A hipoxiával indukálható 1-es faktor túlzott expressziója a Hidradenitis Suppurativa-ban: kapcsolat az elromlott immunitás és az anyagcsere között

Absztrakt

A hipoxia-indukálható faktor-1 (HIF-1) a glikolízis, a Th17-sejtek differenciálódásának és a szabályozó T-sejtek elnyomásának fő transzkripciós faktora. Psoriasis vulgarisban szenvedő betegek bőrében és szérumában a HIF-1 fokozott expressziójáról számoltak be, míg a hidradenitis gennyes (HS) betegek bőrében és szérumában a HIF-1 expresszióját még nem vizsgálták. . A vizsgálat célja annak bemutatása, hogy van-e szerepe a HIF-nek-1 a hidradenitis suppurativa patogenezisében, és ennek összefüggését a HS súlyosságával. Húsz hidradenitis suppurativa-ban szenvedő beteget vontak be a vizsgálatba. Punch biopsziát vettünk a léziós bőrből a HIF-1 expressziójának immunhisztokémiai festéssel, valamint a HIF-1 gén expressziójának kvantitatív reverz transzkripciós valós idejű PCR-rel történő meghatározásához. A HIF{10}} fehérje koncentrációjának mennyiségi meghatározását enzimhez kötött immunszorbens vizsgálattal végeztük. Húsz szocio-demográfiailag keresztezett egészséges önkéntes szolgált kontrollként.

Megnövekedett HIF szérumszintet találtunk-1. Az irodalomból származó bizonyítékok azt mutatják, hogy a HS, az elhízás és a dohányzás fő klinikai kiváltó tényezői a hipoxiával és a fokozott HIF-1 expresszióval állnak összefüggésben. A gyulladást elősegítő citokinek, mint például a tumor nekrózis faktor-a a 휅B nukleáris faktor fokozásával fokozzák a HIF{5}} expresszióját. A HIF-1 fontos szerepet játszik a keratinociták proliferációjában, különösen az anagén szőrtüsző keratinocitáiban, amely bőséges glikolízist igényel, hogy elegendő prekurzor molekulát biztosítson a bioszintetikus folyamatokhoz. A metformin az mTORC1 gátlásával, valamint az adalimumab gyengíti a HIF-1 expresszióját, amely a Th17- által vezérelt deviált immunitás és a keratinocita hiperproliferáció közötti kulcsfontosságú közvetítő. Tanulmányunk a pikkelysömör alapján a HS-t HIF{10}}eredetű gyulladásos bőrbetegségként azonosítja, és új indokot kínál a HS megelőzésére és kezelésére azáltal, hogy a HIF{11}}túlexpresszióját célozza meg.

Az emelkedett szérumszintek általában azt jelentik, hogy a szervezet specifikus immunválaszt hoz létre. Az immunrendszer antitesteket termel a szervezetbe behatoló kórokozók, például vírusok és baktériumok megtámadására. Amikor a szervezet ki van téve a kórokozóknak, az immunrendszer felismeri és a vérben felszabaduló antitesteket termel, amelyek megtámadják a kórokozókat, megakadályozva, hogy a szervezetet tovább fertőzzék.

Az emelkedett szérumszint tehát azt jelezheti, hogy az immunrendszer védekezik a behatoló kórokozók ellen. A túl magas szérumszint azonban olyan problémákhoz is vezethet, mint például az autoimmun betegségek. Ezért a szérumszintek és az immunitás közötti kapcsolat tanulmányozásakor több tényezőt kell figyelembe venni, és átfogó értékelést kell végezni. Ezért figyelnünk kell az immunitás javítására. A Cistanche jelentősen javíthatja az immunitást. A Cistanche számos antioxidáns anyagban gazdag, például C-vitaminban, karotinoidokban stb. Ezek az összetevők megkötik a szabad gyököket, csökkentik az oxidatív stresszt és javítják az immunitást. rendszer ellenállása.

Kattintson a Cistanche egészségügyi előnyei

Kulcsszavak

Glikolízis · Hidradenitis suppurativa · Hypoxia-indukálható 1-es faktor · Keratinocita proliferáció · Th17 sejtek.

Bevezetés

A hidradenitis gennyes (HS) egy krónikus mozgáskorlátozottságot okozó gyulladásos bőrbetegség, amelyet fájdalmas, mélyen ülő csomók, tályogok, melléküregek és hegek jellemeznek, még mindig bizonytalan etiopatogenezissel [1, 2]. A HS-betegek többsége szórványos eset, míg a familiáris HS a HS-betegek 3,2-35,8 százalékát tette ki [3, 4]. A klinikai tapasztalatok azt mutatják, hogy a HS-t környezeti inzultusok váltják ki genetikailag hajlamos egyénekben. Az elhízás és a dohányzás a legfontosabb kiváltó tényezők közé tartozik [5]. A rapamicin komplex 1 (mTORC1) mechanisztikus célpontjának fokozott aktivitását figyelték meg a HS [6], a pikkelysömör epidermisz [7, 8], az elhízás és a diabetes mellitus [9, 10] bőrében, és potenciálisnak tekinthető. kapcsolat az anyagcsere és az immunitás eltérései között HS-ben [11–13].

Nevezetesen, a hipoxiával indukálható -1a faktor (HIF-1a) az mTORC1 downstream effektora [14]. Az mTORC1 túlaktiválása elősegíti az interleukin 17 (IL-17) Th17 sejt által kiváltott expresszióját [15, 16]. Az IL-17 útvonal kulcsszerepet játszik a HS és a pikkelysömör patogenezisében [17–21]. A HS-t a Th17 és a szabályozó T (Treg) sejtek szabályozási zavara jellemzi [21], ami a HS egyéb autoimmun komorbiditásaiban is megfigyelhető [19]. Nevezetesen, a HIF-1 közvetlenül elősegíti a Th17 fejlődését a retinsavval kapcsolatos árva receptor t (ROR t) transzkripciós aktiválása révén, amely kulcsfontosságú transzkripciós faktor, amely a Th17 sejtek differenciálódását vezérli [22, 23]. Ezzel szemben a HIF-1 korlátozza a Treg-sejtek differenciálódását és működését azáltal, hogy a FoxP3-hoz kötődik, és megcélozza azt a lebomlással [22, 23]. A HIF-1 kulcsszerepet játszik a gyulladások metabolikus átprogramozásában [24], és szabályozza a makrofágok, neutrofilek és dendritikus sejtek aktiválódását, gyulladást elősegítő mikrokörnyezetet hozva létre az autoinflammatorikus léziókban [25].

A HIF-1 a hipoxia és a glikolízis fő transzkripciós faktora [26, 27]. A glikolízis az előnyben részesített energiaforrás és bioszintetikus prekurzor elérhetőség az erősen proliferáló sejtek számára, beleértve a Th17 sejteket [28], a pszoriázisos keratinocitákat [29, 30] és az anagén szőrtüszősejteket [31–33]. A HS perilesionális bőrén enyhe, pszoriázisos hiperplázia látható [34]. HS-ben a külső gyökérhüvely keratinocitáinak túlzott proliferációját figyelték meg [35, 36].

A HIF{0}} fokozott expresszióját mutatták ki pikkelysömörben [37, 38] és más Th17- által közvetített gyulladásos betegségekben [25] szenvedő betegek bőrében és szérumában. A HS szerint az elhízás és a dohányzás súlyosbító tényezők, amelyek elősegítik a pikkelysömör kialakulását [39, 40]. Ezért arra voltunk kíváncsiak, hogy a HIF-1 túlzottan expresszálódik-e a HS-ben szenvedő betegek bőrében és szérumában, és hogy a HIF-1 összefüggésbe hozhatja-e az elhízást és a dohányzást az immunitás Th17-sejtek által vezérelt szabályozási zavaraival és az infundibuláris keratinociták hiperproliferációjával.

Anyagok és metódusok

Betegek

Ebben a vizsgálatban 20 hidradenitis suppurativában szenvedő beteg és 20 szocio-demográfiailag keresztezett egészséges kontroll vett részt. Az összes résztvevőt az Alexandriai Fő Egyetemi Kórház Bőrgyógyászati ​​Ambulanciájáról vették fel. Minden betegtől és kontrollcsoporttól beszerezték az etikai bizottság jóváhagyását, valamint írásos beleegyezését. Valamennyi eljárás az intézményi és/vagy nemzeti kutatási bizottság etikai normáinak és az 1964-es Helsinki Nyilatkozatnak megfelelően történt, és az IRB számon: 00012098, FWA számon: 00018699 volt nyilvántartva. Betegek, akiknek a kóros területen egyéb egyidejű elváltozásai voltak, olyan betegek, akik HS kezelésben részesült az elmúlt 6 hónapban, és a terhes és szoptató nőket kizárták. A betegeket teljes anamnézisnek, valamint általános orvosi és bőrgyógyászati ​​vizsgálatnak vetették alá. A HS súlyosságát a Hurley-rendszer szerint osztályozták: I. stádium: magányos vagy többszörös, izolált tályogképződés hegesedés vagy sinus pálya nélkül; II. stádium: visszatérő tályogok, egyszeri vagy többszörös, egymástól elkülönülő elváltozások, sinus traktus képződéssel; III. stádium: diffúz vagy széles érintettség, több, egymással összefüggő sinustraktussal és tályoggal [41].

Bőr biopszia

Az eljárást minden betegnek elmagyarázták. Egy 5 mm-es ütési biopsziát (az immunhisztokémiai vizsgálathoz) és két 2,5 mm-es ütési biopsziát (ELISA-hoz és PCR-hez) vettünk a betegek léziós bőréből. Három 5 mm-es ütési biopsziát vettek normál bőrről a plasztikai sebészeti osztályról toborzott kontroll alanyoktól, akiknél a lágyéki régióban műtéti beavatkozást végeztek.

Szövettan és immunhisztokémia

Minden mintát immunhisztokémiai festésre készítettünk egér anti-humán monoklonális HIF-1 antitesttel [42]. Az immunhisztokémiai festést jelölt sztreptavidin-biotin komplex módszerrel végeztük. Elsődleges antitest: HIF-1 -antitest (Affinity Biosciences cat # AF1009), sztreptavidin-HRP konjugátum (Epredia™ UltraVision Quanto Detection HRP DAB – Cat# TL-060-QHD) előállítása szerint a gyártó utasításai szerint a benyújtott DAB törzsoldatból (Epredia™ UltraVision Quanto Detection HRP DAB–Cat# TL-060-QHD) 1 mg/ml koncentrációban DAB munkaoldatot készítettek. HIF-1 pozitivitást vettünk figyelembe, amikor mind a nukleáris, mind a citoplazmatikus festődést azonosították. Számítógépes képanalízist a Leica Application Suite 4.12.0 (Leica Microsystems CMS, GmbH) használatával a teljes szövetbiopsziában a pozitívan festődő gyulladásos sejtek számának félig mennyiségi meghatározására a gyulladásos sejtek teljes számáról kiszámítottuk és százalékban fejeztük ki.

A HIF{0}} monoklonális antitestekkel végzett általános festődési intenzitást digitális képanalízissel, számítógéppel segített fénymikroszkóppal értékeltük. Minden diák képét 400×-os objektívvel rögzítettük. A képeket egy Olympus mikroszkóp (Olympus, Center Valley, PA, USA) segítségével tekintettük meg és rögzítettük egy spot digitális kamerával (Spot Imaging Solutions, Sterling Heights, MI, USA) és MATLAB szoftverrel (MathWorks, Natick, MA, USA). Az egyes reakciók átlagértékei az átlagos pixelszámon alapultak. A színintenzitás integritása a digitalizált képek szürkeszintű átmeneti valószínűségén alapult a sötétből a világosba. A HIF-1 monoklonális antitesttel festett tárgylemezek festésének általános intenzitását a nukleáris vagy citoplazmatikus expresszió szerint 0-ra értékeltük, ha a festődés intenzitása<10%,+1 if staining intensity was 10%≤30%,+2 if 31%≤50% and+3 if>50 százalékos festődési intenzitás [37].

Enzimhez kötött immunszorbens vizsgálat

A szérum elkészítéséhez a teljes vért összegyűjtöttük, és szobahőmérsékleten hagytuk megalvadni. Ez 10-20 percig tartott. Az alvadékot 20 percig 2000–3000 fordulat/perc sebességgel végzett centrifugálással távolítottuk el. A bőrbiopsziákat –80 fokon tároltuk. A minta tömegének meghatározása és PBS (pH 7,4) hozzáadása után a mintákat kézzel vagy darálókkal homogenizáltuk, végül 3 percig centrifugáltuk 10 000 fordulat/perc sebességgel, hogy eltávolítsuk a felülúszót. Az ELISA kit (Abcam, ab171571) a HIF-1 fehérje koncentrációjának meghatározására szolgált a szérumban és a szövetben. Az enzimmel jelölt antitesteket 60 percig 37 fokon inkubáltuk. A lemezek mosása, valamint az A és B kromogén oldat hozzáadása után optikai sűrűség (OD) értékeket mértünk a minták HIF-1 fehérjekoncentrációinak kiszámításához [37].

Kvantitatív reverz transzkripciós valós idejű PCR

A teljes RNS-t 10 mg bőrszövetből extraháltuk lízis és homogenizálás után, az RNeasy Mini Kit (Qiagen) által biztosított szilikátgél technikával [43]. Az RNS koncentrációját és tisztaságát 260, 280 és 230 nm-en NanoDrop 2000c spektrofotométerrel (Thermo Scientific, USA) mértük. Az A260/A280=1,8–2,1 és az A260/A230=1,8–2,1 arány nagyon tiszta RNS-t jelez. A teljes RNS-t nagy kapacitású reverz transzkriptáz kit (Applied Biosystems™, USA, katalógusszám: 4368814) segítségével cDNS-vé írtuk át. A HIF-1 génexpresszió kimutatására szövetmintákban a primereket a célgének mRNS-szekvenciájához illesztették (NCBI Blast szoftver). A GADPH-t háztartási génként használták [44]. A PCR-amplifikációt SYBR zöld PCR Master Mix-et (Applied Biosystems) tartalmazó 25 µl-es reakciótérfogatban ABI 7900 szekvenciadetektorral (Applied Biosystems) végeztük. A reakciót a kezdeti szakasztól számított 10 percen belül hajtottuk végre a DNS-polimeráz aktiválására, majd 40 ciklust 95 fokon 15 másodpercig és 60 fokon 1 percig. Az egyedi termék képződését olvadáspont-analízissel igazoltuk, és az összehasonlító CT módszert alkalmaztuk a relatív génexpresszió kiszámítására endogén kontrollként GADPH-val. A CT-értékek statisztikai elemzéséhez a 2−ΔΔCT módszert alkalmaztuk minden egyes primerre és valós idejű PCR-re [45].

Eredmények

Betegadatok

A HS betegek csoportjába 15 férfi és 5 nő tartozott. Átlagéletkoruk 26,10±6,10 év volt, míg a kontrollcsoportban 14 férfi és 6 nő volt. Átlagéletkoruk 25,65 ± 4,59 év volt. Nem volt szignifikáns különbség a nem és az életkor tekintetében. A betegség átlagos időtartama 12,0±9.{15}} hónap volt. A betegek BMI-je szignifikánsan magasabb volt a kontrollokhoz képest. Az átlagos BMI a HS csoportban 29,49±4,56 kg/m2, míg a kontrollcsoportban 26,74±3,10 kg/m2 volt (1. táblázat). A Hurley-stádiumról 25 százalék (5 beteg) volt az I. stádiumú, 45 százaléka (9 beteg) a II. stádiumú és 30 százaléka (6 beteg) a III. Azt találták, hogy a HS klinikai stádiumának szignifikáns összefüggése van a betegek HS időtartamával és BMI-jével, de nincs szignifikáns kapcsolata a nemmel, életkorral vagy dohányzással (2. táblázat).

A HIF-1 immunhisztokémiai kimutatása sérült HS bőrben

A foltok intenzitása a HS csoportban (35 százalék pontszám plusz 1, 35 százalék pontszám plusz 2, 3{7}} százalék pontszám plusz 3) szignifikánsan magasabb volt, mint a kontrollcsoportban (20 százalék pontszám 0; 80 százalék pontszám plusz 1) (Asztal 1). Az 1. ábra és a 2. táblázat a HIF-1 reprezentatív immunhisztokémiai expresszióját mutatja a Hurley-stádiumra vonatkozóan (1a–e. ábra). A gyulladásos infiltrátum fokozott HIF-1 immunfestődése volt megfigyelhető a Hurley-stádium körül, míg az 1f. ábra a HIF-1 immunhisztokémiai expresszióját mutatja be a kontrollokban.

HIF-1 fehérje koncentrációja a léziós HS bőrben

A HS-betegek léziós bőrében a bőr HIF-1 fehérje (3205,4±473,2 pg/ml) szignifikánsan megemelkedett az egészséges kontrollokhoz képest (1727,3±482,4 pg/ml) (p<0.001) (Table 1). There was a statistically significant correlation between grading of the staining intensity (Table 3) and Hurley staging of HS (Table 4) and HIF-1α serum level (p<0.001) (Fig. 2c).

A HIF-1 szérumkoncentrációi

A HS betegek átlagos szérum HIF-1 szintje (5149,1±587,6 pg/ml) szignifikánsan megemelkedett a kontrollcsoporthoz képest (2580,4± 562,8 pg/ml) (p< 0.001) (Table 1). There was also a positive correlation between HIF-1α serum levels with Hurley staging of HS (Table 4) as well as HIF-1α protein expression (Fig. 2c) and immunohistochemical expression in skin biopsies (Table 3).

Vita

Tanulmányunk az első olyan vizsgálat, amely kimutatta a HIF{0}}a fokozott expresszióját HS-betegek léziós bőrében. Normál emberi bőrben a HIF-1fehérje expressziója alacsony, és az epidermiszben fókuszál, ellentétben a szőrtüszőkben, faggyúmirigyekkel és verejtékmirigyekkel, ahol a HIF-1 bőségesen expresszálódik [37]. A HIF-1 fokozott expresszióját a psoriasis vulgaris [37, 38, 46–48] és más, a Th17- által közvetített gyulladáshoz kapcsolódó autoinflammatorikus betegségekben [25, 49–51] mutatták ki. A HIF-1 kulcsszerepet játszik a Th17 sejtek differenciálódásában [22, 23]. A HS az ORS keratinociták hiperproliferációját mutatja [35, 36], és összefüggésben áll a Th{19}}közvetített autoimmunitással [17–19, 52, 53].

A HIF-1a a glikolízis kulcsfontosságú transzkripciós faktora [54, 55], amely szükséges a felgyorsult sejtproliferációhoz [26]. A HIF-1 -indukált glikolízist összefüggésbe hozták a keratinociták proliferációjával psoriasis vulgarisban [29, 30, 47]. Nevezetesen, az emberi szőrtüsző intenzíven részt vesz az aerob glikolízisben [32, 33], és magas HIF{10}}a expressziót mutat [37]. A HIF-1a HS patogén szerepét alátámasztja az a megfigyelésünk, hogy a HIF-1a fokozott expressziója a HS léziós bőrében pozitív korrelációt mutat a Hurley-stádiummal (2. táblázat). A pikkelysömörrel [38] analóg módon szignifikánsan emelkedett szérum HIF-1a-szintet is találtunk HS-betegeinkben az egészséges kontrollokhoz képest. Psoriasisban a HIF{17}} magas szérumszintje összefüggést mutatott az IL-6 túlzott expressziójával [38]. Az IL-6 a STAT3 jelátvitelen keresztül javítja a HIF-1egy kifejezést [22].

Psoriasisban a humán dermális mikrovaszkuláris endotélsejtek fokozott angiogenezist és migrációt mutatnak [56]. A krónikus gyulladásos HS területek dermiszében fokozott neovaszkularizációt is megfigyeltek [57, 58]. Fokozott vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF) expressziót jelentettek pikkelysömörben és HS-ben [59]. A HIF-1 az angiogenezis fő szabályozója, és más proangiogén faktorokkal, köztük a VEGF-fel való szinergikus korreláció révén részt vesz az érrendszer kialakulásában [60].

A transzlációs bizonyítékok azt mutatják, hogy a HIF{{0}} jelátvitel túlzott expressziója összefügg az elhízással és a dohányzással, amelyek a HS kulcsfontosságú klinikai kiváltó tényezői. Kimutatták, hogy elhízás esetén az adipociták megnövekedett oxigénfogyasztása fokozza a HIF-1 expresszióját [61]. Ellentétben a HS-ben szenvedő betegek emelkedett HIF-1 fehérjeszintjével, csökkent HIF-1 mRNS-szinteket figyeltünk meg, ami egy váratlan eredmény, amely azonban jól illeszkedik a krónikus hipoxiának kitett humán endothel sejtekben végzett megfigyelésekhez, amelyek fokozatosan csökkenti a HIF-1 mRNS-t, míg a HIF-1 fehérjeszint órák után gyorsan tetőzik, majd lassan lecsökken [62, 63]. Figyelemre méltó, hogy az elhízott és cukorbeteg alanyok zsírszövetében a mikroRNS-21 (miR21) szintje felfelé szabályozott [64–66]. A miR-21, miR-155, miR-223, miR-31, miR-125b és miR{18}}a jelentős túlzott expresszióját figyelték meg a léziós HS bőrben az egészséges kontrollokhoz képest [67]. Érdekes módon a miR{20}} a VHL mRNS expresszióját célozza meg, és így gyengíti [68–71]. A MiR-146a-t az NFκB szabályozza, és a veleszületett immunválasz jelátviteli fehérjéinek 3'UTR-jét célozza meg [72], valamint a HIF-1 mRNS-t [73]. A MiR-148a egy másik, az elhízással és a cukorbetegséggel kapcsolatos, fokozottan szabályozott miR [74–78]. Nevezetesen, a HIF1AN, a FIH-1 kódoló gén a miR-148a, miR-31 és miR-125 közvetlen célpontja, amelyek mind gátolják a HIF-et-1 egy transzaktiválás (TargetScanHuman, 8.0 kiadás).

A krónikus cigarettafüst (CS) expozíció szisztémás hipoxiát vált ki [79] A CS-kivonat szintén növelte a miR-21 és HIF-1a expresszióját humán bronchiális epiteliális (HBE) sejtekben [80]. A HBE sejtek miR-21-dúsított exoszómákat szabadítanak fel a CS-expozíció után, fokozva a HIF-1 jelátvitelt a pVHL megcélzásával [81, 82]. További bizonyítékok megerősítik, hogy a CS aktiválja a HIF-1a-t [83, 84]. A nikotin növelte a HIF{11}}expressziót a nem kissejtes tüdőráksejtekben [85]. A benzo(a)pirén, a CS-kivonat egyik összetevője [86], fokozza a HIF-1 kötőképességét a HIF-1 fehérjéhez [87]. A CS és a hipoxia egyaránt növeli az oxidatív stresszt és reaktív oxigénfajtákat termel, amelyek autoreaktív pro-inflammatorikus T-sejteket indukálnak és csökkentik a Treg-sejtek aktivitását [88].

Érdekes módon a D-vitamin-hiányt ismételten igazolták HS-betegeknél, és összefüggésbe hozták a betegség súlyosságával [89–93]. A D-vitamin gátló hatással van az mTORC1-re [94, 95], amely elősegíti a HIF{5}}a szintézisét [14]. A D-vitamin-kiegészítés csökkentette az mTORC1 aktivitást és csökkentette a HIF{8}}a mRNS szintjét a magas zsírtartalmú diéta által kiváltott elhízott egerek CD4 plusz T-sejt alcsoportjaiban [96]. Megjegyzendő, hogy a D-vitamin/VDR jelátvitel fokozza a VHL transzkripcióját [97].

A gyulladást elősegítő citokinek, mint például az IL-17A, a tumor nekrózis faktor-a (TNF-a) és túlnyomórészt az IL-1 mennyisége jelentősen megnövekedett a HS-léziós bőrben [98]. Az IL-1 fokozza a HIF-1a és HIF-1a-függő génexpressziót [99, 100]. Az IL-1 anakinra általi gátlása terápiás hatást mutatott súlyos HS esetén [101]. HepG2 sejtekben az IL-1 nem befolyásolta a riportergén-expressziót normoxia esetén, míg hipoxia során az IL-1 25%-kal erősítette meg a HIF-1 riportergén-aktivitást, összehasonlítva a hipoxiával önmagában [102]. A HIF-1a-t az NF-κB célgénjeként azonosították, amely összekapcsolja a hipoxiát, a gyulladást és az oxidatív stresszt [103–106]. A TNFa-n keresztül szabályozott NF-kB közvetlenül fokozza a HIF-1 mRNS és fehérje expresszióját, evolúciósan konzervált módon [107]. A közelmúltban kísérleti autoimmun encephalomyelitisben (EAE) kimutatták, hogy az IL-17A IL-1 -kiválasztó mieloid sejteket toboroz, amelyek a patogén δT17 és Th17 sejteket indítják el [108], míg a HIF-ben szenvedő egerek-1 - a hiányos T-sejtek ellenállnak a Th17-dependens EAE indukciójának [23]. Ezek az adatok alátámasztják a gyulladást elősegítő citokinek és a HIF{36}} jelátvitel közötti bensőséges áthallást, ami szintén hatással lehet a HS patogenezisére.

Az egysejtű RNS szekvenálás a HIF-1a fokozott expressziójával összefüggő sejtes és transzkripciós változásokat tár fel a HS M1 makrofág polarizációjához kapcsolódóan [109]. A HIF-1a kulcsszerepet játszik a makrofág glikolízis indukciójában és a pro-inflammatorikus M1 polarizáció aktiválásában [110]. Az M1 polarizált makrofágokban a HIF-1a felelős az IL-1 tartós termeléséért [111].

A legújabb bizonyítékok azt mutatják, hogy a glikolízist Notch és HIF{0}}a jelátvitel is koordinálja [112]. A Notch intracelluláris domén (ICD) fokozza a HIF-1 a célpromoterekhez való toborzását [113]. A HIF-1 stabilizálja a Notch jelzést [114–116]. A túlzott Notch/PI3K/AKT [3] és mTORC1 jelátvitel HS-ben [6] így tovább fokozhatja a HIF{11}}közvetített génszabályozást HS-ben.

Az infundibularis hyperkeratosis az ezt követő follikuláris dugulással az intertriginus bőrterületeken ductalis hypoxiát eredményezhet, amely egy HIF-1a-indukált komedogén mechanizmus, amelyet korábban az akne patogenezisében javasoltak [117, 118]. A hiperbár oxigénkezelés (HBOT) javítja a HS-t és fokozza az adalimumab és az usztekinumab hatékonyságát [119–121]. Egyes kísérleti modellekben a HBOT csökkentette a HIF-1a expresszióját [122–124].

A közelmúltban az érdeklődés a HS kezelésére szolgáló metformin antidiabetikus gyógyszer iránt [125–130]. A metformin nemcsak az mTORC1 aktivitását gyengíti [131], hanem csökkenti a HIF-1a expresszióját [132–137]. Az mTORC1 rapamicin (szirolimusz) általi gátlása szintén javította a HS klinikai lefolyását [138].

Összességében tanulmányunk bizonyítékot szolgáltat a HS-ben szenvedő betegek fokozott léziós HIF{0}}fehérje-expressziójára, amely korrelál a Hurley-stádiummal (2. és 4. táblázat). A pikkelysömör autoimmun patogenezisével [37] fokozott HIF-1a fehérje expressziót figyeltünk meg a HS-ben, amely mindkét esetben fokozza a HIF-1a és IL-17 jelátvitelt (3. ábra). Meggyőző bizonyítékok állnak rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy a HIF-1a a HS patogenezisének diszregulált fő transzkripciós faktora, ami megmagyarázza (1) a fokozott HIF-1a által vezérelt glikolízist keratinocita hiperproliferációval, (2) a megnövekedett HIF-1 a/ROR t által közvetített Th17-sejtek differenciálódása fokozott IL-17-termeléssel, (3) csökkent Treg-sejtek differenciálódása a FoxP3 HIF-1a által közvetített lebomlásával, (4) a HS súlyosbodása elhízás és dohányzás következtében, a HS kulcsfontosságú kiváltó tényezői, amelyek növelik a HIF jelátvitelt. A HS patogenezisében a HIF-1 jelátvitel léziós egyensúlyhiánya áll a zavart infundibuláris keratinociták és Th17 sejtproliferáció középpontjában. A HIF-1a farmakológiai célzása ígéretes megközelítés lehet a HS kezelésében, amint azt a pikkelysömör és más autoimmun betegségek esetében már javasolták [48, 50, 139, 140].

Szerzői hozzájárulások

A BM megtervezte a tanulmányt és megválaszolta a kutatási kérdést. BM és NA írta a kéziratot. Az OS, RG, DM, SA, NE és NA egyaránt hozzájárult a mintafeldolgozáshoz, az immunfluoreszcens jelöléshez és az adatok statisztikai elemzéséhez. Minden szerző jóváhagyta a kézirat végleges változatát.

Finanszírozás

A nyílt hozzáférésű finanszírozást a Science, Technology & Innovation Funding Authority (STDF) biztosítja az Egyiptomi Tudásbankkal (EKB) együttműködve. Egyik sem.

Az adatok elérhetősége

A tanulmányban elemzett összes adat S1 és S2 adatkészlet néven szerepel a publikált cikkben.

Hivatkozások

1. Kozera EK, Frew JW (2022) A hidradenitis suppurativa patogenezise: evolving paradigms in complex disease. Dermatol Rev 3:39–49

2. Wolk K, Join-Lambert O, Sabat R (2020): A hidradenitis suppurativa etiológiája és patogenezise. Br J Dermatol 183:999–1010

3. Hessam S, Gambichler T, Skrygan M et al (2021) Az NCSTN, Notch és PI3K/AKT3 fokozott expressziós profilja hidradenitis suppurativa esetén. J Eur Acad Dermatol Venereol 35:203–210

4. Vural S, Baumgartner M, Lichtner P et al (2021) A gamma-szekretáz gén komplex mutációinak vizsgálata a Hidradenitis suppurativa-ban szenvedő német populációban komplex poligén örökséget jelöl ki. J Eur Acad Dermatol Venereol 35(6):1386–1392

5. Garg A, Zema C, Kim K et al (2022) A HS-IGA fejlesztése és kezdeti validálása: újszerű hidradenitis suppurativa-specifikus vizsgálói globális értékelés intervenciós vizsgálatokban való használatra. Br J Dermatol. https://doi.org/10.1111/bjd.21236

6. Lembo S, Fabbrocini G (2016) A rapamicin, az inzulinrezisztencia és a hidradenitis suppurativa célpontja: lehetséges metabolikus hurok. J Eur Acad Dermatol Venereol 30:1631–1633

7. Balato A, Lembo S, Ayala F et al (2017) A rapamycin complex 1 mechanikus célpontja részt vesz a pikkelysömörben, és anti-TNF-kezelés szabályozza. Exp. Dermatol 26:325–327

8. Buerger C (2018) Az epidermális mTORC1 jelátvitel hozzájárul a pikkelysömör patogeneziséhez, és terápiás célpontként szolgálhat. Front Immunol 9:2786

9. Ali M, Bukhari SA, Ali M et al (2017) Upstream signaling of mTORC1 and its hyperactivation in 2 type diabetes (T2D). BMB Rep 50:601–609 (Erratum in: BMB Rep 51:45-53)

10. Cota D (2009) A rapamicin komplex 1 (mTORC1) emlős célpontja az energiaegyensúlyban és az elhízásban. Physiol Behav 97:520–524

11. De Vita V, Melnik BC (2018) Aktivált mTORC1 jelátvitel: a 2-es típusú cukorbetegség és a hidradenitis suppurativa közös hajtóereje. J Am Acad Dermatol 78:e121

12. De Vita V, Melnik BC (2019) mTORC1 az anyagcsere és az immunitás kereszteződésében hidradenitis suppurativa esetén. J Eur Acad Dermatol Venereol 33:e107

13. Linke M, Fritsch SD, Sukhbaatar N et al (2017) mTORC1 és mTORC2 mint a sejtmetabolizmus szabályozói az immunitásban. FEBS Lett 591:3089–3103

14. Laplante M, Sabatini DM (2013) Az mTORC1 szabályozása és hatása a génexpresszióra egy pillantással. J Cell Sci 126:1713-1719

15. Nagai S, Kurebayashi Y, Koyasu S (2013) Role of PI3K/Akt and mTOR complexes in Th17 cell differentiation. Ann NY Acad Sci 1280:30–34

16. Ren W, Yin J, Duan J és munkatársai (2016) mTORC1 jelátvitel és IL-17 expresszió: útvonalak és lehetséges terápiás célpontok meghatározása. Eur J Immunol 46:291–299

17. Fletcher JM, Moran B, Petrasca A et al (2020) IL-17 gyulladásos bőrbetegségekben, pikkelysömörben és hidradenitis suppurativa-ban. Clin Exp. Immunol. 201:121–134

18. Frew JW (2022) Az autoantitest által közvetített makrofág válaszok biztosítják a hiányzó kapcsolatot a veleszületett és az adaptív immundiszfunkció között hidradenitis suppurativa esetén. J Invest Dermatol 142:747–749

19. Melnik BC, John SM, Chen W et al (2018) Helper 17 sejt/szabályozó T-sejt egyensúlyhiány hidradenitis suppurativa/acne inversa esetén: kapcsolat a szőrtüsző disszekciójával, elhízással, dohányzással és autoimmun társbetegségekkel. Br J Dermatol 179:260–272

20. Monfrecola G, Balato A, Caiazzo G és mtsai (2020) IL-17 gyulladásos bőrbetegségekben, psoriasis és hidradenitis suppurativa. Clin Exp. Immunol. 201:121–134

21. Moran B, Sweeney CM, Hughes R és mtsai (2017) A Hidradenitis suppurativát a Th17: Treg sejt tengelyének szabályozási zavara jellemzi, amelyet anti-TNF terápia korrigál. J Invest Dermatol 137:2389–2395

22. Dang EV, Barbi J, Yang HY és munkatársai (2011) A T(H)17/T(reg) egyensúly szabályozása az 1. hipoxiával indukálható faktorral. Cell 146:772–784

23. Shi LZ, Wang R, Huang G és munkatársai (2011) A HIF1alfa-függő glikolitikus útvonal a TH17 és Treg sejtek differenciálódásának metabolikus ellenőrző pontját szervezi meg. J Exp Med 208:1367–1376

24. Corcoran SE, O'Neill LA (2016) HIF1 és metabolikus átprogramozás gyulladásban. J Clin Invest 126:3699–3707

For more information:1950477648nn@gmail.com