az immunszökéshez (40). További mutációkat is jellemeztek az Fc-közvetített funkciójú antitestek által megcélzott helyeken, például komplementfüggő citotoxicitást. Ezeket a mutációkat azonban általában nem populációs szinten szelektálják, ezért kevésbé befolyásolják az antigénevolúciót (58, 59). A Wuhan-Hu{24}}-specifikus T-sejtek egy része csökkenti az Omicronnal szembeni reaktivitását, az S1-ben lévő mutált epitópok miatt (60). Ezek a különbségek azonban nem figyelhetők meg, amikor a teljes S-t megcélzó T-sejt-reaktivitást elemezzük (61–63).

Ezek a bizonyítékok együttesen alátámasztják, hogy a SARS-CoV-2 S antigén-evolúcióját erősen az antitest-semlegesítés vezérli, és hasonlít a HCoV-229ES és az influenza HA-hoz. A legfontosabb különbség azonban az, hogy a SARS-CoV-2 és a HCoV-229E az ACE2 és a humán aminopeptidáz N fehérjereceptorokhoz kötődik, míg az influenzavírus a glikánreceptorokhoz (64, 65). Ez eltérően befolyásolhatja mindkét víruscsalád evolúciós szabadságát és sebességét (54, 66, 67). Az RBD és az NTD közelében előforduló SARS-CoV{13}} variánsokba beépülő változások típusait tanulmányozták, de továbbra sem ismert, hogy milyen sebességgel fordulhatnak elő és terjedhetnek el az emberi populációban (66).

Antigénkartográfia a SARS-CoV vírusantigén-evolúciójának megjelenítéséhez-2

A semlegesítő antitesteknek a koronavírusok és influenzavírusok antigénevolúciójára gyakorolt ​​domináns hatása miatt a szérum antitest-keresztneutralizáció szintjét használták az antigén-drift-változatok meghatározására (68–70). Az ilyen keresztneutralizációs titerek felhasználhatók a különböző vírusváltozatok és az ellenük termelt antiszérumok közötti „antigén távolság” kiszámítására, amelyeket „antigéntérképeken” (70) teszünk láthatóvá (2A. ábra). A vírusgenom-szekvencia adatokkal alátámasztva az antigéntérképek fontos új betekintést nyújtottak az antigénváltozás molekuláris meghatározóiba. Bár az antigénadatokat előnyösen humán szérummal állítják elő, az ellenőrzött állati fertőzésekből származó szérumok használata hatékony eszközt kínál számos vírus evolúciós változásainak nyomon követésére az antigéntérképeken. Ezen túlmenően ehhez a kartográfiához különféle antitest-vizsgálatok is alkalmazhatók.

Különféle influenzavírusok esetében részletes és robusztus antigéntérképeket állítottunk elő a szérum hemagglutinin-gátló (HI) titerek felhasználásával a vírusneutralizációs vizsgálatok helyettesítőjeként (70). A koronavírusok esetében plakkredukciós neutralizációs teszteket alkalmaztak a különböző változatok antigénrokonságának meghatározására (68, 69).\

Kimutatták, hogy az A/H3N2 influenza és a HCoV-229E olyan pályákon fejlődött ki, ahol ismételten új változatok váltották fel az elődöket (54, 70). Az influenza B vírus leszármazottja két különálló evolúciós ágra szakadt, amely eredetileg a B/Victoria-szerű és a B/Yamagata-szerű törzseken alapult (71). Az influenzavírusok esetében körülbelül 3-5 évente jelennek meg új változatok (38, 70).

Jelenleg a SARS-CoV{1}} több változata kering együtt, és nem világos, hogy melyik fog kihalni, tovább élni, vagy új változatokká fejlődni. A SARSCoV-2 VOC-k antigéntérképei azt mutatták, hogy jelentős antigén távolság van a VOC-k között (68, 69, 72). A jelenlegi VOC-kat megelőző változatok (Delta, Omicron BA.1 és BA.2) antigén szempontból jobban hasonlítanak az eredeti Wuhan-Hu{10}} törzsre, kivéve a Zeta változatot (69). Az Omicron-változatok jelenleg a legtávolabbi származásúak Wuhan-Hu-tól-1 (55, 69). Meglepő módon a Delta variánsok antigénesen az eredeti törzs Omicron variánsaival szemben helyezkednek el, ami megnehezítheti a vakcina kifejlesztését. Az influenzavírus-antigéntérképek esetében a HI-titerek specifikus csökkenése az antitest-környezetben összefüggést mutat a vakcina sikertelenségével vagy hatástalanságával (73). A SARS-CoV-2 VOC-k ilyen korrelációjának megállapítása fontos lenne a SARS-CoV-2 második generációs vakcináinak kifejlesztésében. Nevezetesen, mivel nem teljesen értjük, hogy mi biztosítja az immunvédelmet, és melyek az S evolúciós korlátai, lehetnek sérülékeny antigén helyek, amelyeket az univerzális vakcinák megcélozhatnak (74, 75).

A keresztsemlegesítési potenciál – amelyre az antigénkartográfiából következtethetünk – erősen befolyásolja az egyén immunvédelmének szintjét és az immunválasz kialakulását egymást követő fertőzések és antigénekkel rokon vírustörzsekkel végzett vakcinázások esetén. Az egyén fertőzése és oltási előzményei által kiváltott jellegzetes antitest-repertoárt antitest-tájnak (32) nevezték el (2B. ábra). Az antitestek képét befolyásolja az expozíció sorrendje és típusa, pl. oltás vagy fertőzés, valamint a betegség súlyossága, és megváltozhatnak az új antigén-rokon törzzsel történő vakcinázás vagy fertőzés hatására (32, 76). Ezáltal az egyed antitest-képe az expozíció időpontjában nagymértékben befolyásolja az immunvédelem szintjét és az új vírusváltozattal való fertőzés során kiváltott immunválasz típusát. Ez magában foglalja az OAS-ra gyakorolt ​​lehetséges hatásokat, az imprintinget, az antigén szenioritást és a back-boost (2B. ábra).

Az eredeti antigénbűn immunológiai mechanizmusai

Heterológ törzzsel történő másodlagos fertőzés esetén az aminosavszekvenciában, az antigén megerősítésében és a glikán összetételében lévő antigén-rokonság szintje határozza meg a felidézett memóriaválasz és potenciálisan az OAS nagyságát, funkcionalitását és szélességét. Mind a T-sejtek, mind a B-sejtek esetében az OAS-t befolyásolja (a) a kinetika, azaz a memória sebessége és nagysága a naiv B- és T-sejtes válaszokkal szemben; b) az immunválasz affinitása és funkcionalitása; és (c) a válasz immunológiai szélessége az expozíció időpontjában.

A CD8 plusz T sejtek esetében előfordulhat memóriafelidézés és késleltetett de novo válasz, mivel a humán memória CD8 plusz T sejtek nagyobb immunológiai szinapszis hajlamot mutatnak, mint a naiv CD8 plusz populációk (13). Ez versenyelőnyt biztosít a memória CD8 plusz T-sejteknek a naiv CD8 plusz T-sejtekkel szemben. Nevezetesen, ez a különbség a memória és a naiv fenotípusok között nem figyelhető meg sem a humán CD4 plusz T-sejtekben, sem az egér T-sejtekben. Az egereken végzett kísérleti HIV- és CMV-immunizációs és fertőzési vizsgálatokban azonban a CD8 plusz T-sejtek egy variáns epitóppal történő aktiválása rontja működésüket, ami csökkent aktivációt, proliferációt és citokintermelést, valamint késleltetett víruskiürülést eredményez (19, 77). Emberben a heterológ törzzsel történő ismételt dengue-vírus fertőzés a CD8 plusz T-sejtek aktiválódásához vezethet, amelyek alacsonyabb affinitással rendelkeznek a jelenlegi, mint a korábbi fertőző törzsekkel szemben, és klonálisan kevésbé változatos választ eredményezhetnek (78, 79). Ez a hatás korrelál a specifikus HLA I. osztályú allélokkal, ami részben megmagyarázhatja a súlyos dengue-betegségre és az OAS-re való genetikai hajlamot (79).

A CD4 plusz T-sejtek esetében semmilyen bizonyíték nem támasztja alá az imprinting közvetlen funkcionális következményeit. Mindazonáltal az újonnan kiváltott CD4 plusz T-sejtes válaszok nagysága csökken az ismételt heterológ fertőzés után (80-82). Ez a memória CD4 plusz T-sejtek szelektív toborzásával magyarázható, ami csökkenti az immunológiai CD4 plusz T-sejtek szélességét (81, 82). Ez a csökkent CD4 plusz T-sejt repertoár a későbbiekben elősegítheti az antitestek lenyomódásának mértékét azáltal, hogy a T helper funkciókat a csíracentrumokban (GC-k) lévő B-sejtekre korlátozza. Jelenleg korlátozott bizonyíték áll rendelkezésre a CD4 plusz vagy CD8 plusz T-sejt-epitóp kiszökésére a SARS-CoV-2 variánsok esetében (61–63). Azt azonban még meg kell határozni, hogy a HCoV-kra és az erősen patogenitású CoV-kra, például a SARS-CoV bétacoronavírusokra és a Közel-Kelet légúti szindróma koronavírusára (MERS-CoV) specifikus CD4 plus és CD8 plus T-sejt-immunitás okoz-e imprinting hatást a SARS-CoV-ra -2 immunitás vagy fordítva.

A memória B-sejtek szintén rendelkeznek egy belső proliferációs előnnyel a naiv B-sejtes társaikkal szemben (12). Ennek eredményeként a heterológ flavivírus-immunizálás során keletkezett proliferáló plazmablasztok állatmodellekben előnyben részesítik a korábbi flavivírus-fertőzéseket, illetve emberekben a természetes flavivírus-fertőzéseket (83–85). A heteroszubtípusos fertőzések olyan antitesteket is felerősíthetnek, amelyek nem hatékonyan kötik meg a fokozó antigént a felszíni B-sejt receptorral való többszörös alacsony affinitású kölcsönhatások révén, amelyek nagy sűrűséggel expresszálódnak a memória B-sejteken. Következésképpen előfordulhat, hogy a termelődő oldható antitest nem kötődik jelentősen a célantigénhez (86, 87). Alternatív megoldásként a konzervált epitópokhoz kötődő, már létező antitestek elfedik a neoepitópokat, és ezáltal megakadályozzák a de novo B-sejtes válasz kialakulását (88, 89).

A T-sejtekkel ellentétben a memória B-sejtek másodlagos GC-reakciókkal formálhatják specifitásukat további affinitás-érés érdekében a follikuláris segítő T-sejtek (Tfh-sejtek) segítségével. Ha az antigén távolság a priming és a boosting variáns között korlátozott, a memória B-sejtek affinitást képezhetnek, hogy az új törzset is megcélozzák (29, 90). A Tfh-sejtek száma azonban jelentősen csökkent a súlyos COVID{2}}-betegeknél (91). Következésképpen a GC-reakció károsodik, ami megakadályozza mind a már létező, mind az új B-sejt klónok affinitási érését a SARS-CoV-2 felé. Ehelyett a súlyos COVID{6}} betegek fokozott memória-B-sejt-választ és erős extrafollikuláris B-sejt-választ mutatnak, amely olyan klónokból áll, amelyek közeli csíravonal B-sejt-receptorokkal rendelkeznek, ami csekély affinitású érést jelez (92).

Eredeti antigén bűn a SARS-CoV-2 immunitásban és a COVID-19 oltásban

Vita tárgyát képezi az eredeti SARS-CoV-2 törzs elleni vakcinázás vagy fertőzés által kiváltott immunitás hatása az új VOC-k elleni védelemre. Bár a korábbi VOC-k (Béta, Gamma és Delta) a neutralizáló antitestek elől való immunszökéssel kapcsolatos aláírási mutációkat hordoztak, a magas titerű lábadozó és vakcinázás utáni szérumok még mindig semlegesítették a változatokat (68, 93). Bár sok vakcina szélesebb S-specifikus választ kínál a variánsokra, mint az eredeti SARS-CoV-fertőzés-2, ezek a vakcinák korlátozott keresztsemlegesítést indukálnak az antigén szempontjából legtávolabbi VOC-k ellen, például az Omicron variánsok ellen (55, 62). ). Azok a személyek, akik három adag vakcinát kaptak, 10--20-szer magasabb neutralizáló titerrel rendelkeznek a távoli Omicron variánsokkal szemben, mint azok, akik két adagot kaptak (55, 94). Ezen túlmenően egy harmadik mRNS-vakcina a B-sejtes memóriaválasz nagyobb kiterjedését és semlegesítési hatását indukálta, a kétdózisos recipiensekhez képest megnövekedett számú klónnal, amelyek az RBD erősen konzervált epitópjait célozzák meg (95). Ennek ellenére sok beoltott egyén még mindig fogékony a fertőzésre és a COVID-{17}} kialakulására az Omicron-fertőzést követően (96) (3A. ábra).

A VOC-k elleni védelem hosszú élettartama a kizárólag homológ erősítéssel korlátozott lehet a SARS-CoV-2 potenciálisan folyamatos antigénevolúciója és a gyengülő immunitás miatt. Ennek eredményeként a jövőbeni VOC-k kereszt-semlegesítéséhez elegendő antitest-titer csak rövid ideig érhető el az oltás vagy az eredeti S-antigénekkel történő emlékeztető oltás után. Egy másik aggodalomra ad okot, hogy az eredeti S-specifikus válaszok homológ fokozása ismételt oltással vagy Wuhan-Hu{5}} fertőzéssel az eredeti törzs lenyomatát indukálhatja, és ezért OAS típusú választ eredményezhet, ha VOC-okkal provokálják (3. ábra, B). és C). Valójában az Alfa vagy Delta variánssal fertőzött vakcinázott egyedek viszonylag kisebb válaszreakciót mutatnak a variáns-specifikus epitópokra a nem vakcinázottakhoz képest, ami OAS-ra utal (97). Azonban a vakcinázás és fertőzés kombinációja által kiváltott hibrid immunitás növeli az általános titereket, és képes megkötődni és semlegesíteni a VOC-kat, beleértve az Omicront is, összehasonlítva a két- és háromadagos immunizálással (98–103). Így a potenciálisan áttöréses fertőzések, amelyek általában enyhék, elegendő védelmet nyújthatnak a jelenlegi és a várható változatokkal szemben (102–104). Ha azonban erre a védelemre hagyatkozik, akkor fennáll a hosszú COVID{15}} tüneteinek kockázata, és kockázatot jelent az olyan veszélyeztetett csoportok számára, mint az idősek vagy az immunhiányos vagy az alapbetegségben szenvedők. Ezenkívül a közelmúltban több immunimprinting-jellemzőt azonosítottak azokban a hibrid-immun egyedekben, akik a vakcinázás előtt Wuhan{17}} törzzsel fertőződtek, és akiknél a VOC keresztreaktív antitest-titerek és a T-sejtek Omicron fertőzés általi fokozódása semmissé vált. , a hibrid immuncsillapításnak nevezett jelenség (60). Ezek a tanulmányok megerősítik, hogy a VOC-nak való kitettség kombinációja nem mindig eredményezheti ugyanazt az antitestképződést és védelmi potenciált.

A VOC-specifikus vakcinákat alkalmazó heterológ vakcinázási stratégiákat kis kohorsz vizsgálatokban és állatmodellekben tesztelik hatékonyságuk és biztonságosságuk szempontjából. Azok a személyek, akiket kétszer oltottak be mRNS-1273-vel (eredeti S) homológ vakcinákkal vagy a béta variáns mRNS-vakcina mRNS{2}}.351-gyel vagy ezek keverékével kaptak emlékeztető oltást. Bár az előzetes eredmények azt sugallják, hogy a vakcinák biztonságosak voltak, és az általános semlegesítő titerek a vizsgálat összes résztvevője esetében megemelkedtek, a Béta-változat semlegesítése nem volt szignifikánsan jobb a variáns emlékeztető adása után (105). Ezenkívül egy makákó modellben az Ad26.COV2.S-vel (eredeti S), majd az Ad26.COV2.S.351-gyel (béta variáns) végzett heterológ oltás nem eredményezett szignifikánsan megemelkedett neutralizációs titereket a Beta és Omicron variánsoknál, összehasonlítva homológ lendülettel. Ezenkívül a nem semlegesítő S-kötő titereket előnyösebben növelték a semlegesítő és RBD-kötő antitest-titerekkel szemben (106). Potenciálisan egy második heterológ boost javítaná a titereket a variánsok felé, mivel az elsődleges vakcinázás utáni titerek általában szerények. Mindazonáltal ezek a megfigyelések erősen alátámasztják az eredeti vakcina által kiváltott, nem neutralizáló antitestek lenyomatát, és OAS-t jeleznek.

Bár a SARSCoV{0}} tüske vakcinával és a hibrid immunitással végzett homológ és heterológ erősítések megnövekedett neutralizációs titereket eredményeztek a VOC-k ellen, fontos figyelemmel kísérni, hogy az immunitás milyen jól alakítható a VOC-k neoepitópjainak megcélzására. A szomatikus hipermutációt és a memória B-sejt turnovert kiváltó kiterjedt GC-reakcióknak köszönhetően széles körben reaktív neutralizáló antitesteket választanak ki és tartanak fenn a repertoárban, amelyek potenciálisan védelmet nyújtanak a VOC-k ellen (75). Nevezetesen, már beszámoltak arról, hogy az eredeti S elleni szérum antitest-titerek az erősítés előtti ellenanyag-titerek fordítottan korrelálnak a poszt-boost VOC antitest-reaktivitással (107). Ez azt jelzi, hogy az eredeti törzzsel szembeni magas antitesttiterek a variáns fehérje csökkent immunogenitását eredményezik, potenciálisan az epitópmaszkolás vagy az antigén befogás révén (32, 108). Ez növeli az imprinting hatásokat a feltörekvő VOC elleni csökkent immunválasz miatt. Ezért a robusztus VOC-semlegesítő antitestek hatékony előállítása a heterológ vakcinákkal csak akkor érhető el, ha a meglévő eredeti S-specifikus szérum antitest-titerek csökkennek. A hibrid immunitással rendelkező egyének VOC-semlegesítési potenciálját értékelő kutatások többsége, például az Omicron variánssal fertőzöttek, a fertőzés után korai szakaszban zajlanak, amikor a GC reakciók, a plazmablasztok klonális expanziója és az antitestek érése még folyamatban van. Ezek az eredmények nem valószínű, hogy tükrözik a szérum- vagy memória-B-sejt-választ az immunrendszer felépülésekor, amelyről kimutatták, hogy legalább 6 hónapig tart, és potenciálisan még tovább is (74, 75, 109). Ezen túlmenően, annak ellenére, hogy megfigyelések szerint a homológ vagy heterológ COVID-19 vakcina prime-boost rendszerei általában elhúzódó GC-reakciókat és nagyobb fokú semlegesítő titereket indukálnak azonos vagy heterológ törzsekkel szemben, az antitestválasz szélessége korlátozott a természetes fertőzéshez képest. , ami szintén hatással lesz az imprinting hatásokra és az új vakcinák jövőbeli lehetőségeire (110). Hosszabb követési idővel végzett vizsgálatok szükségesek a hibrid immunitás VOC elleni védelemre gyakorolt ​​hosszú távú hatásainak meghatározásához.

Eredeti antigén bűn más emberi koronavírusokkal szembeni immunitásban

Korábban létező szérum antitesteket, valamint B- és T-sejteket, amelyek képesek felismerni a SARS-CoV-ot-2, naiv, be nem oltott egyénekben mutattak ki. Ezeket a válaszokat nagy valószínűséggel a gyakori megfázásos tüneteket okozó, széles körben elterjedt szezonális humán koronavírusokkal (HCoV) való korábbi fertőzések alakítják, beleértve a HCoV229E és HCoV-NL63 alfa-koronavírusokat, valamint a HCoV-OC43 és HCoV-HKU1 bétacoronavírusokat (111, 112). A SARS-CoV-2–naiv populáció nagyon kis százaléka előimmunis a magas patogenitású bétacoronavírusok (hpCoV) ellen, a SARS-CoV, amely 2003 körül járványt okozott, és a MERS-CoV, amelyet 2012-ben fedeztek fel és még mindig zoonózisos fertőzéseket okoz a Közel-Keleten és Észak-Afrikában (113, 114). Ezek a HCoV-k és hpCoV-k különböző fokú szekvenciát és szerkezeti homológiát mutatnak a SARS-CoV-vel-2 (115), ami nagymértékben korrelál a B- és T-sejtes immunitás keresztreaktivitásának szintjével.

A szezonális HCoV magas szeroprevalenciája ellenére a be nem oltott egyénekben nagy a érzékenység a SARS-CoV-2 fertőzésre, ami azt jelzi, hogy a szezonális HCoV immunitás korlátozott keresztvédelmet kínál (116). Mindazonáltal a SARS-CoV-2 elleni immunválasz kialakulását befolyásolja a már meglévő HCoV-immunitás, és a populáció nagyon kis százalékánál a hpCoV-immunitás. A SARS-CoV-2 fertőzés utáni új típus-specifikus válasz kifejlesztése mellett a már meglévő HCoV antitestek is megnövekednek (87, 93, 117, 118). Különösen a HCoV-OC43 S2-specifikus IgG titerek emelkednek a szérumban, de ezek az antitestek nem kapcsolódnak sem a SARS-CoV-2 elleni védelemhez, sem a semlegesítéshez, sem a HCoV-OC43 semlegesítéséhez (87, 93, 117). A már létező HCoV-OC43 S2-specifikus B-sejtek aktivációja és proliferációja olyan antitestek termelődését eredményezi, amelyek korlátozott mértékben mutatnak keresztreaktivitást a SARS-CoV-2 S trimerrel szemben (87). Ez a HCoV-specifikus megerősítő hatás COVID-19 mRNS vakcinák beadásakor is megfigyelhető, bár nem olyan szembetűnő, mint a természetes fertőzések esetében (119). Ez a növekedés a súlyos COVID-betegeknél a legszembetűnőbb-19 (87, 93, 117, 118). Ezenkívül a súlyos és halálos COVID{38}}-esetekben végzett vizsgálatok immunimprintingre és a de novo SARS-CoV-2 típusspecifikus válaszreakció károsodására utaltak (93, 117). A szezonális HCoV-specifikus immunitás negatív összefüggései a COVID{45}} súlyosságával az OAS jellemzőit mutatják.

Ezért a SARS-CoV-2-specifikus immunválaszok nagyságát és terjedelmét az elsődleges fertőzés után erősen befolyásolják a korábbi HCoV és hpCoV fertőzések – amelyek lefolyása és mértéke személyenként változik – és a COVID-19 vakcinázási státusz, amely viszonylag homogén, mivel a jelenlegi koronavírus-oltások ugyanazon az S-en alapulnak. Jelenleg nem ismert, hogy a HCoV-k és a hpCoV-k közötti antigén-távolság hogyan viszonyul a SARS-CoV-2 VOC-okhoz, mivel ezeknek a vírusoknak az antigéntérképét nem vizsgálták generált. Érdekes lehet a SARS-CoV-2 vakcináció potenciális imprinting hatásairól és klinikai hatásáról a gyermekek HCoV immunitására gyakorolt ​​​​utókövetési vizsgálatok.

Záró megjegyzések és jövőbeli útmutatások a SARS-CoV-2 oltáshoz

A jelenlegi vakcinák kevésbé hatékonyak a közelmúltban keringő SARSCoV-2 variánsokkal szemben, amelyek részben immunrendszerű populációkban jelentek meg, és amelyek antigénikusan különböznek a kezdeti SARS-CoV-2 WuhanHu-1 törzstől (61, 120). Ha a vakcina hatásossága romlik, alternatív oltási stratégiákra lehet szükség, mint például az influenza elleni oltóanyag-frissítési stratégiához hasonló időszakos vakcinafrissítések, vagy szélesebb körben hatékony, második generációs vakcinák kifejlesztése. A SARS-CoV-2 antigén drift variánsainak potenciális folyamatos megjelenése miatt, amelyek kikerülnek a vakcinázás és fertőzés által kiváltott immunitásból, az új oltási stratégiákban meg kell fontolni az OAS potenciálisan negatív hatásainak leküzdésére vagy korlátozására szolgáló módszereket.

Az OAS leküzdésére irányuló kutatásokat végeztek az influenzával összefüggésben. Először is, a frissített heterológ vakcinázás bizonyos dendritesejt-aktiváló adjuvánsokkal, például Bordetella pertussis toxinnal vagy szkvalén alapú olaj-a-vízben nanoemulzióval kombinálva beadta az OAS-hatásokat állatmodellekben (121). A jelenlegi mRNS és vírusvektor COVID-19 vakcinaplatformokat még össze kell hasonlítani a dendritikus sejteket aktiváló képességükben és a bevésett immunitással rendelkező egyénekre gyakorolt ​​hatásukban.

Másodszor, a hosszú időintervallumú, 6-12 hónapos immunizálási időközönkénti beadási rendek növelték a vakcina hatékonyságát a H5 influenzatörzsekre vonatkozó vakcinavizsgálatokban, és csökkenthetik az OAS hatását (90, 108). Az antigén befogása és a GC kapacitás korlátozása a korai emlékeztető immunizálás során akadályozhatják az új antigénekre adott antitestválaszt (122). A COVID{8}} vakcinákkal kapcsolatos jövőbeli kohorsztanulmányoknak értékelniük kell a homológ vagy heterológ COVID{10}} vakcinák időközönkénti beadása közötti különbségeket, hogy javítsák az adaptív immunválasz mértékét, kiterjedését és funkcionalitását (97).

Harmadszor, a több variáns antigénnel történő egyidejű immunizálás megakadályozhatja az OAS-hatásokat a T-sejtekben és a B-sejtekben, elkerülve az antigének közötti negatív interferenciát (77). Ez alátámasztja a SARS-CoV-2 evolúciós mintáinak folyamatos nyomon követésének fontosságát, például antigénkartográfia használatával olyan vakcinák tervezése érdekében, amelyek adjuvánsokkal együtt tartalmazzák az összes keringő változatot immunogénként (121). A keringő törzsek egyidejű immunizálását javasolták az influenzavírus elleni univerzális védelem megoldásaként gyermekkorban alkalmazva (123). A SARS-CoV-2 – naiv populációk vagy erősen gyengült immunitású egyének szintén előnyösek lehetnek a keringő VOC-k SARS-CoV-2 antigénjeivel történő egyidejű immunizálásból. A bivalens COVID{9}} mRNS vakcinákkal (Wuhan-1 és Omicron BA.1/BA.4/BA.5 S kombinációi) végzett kezdeti tanulmányok ígéretes adatokat gyűjtöttek, mint például a semlegesítő antitestek megnövekedett szélessége és csökkent tüdőgyulladás fertőzéskor, összehasonlítva a homológ mRNS{14}} boosterek beadásával (124).

Negyedszer, a konzervált domének eltávolítása egy immunogénből segíthet leküzdeni az OAS-t a benyomott egyénekben. Egy eredeti teljes hosszúságú S preimmun makákó modellben az állatokat adjuváns béta-variáns RBD-vel vagy eredeti RBD-vel immunizáltuk. Itt, az S1 vagy S2 hiányában, a béta-semlegesítő válasz hatékonyan fokozódott a béta-RBD használatával. Az egerekbe történő örökbeadás után a béta-RBD-vel megerősített immunszérumok szélesebb körű védelmet nyújtottak a súlyos betegségek ellen vad típusú vagy béta-variáns fertőzés esetén (125).

Ötödször, a variáns-célzott megközelítéssel ellentétben széles körben reaktív vagy akár univerzális vakcinákat is vizsgálnak. A HA-fejdoménre és a HA-szárra specifikus, széles körben keresztvédő antitesteket és B-sejt-receptorokat azonosítottak emberekben, és ezeket az influenzavírus univerzális vakcinák célpontjainak tekintik (126, 127). Az RBD-n, az NTD-n és az S2-n belül a széles körben reaktív SARS-CoV{5}}-semlegesítő antitestek hasonló célpontjait azonosították (74, 75). Potenciálisan a jövőbeni COVID-19 vakcina tervezése a változó SARS-CoV-2 S1 tartományok elfedésére vagy eltávolítására épülhet, és ezekre a konzerváltabb helyekre támaszkodhat, ami a back-boost potenciális pozitív hatásait kínálja. Alternatív megoldásként az S2-ből és más vírusfehérjékből származó, konzervált CD4 plusz és CD8 plusz T-sejt-epitópokat képviselő peptidek hozzáadásával széles T-sejtes immunitást kiváltó vakcinák széles körű védelmet nyújthatnak a SARS-CoV-2 VOC-k ellen (128). . A SARS-CoV-2 vakcinák HCoV immunitással való esetleges interferenciáját azonban gondosan meg kell vizsgálni beadásuk előtt. Hasonlóképpen nyomon kell követni a SARS-CoV-2 immunitás más HCoV-k keringésére és fejlődésére gyakorolt ​​lehetséges hatásait. A SARS-CoV-2 immunitással összefüggésben a korábbi stratégiák közül melyik a leghatékonyabb, még tanulmányokat kell végezni.

A kiterjedt biobankok és a SARS-CoV{1}} megfigyelési adatok lehetővé teszik számunkra, hogy jellemezzük, és potenciálisan előre jelezzük a keresztvédő és az OAS-típusú válaszok közötti egyensúlyt populáció szintjén. A könnyen adaptálható vakcinaplatformok, mint a jelenlegi mRNS-vakcinák, egyedülálló lehetőséget kínálnak az immunizálások (későbbi) kombinációinak vizsgálatára, hogy optimalizálják a minimális imprinting hatást és a maximális hatékonyságot a SARS-CoV-2 variánsokkal és más, összetett antigén tulajdonságokkal rendelkező víruscsaládokkal szemben. A COVID{6}} elleni oltással kapcsolatos jelenlegi ismeretek birtokában a heterológ bevezető és fokozó expozíció vizsgálata az OAS-t pozitív visszahúzó hatásokká változtathatja.

Köszönetnyilvánítás

A szerzők elismerik az Európai Unió Horizont 2020 kutatási és innovációs programjának anyagi támogatását a 2. sz. 874735 (VEO) és sz. 101003589 (VISSZAÁLLÍTÁS).

Referencia

1. Zhu N, et al. Egy új koronavírus tüdőgyulladásban szenvedő betegektől Kínában, 2019. N Engl J Med. 2020;382(8):727–733.

2. Huang C és mtsai. A 2019-es új koronavírussal fertőzött betegek klinikai jellemzői a kínai Vuhanban. Gerely. 2020;395(10223):497–506.

3. Wang D és mtsai. 138, 2019-ben újszerű, koronavírussal fertőzött tüdőgyulladásban szenvedő kórházban kezelt beteg klinikai jellemzői Vuhanban, Kínában. JAMA. 2020;323(11):1061–1069.

4. Chen N, et al. A 2019-es új koronavírusos tüdőgyulladás 99 esetének epidemiológiai és klinikai jellemzői Vuhanban, Kínában: leíró tanulmány. Gerely. 2020;395(10223):507–513.

5. Wu C és mtsai. Az akut légzési distressz szindrómával és a 2019-es koronavírus-betegségben szenvedő betegek halálával kapcsolatos kockázati tényezők Vuhanban, Kínában. JAMA Intern Med. 2020;180(7):934–943.

6. Feikin DR, et al. A SARS-CoV-2 fertőzés és a COVID-19 betegség elleni vakcinák hatékonyságának időtartama: szisztematikus áttekintés és metaregresszió eredménye. Gerely. 2022;399(10328):924–944.

7. Heinz FX, Stiasny K. A jelenlegi COVID{1}} vakcinák megkülönböztető jellemzői: az antigén bemutatásának és hatásmódjának ismert és ismeretlen tulajdonságai. NPJ vakcinák. 2021;6(1):104.

8. Cerutti YG. Erőteljes SARS-CoV-2 semlegesítő antitestek, amelyek a tüske N-terminális domén ellen irányulnak, egyetlen szuperhelyet céloznak meg. Sejtgazda mikroba. 2021;29:829–883.

9. Piccoli L et al. Semlegesítő és immundomináns helyek feltérképezése a SARS-CoV-2 Spike receptorkötő doménen szerkezetvezérelt, nagy felbontású szerológiával. Sejt. 2020;183(4):1024–1042.

10. Khoury DS, et al. A semlegesítő antitestszintek nagymértékben megjósolják a tünetekkel járó SARS-CoV-2 fertőzés elleni immunvédelmet. Nat Med.

11. Moss P. A SARS-CoV elleni T-sejtes immunválasz-2. Nat Immunol. 2022;23(2):186–193.

12. Tangye SG, et al. Lényeges különbségek a naiv és memória humán B-sejtek proliferációjában, mint a megerősített másodlagos immunválasz mechanizmusában. J Immunol. 2003;170(2):686–694.

13. Mayya V, et al. Élvonal: az emberi memória CD8 T-sejtek szinapszis hajlama versenyelőnyt biztosít a naiv társaival szemben. J Immunol. 2019;203(3):601–606.

14. Davenport FM, et al. Az influenzavírus antigén variánsai elleni antitestek kormegoszlásának epidemiológiai és immunológiai jelentősége. J Exp Med. 1953;98(6):641–656. 15. Francis T. Az eredendő antigénbűn tanáról. Proc Am Philos Soc. 1960;104(6):572–578.

16. Fazekas de St Groth, Webster RG. Az eredeti antigénbűn feltárása. I. Bizonyíték az emberben. J Exp Med. 1966;124(3):331–345.

17. Fazekas de St Groth, Webster RG. Tanulmányok az eredeti antigénbűnről. II. Bizonyíték alacsonyabb rendű lényekben. J Exp Med. 1966;124(3):347–361.

18. Midgley CM, et al. A dengue-vírus fertőzés eredeti antigénes bűnének mélyreható elemzése. J Virol. 2011;85(1):410–421.

19. Klenerman P, Zinkernagel RM. Az eredeti antigén bűn rontja a citotoxikus T-limfocita válaszokat a variáns epitópokat hordozó vírusokra. Természet. 1998;394(6692):482–485. 20. Tripp RA, Power UF. Eredeti antigénikus bűn és légúti syncytial vírus vakcinák. Vakcinák (Bázel). 2019;7(3):107.

For more information:1950477648nn@gmail.com