A tesztoszteron hatása az Alzheimer-kórra

Az Alzheimer-kór (AD) egy neurodegeneratív betegség, amely a világon az összes demenciás esetek majdnem feléért felelős, és fokozatosan növekszik. Az etiopatológia magában foglalja az öröklődést, a genetikai tényezőket, az öregedést és a táplálkozást, de a nemi hormonok fontos szerepet játszanak. Állatmodellek kimutatták, hogy a tesztoszteron (T) neuroprotektív hatást fejt ki, csökkentve az amiloid-béta (A ) termelődését, javítva a szinaptikus jelátvitelt és ellensúlyozva az idegsejtek halálát. Ennek a tanulmánynak az a célja, hogy értékelje a T-megvonás és a T-kezelés hatását emberekben a demencia és az AD kialakulására. A MEDLINE-en és a Scopuson "androgénmegvonási terápia" és "tesztoszteronterápia" keresést végeztek "demencia" és "Alzheimer-kór" esetén. Húsz évig tartó, alacsony torzítási kockázattal járó tanulmányokat, randomizált klinikai vizsgálatokat és eset-kontrollos vizsgálatokat vettek figyelembe. Tizenkét cikket találtunk az androgéndeprivációs terápia (ADT) és az AD hatásáról, valamint tizenhét a T-terápiáról és az AD hatásáról. Az ADT alatt prosztatarákos férfiaknál magasabb a demencia és az AD előfordulása. A T-kezelés hatása az AD és kognitív károsodásban szenvedő hipogonadális férfiakban néhány pozitív eredményt mutatott. A legtöbb tanulmány azt mutatta, hogy a T beadása javította a memóriát és a megismerést AD-ben, míg mások nem találtak semmilyen előnyt. Bár a vizsgálatokban bizonyos torzítások nyilvánvalóak, az AD-betegek T-terápiája alapvető klinikai terápia lehet a demencia előfordulásának és az AD progressziójának csökkentésében. Mindazonáltal specifikusabb eset-kontrollos vizsgálatokra van szükség az androgénterápia férfiak és nők esetében az AD kialakulásának csökkentésére.

A cistanche tubulosa-Anti Alzheimer-kór előnyei

Kulcsszavak: Alzheimer-kór; amiloid béta-peptidek; Elmebaj; ösztradiol; Neuroprotekció; Tesztoszteron

BEVEZETÉS

Az Alzheimer-kór (AD) egy pusztító neurodegeneratív betegség, amely a demenciás esetek majdnem feléért felelős [1], és fokozatosan növekszik, akár 50 millió embert érint. Az AD etiopatológiája többtényezős, beleértve a genetikai tényezőket és az öröklődést, a táplálkozási zavarokat, a mitokondriális diszfunkciót, az oxidatív stresszt és az öregedést [2]. Az AD-t a kóros A neuronokban való lerakódása és a patológiás eseményekért felelős extracelluláris plakkok képződése jellemzi, ami neuronális degenerációt [3] és szinapszis diszfunkciót [4] okoz. Az amiloid-béta (A ) fehérje prekurzor lerakódását és szabályozását leginkább a tesztoszteron (T) útvonalak szabályozzák, és egy másik áttekintésben is leírták [5]. A nemi hormonok jelentős szerepet játszanak az AD kialakulásában, amint azt az is bizonyítja, hogy a nőknél gyakoribb az előfordulásuk, mint a férfiaknál [6]. Az AD sejtes [7] és állati modelljeiben [8,9] kimutatták, hogy a T-szint szorosan összefügg a neuronális hatékonysággal, és csökkenti az A-lerakódást az agyban. Az AR jelátviteli útvonal aktiválásával a T stimulálja a mikroglia fagocitózisát, eltávolítja az A-lerakódást és gátolja a gyulladásos választ [10]. Az AD patkánymodelljében kimutatták, hogy a T megakadályozta a kognitív hanyatlást a szabad gyökök megkötésével, ezáltal fokozva a szinaptikus plaszticitást [9,11], és szabályozza a neuronális bioenergetikailag fokozódó mitokondriális funkciót [12], növelve az antioxidáns aktivitást, megelőzve a neurodegeneratív rendellenességeket. Ezenkívül a T csökkenti az inzulinrezisztenciát az elhízásban, javítva a kognitív funkciókat [13]. Ezenkívül a T megakadályozta az érrendszeri és neuronális öregedést az eNOS aktivitás növelésével és a SIRT1 expresszió stimulálásával [14]. A viselkedési teljesítmény és a tanulás összefüggésbe hozható a megnövekedett SYN expressziós szinttel [15]. A dihidrotesztoszteron (DHT) hatékonyabb kezelésnek tűnt a demencia kialakulásának csökkentésében [16]. Férfiaknál az alacsony szérum T-szint szerepet játszik az AD patogenezisében [17]. Ezzel szemben úgy tűnik, hogy a szabad T magasabb szérumszintje mindkét nemben védelmet nyújt az AD előfordulása és kialakulása ellen [18]. Lee és munkatársai [18] idősebb alanyoknál B-pozitron és mágneses rezonancia képalkotással kiértékelve azt találták, hogy a magas szabad T-szint nőkben és férfiakban korrelál az agyi A-lerakódás alacsonyabb szintjével és az alacsonyabb kognitív károsodással, míg a szabad ösztradiol nem volt összefüggésben. A-ra vagy neurodegenerációra mindkét nemnél. Ez a vizsgálat igazolta, hogy a T aktív az A patológiás felhalmozódásának korai szakaszában. Más tanulmányok kimutatták, hogy a férfiak alacsony T szérumszintje megnövekedett A-lerakódáshoz kapcsolódik, ami AD kialakulását [18,19] és szinaptikus diszfunkciót, ennek következtében kognitív hanyatlást okoz [4]. Figyelembe véve a T nagy hatását az agy egészségének megőrzésére, ennek a tanulmánynak az a célja, hogy értékelje az androgén-megvonás és a kezelés hatását az AD kialakulására.

A cistanche tubulosa előnyeiAnti Alzheimer-kór

A TESZTOSZTERON HATÁSA ALZHEIMER-BETEGSÉGRE

Az androgénreceptorok (AR-ek) széles elterjedése az agyban arra utal, hogy az androgén jelentős szerepet játszhat a neuronális működésben. Az AR főként a hipotalamuszban és az amygdalában, a tanulás és a memória helyettesi területén, a telencephalonban, az amygdalában és a gerincvelőben fejeződik ki [20]. A T neurotróf hatása abból áll, hogy aktiválja az AR-t és megakadályozza az A neuronokon történő lerakódását közvetlenül és metabolitja 17 -ösztradiol hatására [21]. A T javítja az energia-anyagcserét és csökkenti az oxidatív stresszt a neuronokban [22], valamint leszabályozza a béta-szekretáz (BACE1) enzim aktivitását, amely enzim csökkenti az A-lerakódást, ami arra utal, hogy az endogén T az ösztrogéntől függetlenül védelmet nyújthat az AD ellen férfiakban [23]. ]. A T sejt bioenergetikára gyakorolt ​​hatása hatékonyabb, mint más nemi hormonok, például a progeszteron és az ösztrogének [24]. A T neuronokra gyakorolt ​​hatása összetett, és a T molekulából származó különféle metabolitok hatásaihoz kapcsolódó közvetlen hatása szabályozza. A T és rokon neuroszteroidok (strukturálisan változatos neuroszteroidok, mint a progeszteron, ösztradiol, ösztron, T, 3alfa-androsztándiol [3 -diol], DHEA és allopregnanolon) részt vesznek az idegsejtek aktivitásának szabályozásában [25]. A T aromatizálható 17 -ösztradiolban, DHT-ban a 5 -reduktáz hatás után, androszténdionban pedig a 3 -HSOR részleges redukciója után 3 -diollá alakul át, aminek ösztrogén hatás, amely aktiválja a GABA receptorokat. Az 17 -ösztradiol aktiválja az ösztrogénreceptorokat (ER-eket), felerősítve a T egyes hatásait. A T metabolitjai, mint például a DHT és az androszténdiol, érdekes különbségeket mutatnak relatív biológiai hatásaik között az AR aktiválásában. A T-nek azonban közvetlen neuroprotektív hatása van, függetlenül attól, hogy ösztradiollá alakul [23], ami fokozza az anti-A hatást, és 80%-ról 90%-ra csökkenti az idegsejtek pusztulását [26]. A 3 -diol metabolit azért érdekes, mert egy erős GABA(A)-receptor-moduláló neuroszteroid görcsoldó tulajdonságokkal, és a 3 -dioltermelés, de nem a T, helyreállítja a kognitív és érzelmi teljesítményt [27] . Az androszténdiol a GABA és az N-metil-d-aszpartát (NMDA) receptorokon aktív, amelyek felelősek a memóriáért, a tanulási zavarokért és a pszichózisért. Nevezetesen, az 5 -androstane, 3 ,17 -diol (3 -Diol) aktiválja az ER-t, és nem az AR-t. Az NMDA-receptor RNS-ét a GH és az inzulinszerű növekedési faktor-1 (IGF-1) szintje is befolyásolja, amelyek fokozzák az expressziót, és az időrendi életkor jobban befolyásolja őket, mint a nemi hormonok. 1) [28]. A T befolyásolja a kogníciót, fokozza a szinaptikus plaszticitást [11], valamint növeli az ép sejtek számát és a dendrites gerinc sűrűségét a hippocampalis régióban [8]. Az építkezés csökkentette a hippocampalis dendritikus gerinc sűrűségét, amelyet androgén adással helyreállítanak. Alacsony szérum T-szint esetén az agyban számos biokémiai és metabolikus funkció károsodik (1. ábra). Egy metaanalízis kimutatta, hogy az alacsony plazma T-szint szignifikánsan összefügg az AD fokozott kockázatával, és ez az idős férfiak kognitív funkcióinak romlásának kockázati tényezője [17].

Cistanche kiegészítő a közelemben – Javítsa a memóriát

Kattintson ide a Cistanche Improve Memory termékek megtekintéséhez

【Kérjen többet】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

AZ ÖSZTRADIOL SZEREPE

Az egérmodell kimutatta, hogy az ösztradiol alapvető szerepet játszik az endogén neurogenezis, a szinaptikus plaszticitás és a kognitív funkciók szabályozásában az AD korai szakaszában [29], és megvédte a fiatal APP/PS1 egereket a kognitív hanyatlástól [30]. Nőkben az ösztrogének védő szerepet töltenek be a neurodegeneráció ellen, és a menopauza beálltával a plazmaszint csökkenése meghatározó tényező az AD kialakulásában. Menopauzában lévő nőkben a plazma szérum androgének és SHBG szintje az életkor előrehaladtával fokozatosan csökken [31,32]. Következésképpen az ösztradiol elsősorban a T aromatizációjából származik az extragonadális szövetekben, és a szövetekben az aromatáz expressziója szabályozza [33]. A nőknél az androgének közepes plazmaszintje az életkor előrehaladtával jelentősen csökken. A teljes és a szabad T plazmaszintje a 65 és 74 év közötti életkorban a 18 és 24 év közötti tartományban 1,8 és 0,66 nmoL/L, illetve 23,61 és 10,81 pmoL/l között változik. A DHEAS és az androstenedion szintén egyharmadával csökken [31]. Továbbra is kérdéses azonban, hogy az ösztrogén adagolása a menopauzás nőkben az AD megelőzésére hatékony volt-e. Bár egyes megfigyeléses tanulmányok csökkentik az AD és a demencia előfordulását az ösztrogénterápiában részesülő nők körében [34-36], mások nem találtak pozitív hatást [37,38]. Egy közelmúltban végzett, 84 739 posztmenopauzás nőből álló tanulmány kimutatta, hogy az ösztrogének szisztematikus adagolása az AD általános megnövekedett előfordulásával jár [39]. Bár a menopauza közeli kritikus időszakában történő alkalmazása előnyös lehet, a későbbi életkorban megkezdett ösztrogénterápia (különösen az ellentétes vegyületek) összefüggésbe hozható a fokozott kockázattal az AD-ben. Placebo-kontrollos vizsgálatok a demencia előfordulásának megnövekedett kockázatáról számoltak be azoknál a nőknél, akik konjugált gyógyszert kaptak. a ló ösztrogénje a medroxiprogeszteron-acetát társulásától függetlenül [40]. Tolppanen és munkatársai [41] nem találtak különbséget a szisztémás ösztrogénhasználatban az AD-ben szenvedő finn nőknél, mint az AD-ben nem szenvedőknél. Az AD-kockázat kapcsolata a hormonpótlás időzítésével és típusával további vizsgálatokat érdemel [42]. Az AD gyakoribb előfordulása nőknél nem csak az ösztrogén aktivitással, hanem az androgének plazmaszintjével is összefügg, és ez magyarázatot adhat arra, hogy a nőknél miért van nagyobb a kognitív hanyatlás és az AD kockázata, mint a férfiaknál. Az ösztrogének eltérő, ha nem ellentétes hatást fejtenek ki a férfiak és nők agyára [43]. Az ösztrogénhatás nemcsak a plazmaszinttel függ össze, hanem a nem reproduktív szövetekben, különösen az agyban szintetizálódó szintekkel is, és sejtspecifikus ösztrogénszintézissel és ER-jelátvitellel rendelkezik [44]. A tibolon, egy ösztrogén, androgén és progesztogén hatású szintetikus hormon neuroprotektív hatást mutatott [45]. Bár kevés tanulmány készült a tibolonnak a központi idegrendszerre gyakorolt ​​hatásáról, javította a memóriát és a tanulást [46-48]. Ezek a tanulmányok arra utalnak, hogy a T ösztrogénnel való összekapcsolása valószínűleg releváns lehet az AD kezelésében, tekintve, hogy a T sejtszinten aromatizálható. Ezenkívül az ösztrogének által kiváltott neuroprotektív hatások összefüggenek az IGF-1 jelátviteli útvonallal [49], amelyet figyelembe kell venni az AD evolúciója során. Összefoglalva, az 17 -ösztradiol agyra gyakorolt ​​hatása önmagában összetett, mert nem csak a szérumszintje alapján értékelhető, de a sejtszintű képződés hatékonyabbnak tűnik, és a plazmaszint alapján értékelhető. androgének és IGF-1.

1. ábra: A tesztoszteron, a -reduktáz hatása a DHT-ra, a legerősebb, nem aromatizálható androgénre redukálódik. A DHT ekkor az androszténdiolban van, amelyből a metabolitok 3 - és 3 -diol gyengén hatnak az AR-re, míg aktívabbak az Erre és Erre. A 3 -diol aktiválja a GABA receptorokat, amelyek szabályozzák a szorongást, a depressziót és a rohamokat. A tesztoszteron az 17 -ösztradiolban is aromatizálódik, amely aktiválja az Er és -t, serkenti a mitokondriális működést, a neurotranszmissziót és a gyulladáscsökkentő hatást, aminek következtében javul a megismerés. A DHT és a DHEAS aktiválja az NMDA receptorokat, amelyek szabályozzák a memóriát, a tanulási zavarokat és a pszichózist. DHT: dihidrotesztoszteron, NMDA: N-metil-aszpartát, AR: androgén receptor.

MÓD

A kutatás során a MEDLINE-en és a Scopuson 2000-től mostanáig klinikai vizsgálatokat végeztek a következő kulcsszavakkal: "androgén-deprivációs terápia" "Alzheimer-kórral", "demencia" és "Alzheimer-kór" és "tesztoszteronterápia" HIRDETÉS.

EREDMÉNYEK

Az androgéndeprivációs terápia (ADT) és a demencia esetében húsz cikket (1. táblázat) és tizenhét a T-terápiáról és az AD-ről (2. táblázat) találtunk. A beválasztási kritérium az volt, hogy a kórelőzményben nem szerepelt rák a prosztatarák diagnózisa előtt, vagy azok, akik orchiectomiát és GnRH agonistát is kaptak.

ANDROGÉNDEPRIVÁCIÓS TERÁPIA ÉS DEMENTIA

Húsz vizsgálatot végeztek nagy betegcsoportokon, amelyek az ADT hatását vizsgálták az AD vagy a demencia kialakulásának kockázatára [50-69]. A tanulmányokat az 1. táblázat foglalja össze. A legtöbb (13 vizsgálat) szignifikáns összefüggést talált az ADT és a kognitív funkciók és a demencia között [50-54,56,57,60,63,64,66,68,69], míg mások nem [55,58- 62,65,67]. A terápia típusa kétségbeejtően befolyásolja az AD-t [51]. Longitudinális vizsgálatok igazolták, hogy az antiandrogén terápiával kezelt prosztatarákos (PC) férfiakban a plazma T-szint csökkent, míg az A-szint emelkedett [19,70]. A szisztematikus áttekintések kimutatták, hogy az ADT alatt PC-vel rendelkező férfiaknál nagyobb a kognitív károsodás és a demencia [71] és a depresszió súlyosbodásának [72] kockázata, amelyet egy közelmúltbeli metaanalízis is megerősített [73]. A vizsgálatokból származó ellentmondásos eredmények azt mutatják, hogy az ADT agyi hatékonyságra és demenciára gyakorolt ​​hatásának vizsgálata bonyolult. Baik és munkatársai [60] 1 238 879 beteget vizsgáltak, akiknek 35 százaléka esett át kémiai vagy sebészeti ADT-n átlagosan 5,5 éves követés során, és nem találtak összefüggést az ADT és az AD között. A tanulmányból azonban hiányoztak a lényeges információk; nem számoltak be az antiandrogének használatáról, az AD családi anamnéziséről, a dohányzási szokásokról, valamint a PC staging információkról és biomarkerekről. Figyelemre méltó, hogy a betegek által alkalmazott rutinterápiát nem vették figyelembe. Ezenkívül nem végeztek specifikus tesztet a kognitív állapot értékelésére. Chung és munkatársai [67] nagy populációban kimutatták, hogy az ADT nem korrelál az AD vagy a Parkinson-kór megnövekedett előfordulásával. Az adatokat azonban egy kiterjedt biztosítási adatbázisból (5340 alany) kérték le, a betegeket 5 éven keresztül követték nyomon, és az index adatbázisukból kapták meg a diagnózist. Nem adtak konkrét információt a betegekről, ismerkedést, korrekciót olyan zavaró tényezőkre, mint a testsúly vagy a cukorbetegség. Minden egyes beteget (n=5,340) egyénileg követtünk nyomon 5 éven keresztül (2001-től 2013-ig), hogy az index dátumától kezdődően megkülönböztethessük azokat, akiknél később AD diagnózist kaptak. Ezek az adatok azt sugallják, hogy egy nagy populációs vizsgálatból milyen bonyolult jelentős következtetéseket levonni. Nead és munkatársai [73] tanulmánya, amelyet 16 888 PC-s egyénből álló populáción végeztek, statisztikailag szignifikáns összefüggést támaszt alá az ADT-használat és az AD, valamint az ADT időtartama között. A vizsgálat módszertana pontos volt. A kemoterápiában részesülő férfiakat kizárták, mert a kemoterápia kognitív diszfunkcióhoz társult, és a kemoterápia és az ADT-használat között várhatóan magas korreláció volt. A kórelőzményben demenciában szenvedő betegeket vettük figyelembe, és csak azokat vettük figyelembe, akik az ADT megkezdése után kezdték meg a nyomon követést. A páciens vizsgálati csoportjának kiválasztása elengedhetetlen az elfogultság kockázatának csökkentése érdekében. A PC-ben szenvedő betegek nagy csoportjai heterogén populációkat elemeztek, beleértve a különböző rákprogressziós stádiumú betegeket, és a palliatív kezelés különböző zavaró tényezőket tartalmazhat, mint például a fájdalom, a kemoterápia, valamint a pszichoszociális és érzelmi stressz. A memória romlik olyan érzelmi körülmények között, mint például a depresszió és a szorongás, valamint a krónikus pszichoszociális stressz [74], amely kiválthatja az AD-t [75]. Ezenkívül a mentális zavarok vizsgálatára szolgáló teszteket nem alkalmazták rendszeresen ugyanazzal a módszertannal. Végül, de jelentős mértékben, a táplálkozási igények és a hormonok, például az ösztradiol és az IGF{46}}, amelyeket általában nem vettek figyelembe a vizsgálatokban, jelentősen befolyásolják a memória romlását. A különböző kezelési módok a kutatási elfogultság és a hamis eredmények nagy kockázatával járnak. Nem találtak szignifikáns kognitív hanyatlást azoknál a PC-s férfiaknál, akik ADT-kezelésben részesültek sugárterápiával [59]. Az ADT különböző módszerekből áll, beleértve a kétoldali orchiectomiát vagy a gonadotropin-releasing hormon (GnRH) agonistákkal, antiandrogénekkel vagy kombinált terápiával végzett gyógyszeres kezelést [50]. Az ADT különböző formái eltérő hatással vannak a hipotalamusz-hipofízis-ivarmirigy tengelyre, mint a demencia kialakulására. Kao és munkatársai [62] a kínai populációban nem találtak összefüggést az ADT és a demencia előfordulása között, különösen az ADT GnRH agonistákkal és GnRH agonisták nélkül. Ez hozzájárulhat a hatások változékonyságához a demenciát értékelő vizsgálatokban. Hong és munkatársai [50] azt találták, hogy a kognitív hanyatlás nagyobb volt az antiandrogén terápiában részesülő betegeknél, mint azoknál, akik kombinált androgén blokádon, kétoldali orchiectomián, GnRH agonistán és nem ADT kezelésen estek át. Férfiaknál a PC miatti androgén-blokkolt terápia, az A plazmaszint jelentős emelkedése, valamint a depresszió és a szorongás pontszámának növekedése volt megfigyelhető [19]. Az ADT-vel kölcsönhatásba lépő kognitív hanyatlást befolyásoló tényezők nemcsak fiziológiásak, hanem a hangulat és a fáradtság is, különösen azoknál a betegeknél, akiknél nagy a betegség miatti halálozás kockázata, és a neurokognitív hanyatlás ésszerű [76]. Az idősek kognitív hanyatlása bonyolult klinikai szempont, amelyet értékelni kell, és számos érzelmi és pszichológiai tényező kondicionálható. Különösen a nagy populáción végzett vizsgálatoknál kell figyelembe venni az elfogultság kockázatát. A neurofiziológiai teszttel észlelt kognitív tünetek könnyen összetéveszthetők pszichés tünetekkel [66].

1. táblázat: Az ADT hatása a kognitív károsodásra és az AD fejlődésére

2. táblázat: A tesztoszteronterápia hatása az AD-re és a kognitív károsodásra

A TESTOSTERON TERÁPIA HATÁSA AZ ALZHEIMER-BETEGSÉGBEN SZÁRMAZÓ BETEGEK ISMERTETÉSÉRE

Tizenhét kiválasztott tanulmányban vizsgálták a T beadásának a megismerést javító és az AD progresszióját csökkentő hatását (2. táblázat) [77-93]. Egyes tanulmányok a T-terápia pozitív hatását mutatták ki bizonyos kognitív tartományokra normál és hipogonadális idős férfiaknál [78, 81-83, 88, 91-93], míg másoknak nem voltak meggyőző eredményei [77, 79, 84, 85 ,87,90.]. A legtöbb olyan vizsgálatot, amely nem javította a kognitív képességet és a memóriát, egy viszonylag egészséges populáción (60–65 éves) végezték, akiknek szexuális károsodása volt, de nem kognitív károsodásban. A T beadása transzdermális gél volt, amely 90 naptól 4 évig terjedt. Resnick és munkatársai [77] egy 788, 65 éves, szexuális károsodásban szenvedő férfiból álló populáción nem találtak semmilyen hatást a T-terápiának a memóriára és a kognitív funkciókra. A kezelés a fiziológiás plazma T-szintjének helyreállítására T-gélt tartalmazott 90 napig. Huang és munkatársai [79] A 60 éves, alacsony plazma T-szintű férfiak T-géllel történő kezelése nem javította a memóriát. Asih és munkatársai [80] hasonló eredményeket találtak 61-éves férfiaknál, akik transzdermális T-kezelést kaptak. Emmelot-Vonk és munkatársai [84] egészséges férfiakat vizsgáltak 6 és 36 hetente 80 mg T undecenoate orális beadása mellett, és nem mutattak ki kognitív javulást. Cherrier és munkatársai [81] enyhe kognitív károsodásban szenvedő hipogonadális férfiak kis csoportját értékelték, és csak szerény javulást találtak a verbális memóriában. A T-terápia dózisok széles skáláját tartalmazza, a transzdermálistól (7,5 g 1 százalékos gél), az orálistól (80 mg/nap) és az intramuszkulárisig (200 mg/hetente), és ez jelentősen eltérő klinikai eredményekhez járul hozzá. Maki és munkatársai [86] azt találták, hogy a T enanthate (200 mg im minden második héten hétköznapi férfiaknál csökkentette a verbális memóriát. A betegek száma azonban nagyon korlátozott volt; mindössze 15 alany vett részt, és a vizsgálatban fennáll az elfogultság kockázata Különféle szisztematikus áttekintések kimutatták, hogy az alacsony plazma T-szintek csökkent kognitív képességekkel járhatnak, és a T-terápia pozitív hatást gyakorolt ​​a kognitív funkciókra normál és hipogonadális idős férfiaknál [94-96]. Verdile et al [97], 427 kognitív károsodásban szenvedő férfiak azt találták, hogy az LH és a plazmamentes T fordított arányban korrelált a plazma A-szinttel és az agy amiloid lerakódásával a magas képalkotás, biomarkerek és tem agyszövet révén posztmenopauzás nőknél nem mutatott változást az androgén- és ösztrogénszintekben. Az AD androgén és ösztrogén szintje alacsony volt, közömbösen a betegek életkorától. A férfiak agyában az öregedés korrelált az alacsony androgén- és ösztrogénszinttel. Az előrehaladott AD és agyműködési zavarban szenvedőknél az agy T szintje, de az ösztrogén nem, szignifikánsan. csökkent [98]. Figyelemre méltó, hogy a memóriazavarban szenvedő betegeknél az A-szint korrelált a teljes és a szabad T-szinttel [99]. Az értékelés standardizált megközelítésének problémája meghatározó.

A Cistanche deserticola fő kémiai összetevői

VITA

Bár állatkísérletes modellek kimutatták a T hatását az A-lerakódás csökkentésében és az AD kialakulásában az agyban, az emberi alanyok nem maradnak homogének. A legtöbb tanulmány kimutatta, hogy a PC-s betegek ADT-ja veszélyezteti a kognitív képességet és növeli a PD kockázatát. Nem minden ADT kezelésnek van ugyanolyan hatása. A kemoterápia és az androgén depresszáns gyógyszerek voltak a legkárosabb hatással, míg az LHRH-gátlók kevésbé vesznek részt a kognitív romlás folyamatában. Az urológusoknak a terápiás program megkezdésekor figyelembe kell venniük ezt a klinikai szempontot. Számos klinikai bizonyíték azt mutatta, hogy az alacsony androgénszintű alanyoknál nagyobb a kockázata a kognitív hanyatlásnak [100], a memóriavesztésnek, a figyelemzavarnak és a motoros funkcióknak sclerosis multiplexben [100-102] és AD [88]. A szérum LH- és T-szintjének progresszív csökkenése a korai preklinikai stádiumban az AD-kockázat prognózisának tekinthető [97]. A vizsgálatok elterjedtsége egyértelműen kimutatta, hogy a fiziológiás plazma T-szintek szükségesek az agyműködés fenntartásához, a csökkent plazma T-szint pedig hajlamosít demenciára és AD-re, a figyelemreméltóan szabad T-szint pedig a kognitív hanyatlásra és az AD fokozott kockázatára [103]. Ezeket a neurológiai diszfunkciókat a diagnózis felállítása előtt figyelték meg [104]. A legjelentősebb kohorsz tanulmányok azt találták, hogy a PC-s férfiak ADT-je az AD magasabb előfordulási gyakoriságával korrelált [50- 53,57]. Az ADT-t meg kell határozni, hogy milyen módszertannal végezték: antiandrogének, kemoterápia, GnRH, mert minden kezelés más klinikai hatást fejt ki. Feltételezhető, hogy az androgének védő szerepet játszanak a neuronok integritásának és funkcionális integritásának fenntartásában. A T neuroprotektív hatása a sejtszinten a mitokondriális hatékonyság növelésével fejeződik ki, és hatékonyabban javítja a sejt bioenergetikáját, mint más nemi hormonok, mint például a progeszteron és az ösztrogének [24]. Az AR, ER és aromatáz expressziója jelentősen csökken hipogonadális férfiakban és 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő férfiakban, az eugonadálist illetően, de a T-pótlás visszafordíthatja ezeket a hiányosságokat [105], hozzájárulva a nemi hormonokra adott sejtválaszok jelentős csökkenéséhez. Az aromatáz-csökkent aktivitás kritikus tényező az 17 -ösztradiol sejtszintű termelődésében. Mindazonáltal a T-kezelés hatása az AD-ben szenvedő betegeknél ellentmondásos eredményeket mutatott. A kockázati arány eltérése miatt a vizsgálatok közötti módszertani különbségek jobb megértésének egységesnek kell lennie. A módszertan egyik legkritikusabb szempontját a T beadásának dózisa és a terápia betartása jelenti. A terápia betartása elengedhetetlen a rendszeres plazma hormonszint fenntartásához. A T-terápiát alkalmazó betegeknek azonban csak 38,7 százaléka felelt meg a kritériumoknak, és a abbahagyási idő szignifikánsan különbözött azoknál a készítményeknél, amelyek a leghosszabbak voltak az orális [106] és a helyi kezelésben részesülők [107] között. A T gél alacsony szérumszintet biztosíthat, majd hatástalan lehet, mivel a memória dózisfüggő javulását igazolták [108]. Skinner és munkatársai [109] szerint a T-injekciók hatékonyabbak lehetnek, mint a helyi adagolás. A hosszú távú nyomon követés, különösen az enyhe kognitív károsodásban szenvedő férfiaknál, csak a vizsgáló vagy a kezelőorvos által beadott hosszan ható készítményekkel (T-undekanoát injekció vagy T pellet implantátum) érhető el. Ezenkívül a szabad T és az 17 -ösztradiol plazmaszintje szükséges a terápia hatásának értékeléséhez. A T beadása után elengedhetetlen annak metabolitjainak meghatározása, mert segítenek fenntartani a neuronális hatékonyságot, például az 17 -ösztradiolt és a DHT-t. Bár a betegek ugyanazt a T-kezelést kapják, eltérő klinikai hatást fejthetnek ki a T eltérő felszívódása és metabolizmusa miatt (1. ábra). Másodszor, a T beadás hatásait egészséges férfiakon, hipogonadális férfiakon értékelték, és csak néhány tanulmány értékelte az AD-betegek hatását [88,110]. Mindketten javulást tapasztaltak a klinikai eredményekben. Egy közelmúltbeli áttekintés igazolta, hogy a T beadása pozitív hatással volt néhány kognitív doménre normál és hipogonadális idős felnőtteknél [94], és a klinikai hatás csekély volt [111].

E tanulmányok másik kritikus aspektusa a globális kognícióértékelés és a Mini-Mental State Examination (MMSE) és a T-szintek közötti kapcsolatot vizsgálja. Bár a tesztet széles körben használják, a meghatározások nem érzékenyek a kogníció enyhe/finom változásaira, különösen egészséges alanyok és közösségben élő emberek esetében [112]. Ezen túlmenően, csak a szabad T magas szintje társult az MMSE által értékelt globális kognícióhoz, és nemlineáris összefüggést figyeltek meg az MMSE pontszám és a teljes T szint között. Egy másik kritikus szempont a depresszió, amely a hippocampusra káros klinikai állapot, és megváltoztathatja a mentális tesztet. Lényeges, hogy a T-szint szabályozza az AR- és ER-expressziót a szövetekben, és az aromatázaktivitás jelentősen csökken az alacsony T-szintű férfiakban [105]. A T mellett más androgének is alkalmazhatók neuroregenerációs terápiaként férfiaknál és nőknél, mint például a szintetikus androgének (oxandrolon, stanozolol, nandrolon stb.) és a szelektív androgénreceptor modulátorok (SARM), amelyek releváns neuroprotektív hatást fejtenek ki AD-ben [113 ], és ezeket a lehetséges terápiás alkalmazásokat még mindig vizsgálják. Előfordulhat azonban, hogy a T-kezelésnek hosszú távúnak kell lennie, és monitorozást igényel a T szérumszint fiziológiás szinten tartása és metabolitjai. Lehetséges, hogy a T-terápia és az egészséges életmód megközelítése – beleértve a jobb étrendet és a testmozgást – kombinációja jelentősen csökkentheti az AD kockázatát [114]. Az alapvető zavaró tényezők, amelyeket általában nem vesznek figyelembe, a táplálkozás, a testösszetétel [115] és a testmozgás, amelyek jelentősen csökkenthetik a kognitív hanyatlást az idősebb, AD-ben szenvedő felnőtteknél [116,117] és a betegség progresszióját [118]. Egyes tanulmányok gyenge kapcsolata a T és az AD között fordított etiológiai mechanizmusokat, a torzítás kockázatát vagy a lehetséges zavaró tényezők elégtelen vagy nem megfelelő kontrollját tükrözheti.

Superman gyógynövények cistanche

JÖVŐTERV

Nagy populáción végzett vizsgálatok, amelyek specifikusabb megközelítést alkalmaztak a megfelelő kognitív teljesítmény és a T beadás ok-okozati hatásának értékelésére AD-ben, korrigálva a zavaró tényezőket, és beleértve a teljes és szabad T plazmaszintjének értékelését, {{ 1}}ösztradiol és IGF-1 szükséges. Az orvosi kutatás másik lényeges problémája a klinikai vizsgálatokban részt vevő speciális populáció hiányával kapcsolatos.

KÖVETKEZTETÉSEK

Bár a vizsgálatok között van némi klinikai eltérés, az androgének jelentősen befolyásolják az agyműködést, és előnyösek az AD-ben szenvedő betegeknél. Az alacsony keringési androgénszintet az AD kialakulásának és a memóriavesztésnek jelentős kockázati tényezőjének kell tekinteni. Az alacsony plazma T-szintű férfiaknál a T adása javítja a globális kognitív teljesítményt, a memóriát és a végrehajtó funkciókat, és a kezelést a betegség korai szakaszában kell elkezdeni. AD-s vagy mentális károsodásban szenvedő férfiaknál és nőknél az androgének javíthatják a mentális állapotot és csökkenthetik az AD progresszióját, védő hatást fejtve ki.

IRODALOM

1. Querfurth HW, LaFerla FM. Alzheimer kór. N Engl J Med 2010;362:329-44.

2. Tobore TO. Az Alzheimer-kór etiopatogeneziséről és patofiziológiájáról: átfogó elméleti áttekintés. J Alzheimers Dis 2019;68:417-37.

3. Selkoe DJ, Hardy J. Az Alzheimer-kór amiloid hipotézise 25 éves korban. EMBO Mol Med 2016;8:595-608.

4. Spires-Jones TL, Hyman BT. A béta-amiloid és a tau metszéspontja az Alzheimer-kór szinapszisaiban. Neuron 2014;82:756-71.

5. Bianchi VE, Rizzi L, Bresciani E, Omeljaniuk RJ, Torsello A. Androgénterápia neurodegeneratív betegségekben. J Endocr Soc 2020;4:bvaa120.

6. Baum LW. Szex, hormonok és Alzheimer-kór. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2005;60:736-43.

7. Yao PL, Zhuo S, Mei H, Chen XF, Li N, Zhu TF és társai. Az androgén csökkenti az -amiloid peptid (A) neurotoxicitását azáltal, hogy elősegíti az A mikrogliális kiürülését és gátolja az A-ra adott mikroglia gyulladásos választ. CNS Neurosci Ther 2017;23:855-65.

8. Huo DS, Sun JF, Zhang B, Yan XS, Wang H, Jia JX és társai. A tesztoszteron protektív hatásai a kognitív diszfunkcióra Alzheimer-kór modellpatkányokban, amelyeket oligomer béta-amiloid peptid 1-42 indukált. J Toxicol Environ Health A 2016;79:856-63.

9. Yan XS, Yang ZJ, Jia JX, Song W, Fang X, Cai ZP és mások. A tesztoszteron védelmi mechanizmusa a kognitív károsodásra az Alzheimer-kór patkánymodelljében. Neural Regen Res 2019;14:649-57.

10. Lau CF, Ho YS, Hung CH, Wuwongse S, Poon CH, Chiu K és társai. A tesztoszteron védő hatása a preszinaptikus terminálisokra egy oligomer -amiloid peptid ellen a hippocampalis neuronok elsődleges tenyészetében. Biomed Res Int 2014;2014:103906.

11. Jia JX, Cui CL, Yan XS, Zhang BF, Song W, Huo DS és mások. A tesztoszteron hatása a szinaptikus plaszticitásra az androgénreceptorok által közvetített hím SAMP8 egerekben. J Toxicol Environ Health A 2016;79:849-55. 12. Grimm A, Schmitt K, Lang UE, Mensah-Nyagan AG, Eckert A. Improvement of neuron bioenergetics by neurosteroids: impplications for age-related neurodegenerative disorders. Biochim Biophys Acta 2014;1842 (12 Pt A):2427-38.

13. Pintana H, Chattipakorn N, Chattipakorn S. Tesztoszteronhiány, inzulinrezisztens elhízás és kognitív funkciók. Metab Brain Dis 2015;30:853-76.

14. Ota H, Akishita M, Akiyoshi T, Kahyo T, Setou M, Ogawa S és mások. A tesztoszteronhiány felgyorsítja a SAMP8 egerek idegrendszeri és érrendszeri öregedését: az eNOS és a SIRT1 védő szerepe. PLoS One 2012;7:e29598.

15. Jian-xin J, Cheng-li C, Song W, Yan XS, Huo DS, Wang H és mások. A tesztoszteron kezelés hatása a szinaptikus plaszticitásra és viselkedésre öregedő felgyorsult egerekben. J Toxicol Environ Health A 2015;78:1311-20.

16. Kang L, Li S, Xing Z, Li J, Su Y, Fan P és mások. A dihidrotesztoszteron kezelés késlelteti az enyhe kognitív károsodásból az Alzheimer-kórba való átalakulást a SAMP8 egerekben. Horm Behav 2014;65:505-15.

17. Lv W, Du N, Liu Y, Fan X, Wang Y, Jia X és mások. Alacsony tesztoszteronszint és az Alzheimer-kór kockázata idős férfiaknál: szisztematikus áttekintés és metaanalízis. Mol Neurobiol 2016;53:2679-84.

18. Lee JH, Byun MS, Yi D, Choe YM, Choi HJ, Baek H és társai; KBASE Kutatócsoport. A nemi hormonok és a gonadotropinok nemi specifikus kapcsolata az agy amiloidjával és a hippocampális neurodegenerációval. Neurobiol Aging 2017;58:34-40.

19. Almeida OP, Waterreus A, Spry N, Flicker L, Martins RN. Egy éves követési vizsgálat a kémiai kasztrálás, a nemi hormonok, a béta-amiloid, a memória és a depresszió közötti összefüggésről férfiaknál. Psychoneuroendocrinology 2004;29:1071-81.

20. Simerly RB, Chang C, Muramatsu M, Swanson LW. Androgén és ösztrogén receptor mRNS-tartalmú sejtek eloszlása ​​patkány agyában: in situ hibridizációs vizsgálat. J Comp Neurol 1990;294:76-95. 21. Goodenough S, Engert S, Behl C. A tesztoszteron stimulálja a gyors szekréciós amiloid prekurzor fehérje felszabadulását patkány hipotalamusz sejtekből a mitogén által aktivált protein kináz útvonal aktiválásával. Neurosci Lett 2000;296:49-52.

22. Wang L, Pei JH, Jia JX, Wang J, Song W, Fang X és társai. Az oxidatív stressz tesztoszteron általi gátlása javítja a szinaptikus plaszticitást az öregedéssel felgyorsult egerekben. J Toxicol Environ Health 2019;82:1061-8. 23. McAllister C, Long J, Bowers A, Walker A, Cao P, Honda S és mások. A genetikai célzó aromatáz hím amiloid prekurzor fehérje transzgenikus egerekben leszabályozza a béta-szekretázt (BACE1), és megakadályozza az Alzheimer-szerű patológiát és a kognitív károsodást. J Neurosci 2010;30:7326-34.

24. Grimm A, Biliouris EE, Lang UE, Götz J, Mensah-Nyagan AG, Eckert A. A nemi hormonokkal kapcsolatos neuroszteroidok differenciálisan megmentik az amiloid- vagy hiperfoszforilált tau-fehérje által kiváltott bioenergetikai deficiteket. Cell Mol Life Sci 2016;73:201- 15.

25. di Michele F, Luchetti S, Bernardi G, Romeo E, Longone P. Neurosteroid and neurotransmitter alterations in Parkinson-kór. Front Neuroendocrinol 2013;34:132-42.

26. Zhang Y, Champagne N, Beitel LK, Goodyer CG, Trifiro M, LeBlanc A. Humán neuronok ösztrogén és androgén védelme az intracelluláris amiloid béta1-42 toxicitás ellen hősokkfehérjén keresztül 70. J Neurosci 2004;24:{ {5}}.

27. Frye CA, Edinger KL, Lephart ED, Walf AA. A 3alfa-androsztándiol, de a tesztoszteron nem, mérsékli a hím patkányok kognitív, szorongásos és depressziós viselkedésének korral összefüggő csökkenését. Front Aging Neurosci 2010;2:15.

28. Adams MM, Morrison JH, Gore AC. N-metil-D-aszpartát receptor mRNS szintje megváltozik a szaporodási öregedés során nőstény patkányok hippocampusában. Exp Neurol 2001;170:171- 9.

29. Sahab-Negah S, Hajali V, Moradi HR, Gorji A. Az ösztradiol hatása az Alzheimer-kór neurogenezisére és kognitív funkcióira. Cell Mol Neurobiol 2020;40:283-99.

30. Qin Y, An D, Xu W, Qi X, Wang X, Chen L és mások. Az ösztradiol helyettesítése a kritikus időszakban megvédi a hippocampális idegi őssejteket, hogy javítsa a megismerést az APP/PS1 egerekben. Front Aging Neurosci 2020; 12:240.

31. Davison SL, Bell R, Donath S, Montalto JG, Davis SR. Androgénszint felnőtt nőknél: változások az életkorral, a menopauza és a peteeltávolítás. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:3847-53.

32. Burger HG, Dudley EC, Cui J, Dennerstein L, Hopper JL. A szérum tesztoszteron, dehidroepiandroszteron-szulfát és nemi hormonkötő globulinszintek prospektív longitudinális vizsgálata a menopauza során. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:2832-8.

33. Simpson ER, Davis SR. Minireview: aromatáz és az ösztrogén bioszintézis szabályozása{1}}néhány új perspektíva. Endokrinológia 2001;142:4589-94.

34. Tang MX, Jacobs D, Stern Y, Marder K, Schofield P, Gurland B és mások. Az ösztrogén hatása a menopauza alatt az Alzheimer-kór kialakulásának kockázatára és életkorára. Lancet 1996;348:429-32.

35. Zandi PP, Carlson MC, Plassman BL, Welsh-Bohmer KA, Mayer LS, Steffens DC és mások. Hormonpótló terápia és az Alzheimer-kór előfordulása idősebb nőknél: a Cache County Study. JAMA 2002;288:2123-9.

36. Song YJ, Li SR, Li XW, Chen X, Wei ZX, Liu QS és mások. Az ösztrogénpótló terápia hatása az Alzheimer-kórra és a Parkinson-kórra posztmenopauzás nőknél: metaanalízis. Front Neurosci 2020;14:157.

37. Imtiaz B, Tuppurainen M, Rikkonen T, Kivipelto M, Soininen H, Kröger H, et al. Posztmenopauzális hormonterápia és Alzheimer-kór: prospektív kohorsz vizsgálat. Neurology 2017;88:1062-8.

38. Imtiaz B, Taipale H, Tanskanen A, Tiihonen M, Kivipelto M, Heikkinen AM et al. Az Alzheimer-kór kockázata a posztmenopauzális hormonterápia használói körében: országos esetkontroll vizsgálat. Maturitas 2017;98:7-13.

39. Savolainen-Peltonen H, Rahkola-Soisalo P, Hoti F, Vattulainen P, Gissler M, Ylikorkala O stb. A posztmenopauzális hormonterápia alkalmazása és az Alzheimer-kór kockázata Finnországban: országos eset-kontroll vizsgálat. BMJ 2019;364:l665.

40. Shumaker SA, Legault C, Rapp SR, Thal L, Wallace RB, Ockene JK és társai. Ösztrogén plusz progesztin, valamint a demencia és az enyhe kognitív károsodás előfordulása posztmenopauzás nőknél: a Women's Health Initiative Memory Study: randomizált, kontrollált vizsgálat. JAMA 2003;289:2651-62.

41. Tolppanen AM, Tiihonen M, Taipale H, Koponen M, Tanskanen A, Lavikainen P, et al. Szisztémás ösztrogénhasználat és abbahagyás az Alzheimer-kór diagnosztizálása után Finnországban 2005-2012: országos expozíciós kohorszvizsgálat. Drugs Aging 2018;35:985-92.

42. Shao H, Breitner JC, Whitmer RA, Wang J, Hayden K, Wengreen H és társai. Hormonterápia és Alzheimer-kór demencia: új eredmények a Cache megyei tanulmányból. Neurology 2012;79:1846-52. 43. Gillies GE, McArthur S. Ösztrogénhatások az agyban és a férfiak és nők eltérő hatásának alapja: a nem-specifikus gyógyszerek esete. Pharmacol Rev 2010;62:155-98.

44. Cui J, Shen Y, Li R. Ösztrogénszintézis és jelátviteli útvonalak az öregedés során: a perifériától az agyig. Trends Mol Med 2013;19:197-209.

45. Cummings SR, Ettinger B, Delmas PD, Kenemans P, Stathopoulos V, Verweij P és társai. A tibolon hatásai idősebb posztmenopauzás nőknél. N Engl J Med 2008;359:697-708.

46. ​​Albertazzi P, Natale V, Barbolini C, Teglio L, Di Micco R. A tibolon hatása a folyamatos kombinált noretiszteron-acetáttal és ösztradiollal a posztmenopauzás nők memóriájára, libidójára és hangulatára: kísérleti tanulmány. Maturitas 2000;36:223-9.

47. Genazzani AR, Pluchino N, Bernardi F, Centofanti M, Luisi M. A tibolon jótékony hatása a hangulatra, a megismerésre, a jólétre és a szexualitásra menopauzás nőknél. Neuropsychiatr Dis Treat 2006;2:299-307. 48. Palomba S, Orio F Jr, Falbo A, Oppedisano R, Tolino A, Zullo F. A tibolone megfordítja a leuprolid-acetát beadása által okozott kognitív hatásokat, javítja a hangulatot és az életminőséget tünetekkel járó méh leiomyomában szenvedő betegeknél. Fertil Steril 2008;90:165-73.

49. Correia SC, Santos RX, Cardoso S, Carvalho C, Santos MS, Oliveira CR és mások. Az ösztrogén hatása az agyban: neuroprotektív szer az Alzheimer-kórban? Curr Aging Sci 2010;3:113-26.

50. Hong JH, Huang CY, Chang CH, Muo CH, Jaw FS, Lu YC és társai. A különböző androgénmegvonási terápiák eltérő hatást gyakorolhatnak a megismerésre – egy időfüggő expozíciós modellt alkalmazó populációalapú vizsgálat elemzése. Cancer Epidemiol 2020;64:101657.

51. Huang WK, Liu CH, Pang ST, Liu JR, Chang JW, Liaw CC stb. Az androgénmegvonásos terápia típusa és a demencia kockázata a tajvani prosztatarákos betegek körében. JAMA Netw Open 2020;3:e2015189.

52. Jayadevappa R, Chhatre S, Malkowicz SB, Parikh RB, Guzzo T, Wein AJ. Az androgénmegvonásos terápia alkalmazása és a prosztatarákos férfiak demencia diagnózisa közötti kapcsolat. JAMA Netw Open 2019;2:e196562.

53. Krasnova A, Epstein M, Marchese M, Dickerman BA, Cole AP, Lipsitz SR és mások. A demencia kockázata a prosztatarák kezelésére alkalmazott androgénmegvonásos terápia után. Prosztatarák Prosztata Dis 2020;23:410-8.

54. Jarzemski P, Brzoszczyk B, Popiołek A, Stachowicz-Karpińska A, Gołota S, Bieliński M, et al. Kognitív funkció, depresszió és szorongás radikális prosztatektómián átesett betegeknél adjuváns kezeléssel vagy anélkül. Neuropsychiatr Dis Treat 2019;15:819-29.

55. Robinson D, Garmo H, Van Hemelrijck M, Damber JE, Bratt O, Holmberg L és mások. Androgénmegvonásos terápia prosztatarák és a demencia kockázata esetén. BJU Int 2019;124:87-92.

56. Tae BS, Jeon BJ, Shin SH, Choi H, Bae JH, Park JY. Az androgéndeprivációs terápia összefüggése a kognitív diszfunkcióval prosztatarákos betegeknél: országos lakossági vizsgálat az Országos Egészségbiztosítási Szolgálat adatbázisának felhasználásával. Cancer Res Treat 2019;51:593-602.

57. Nguyen C, Lairson DR, Swartz MD, Du XL. A prosztatarákban szenvedő férfiak androgénmegvonásos terápiájával kapcsolatos jelentős hosszú távú mellékhatások kockázata. Farmakoterápia 2018;38:999-1009.

58. Marzouk S, Naglie G, Tomlinson G, Duff Canning S, Breunis H, Timilshina N és társai. Az androgénmegvonásos terápia hatása a prosztatarákos férfiak önbevallott kognitív funkciójára. J Urol 2018;200:327-34.

59. Deka R, Simpson DR, Bryant AK, Nalawade V, McKay R, Murphy JD és társai. Az androgénmegvonásos terápia és a demenciával való kapcsolata prosztatarákos férfiaknál, akik végleges sugárterápiában részesültek. JAMA Oncol 2018;4:1616-7.

60. Baik SH, Kury FSP, McDonald CJ. Az Alzheimer-kór kockázata a prosztatarák androgénmegvonásos terápiájával kezelt idősebb Medicare-kedvezményezettek körében. J Clin Oncol 2017;35:3401-9.

61. Alibhai SM, Timilshina N, Duff-Canning S, Breunis H, Tannock IF, Naglie G és munkatársai. A hosszú távú androgénmegvonásos terápia hatása a kognitív funkciókra 36 hónapon át prosztatarákban szenvedő férfiaknál. Rák 2017;123:237-44.

62. Kao LT, Lin HC, Chung SD, Huang CY. Nem nő a demencia kockázata a prosztatarák miatt androgénmegvonásos terápiában részesülő betegeknél: egy 5-éves követési vizsgálat. Ázsiai J Androl 2017;19:414-7.

63. Gunlusoy B, Ceylan Y, Koskderelioglu A, Gedizlioglu M, Degirmenci T, Ortan P és társai. Az androgén deprivációs terápia kognitív hatásai előrehaladott prosztatarákban szenvedő férfiakban. Urológia 2017;103:167-72.

64. Nead KT, Gaskin G, Chester C, Swisher-McClure S, Leeper NJ, Shah NH. Az androgénmegvonásos terápia és a demencia kockázata közötti kapcsolat. JAMA Oncol 2017;3:49-55.

65. Khosrow-Khavar F, Rej S, Yin H, Aprikian A, Azoulay L. Androgén deprivációs terápia és a demencia kockázata prosztatarákos betegeknél. J Clin Oncol 2017;35:201-7.

66. Wu LM, Tanenbaum ML, Dijkers MP, Amidi A, Hall SJ, Penedo FJ és társai. Kognitív és neuroviselkedési tünetek androgénmegvonásos terápiával vagy megfigyeléssel kezelt, nem metasztatikus prosztatarákos betegeknél: vegyes módszerű vizsgálat. Soc Sci Med 2016;156:80-9.

67. Chung SD, Lin HC, Tsai MC, Kao LT, Huang CY, Chen KC. Az androgénmegvonásos terápia nem növelte az Alzheimer- és a Parkinson-kór kockázatát prosztatarákos betegeknél. Andrology 2016;4:481-5.

68. Nead KT, Gaskin G, Chester C, Swisher-McClure S, Dudley JT, Leeper NJ és társai. Androgénmegvonásos terápia és az Alzheimer-kór jövőbeli kockázata. J Clin Oncol 2016;34:566-71.

69. Gonzalez BD, Jim HS, Booth-Jones M, Small BJ, Sutton SK, Lin HY és társai. A kognitív funkciók lefolyása és előrejelzői androgén-megvonásos terápiában részesülő prosztatarákos betegeknél: ellenőrzött összehasonlítás. J Clin Oncol 2015;33:2021- 7.

70. Gandy S, Almeida OP, Fonte J, Lim D, Waterrus A, Spry N és mások. Kémiai andropauza és amiloid-béta peptid. JAMA 2001;285:2195-6.

71. Sun M, Cole AP, Hanna N, Mucci LA, Berry DL, Basaria S és munkatársai. Kognitív károsodás androgénmegvonásos terápiával kezelt prosztatarákos férfiaknál: szisztematikus áttekintés és metaanalízis. J Urol 2018;199:1417-25.

72. Siebert AL, Lapping-Carr L, Morgans AK. Az androgénmegvonásos terápia neuropszichiátriai hatása prosztatarákban szenvedő betegeknél: jelenlegi bizonyítékok és ajánlások a klinikus számára. Eur Urol Focus 2020;6:1170-9.

73. Nead KT, Sinha S, Nguyen PL. Androgénmegvonásos terápia a prosztatarák és a demencia kockázatára: szisztematikus áttekintés és metaanalízis. Prosztatarák Prosztata Dis 2017;20:259-64.

74. Caruso A, Nicoletti F, Mango D, Saidi A, Orlando R, Scaccianoce S. A stressz mint az Alzheimer-kór kockázati tényezője. Pharmacol Res 2018;132:130-4.

75. Tran TT, Srivareerat M, Alkadhi KA. A krónikus pszichoszociális stressz kognitív károsodást vált ki az Alzheimer-kór új kockázati modelljében. Neurobiol Dis 2010;37:756-63.

76. McHugh DJ, Root JC, Nelson CJ, Morris MJ. Androgénmegvonásos terápia, demencia és kognitív diszfunkció prosztatarákos férfiaknál: mennyi füst és mennyi tűz? Rák 2018;124:1326-34.

77. Resnick SM, Matsumoto AM, Stephens-Shields AJ, Ellenberg SS, Gill TM, Shumaker SA és mások. Tesztoszteron-kezelés és kognitív funkciók idősebb férfiaknál, akiknek alacsony tesztoszteronszintje van és életkorral összefüggő memóriazavarban szenvednek. JAMA 2017;317:717-27.

78. Wahjoepramono EJ, Asih PR, Aniwiyanti V, Taddei K, Dhaliwal SS, Fuller SJ és mások. A tesztoszteron-kiegészítés hatása az idősebb férfiak kognitív működésére. CNS Neurol Disord Drug Targets 2016;15:337-43.

79. Huang G, Wharton W, Bhasin S, Harman SM, Pencina KM, Tsitouras P és munkatársai. A hosszú távú tesztoszteron adásának hatásai az idős férfiak megismerésére alacsony vagy alacsony vagy normál tesztoszteronkoncentrációval: a randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos TEAAM-vizsgálat adatainak előre meghatározott másodlagos elemzése. Lancet Diabetes Endocrinol 2016;4:657- 65.

80. Asih PR, Wahjoepramono EJ, Aniwiyanti V, Wijaya LK, de Ruyck K, Taddei K és társai. Tesztoszteronpótló terápia idősebb, szubjektív memóriapanaszos férfiaknál: kettős vak, randomizált, keresztezett, placebo-kontrollos klinikai vizsgálat a fiziológiai értékelésről és biztonságról. CNS Neurol Disord Drug Targets 2015;14:576-86.

81. Cherrier MM, Anderson K, Shofer J, Millard S, Matsumoto AM. Enyhe kognitív károsodásban szenvedő és alacsony tesztoszteronszintű férfiak tesztoszteron kezelése. Am J Alzheimers Dis Other Demen 2015;30:421-30.

82. Borst SE, Yarrow JF, Fernandez C, Conover CF, Ye F, Meuleman JR és társai. A tesztoszteron és a finaszterid adagolásának kognitív hatásai idősebb hipogonadális férfiaknál. Clin Interv Aging 2014;9:1327-33.

83. Young LA, Neiss MB, Samuels MH, Roselli CE, Janowsky JS. A nemi hormonok nagymértékű, de átmeneti változásai nem módosítják a megismerést a férfiaknál. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:280- 8. 84. Emmelot-Vonk MH, Verhaar HJ, Nakhai Pour HR, Aleman A, Lock TM, Bosch JL és mások. A tesztoszteron-kiegészítés hatása a funkcionális mobilitásra, a megismerésre és más paraméterekre idősebb férfiaknál: randomizált, kontrollált vizsgálat. JAMA 2008;299:39-52.

85. Vaughan C, Goldstein FC, Tenover JL. Az exogén tesztoszteron önmagában vagy finaszteriddel együtt nem javítja az alacsony szérum tesztoszteronszintű egészséges idősebb férfiak kognitív képességét. J Androl 2007;28:875-82.

86. Maki PM, Ernst M, London ED, Mordecai KL, Perschler P, Durso SC és munkatársai. Intramuszkuláris tesztoszteron kezelés idős férfiaknál: bizonyíték a memória romlására és a megváltozott agyműködésre. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:4107-14.

87. Cherrier MM, Matsumoto AM, Amory JK, Johnson M, Craft S, Peskind ER és mások. A verbális és térbeli memória jellemzése a szérum tesztoszteron szintjének mérsékelttől szuprafiziológiás növekedéséig változik egészséges idősebb férfiakban. Psychoneuroendocrinology 2007;32:72-9.

88. Lu PH, Masterman DA, Mulnard R, Cotman C, Miller B, Yaffe K és munkatársai. A tesztoszteron hatása a kognitív képességre és a hangulatra enyhe Alzheimer-kórban szenvedő férfiaknál és egészséges idős férfiaknál. Arch Neurol 2006;63:177-85.

89. Haren MT, Wittert GA, Chapman IM, Coates P, Morley JE. Az orális tesztoszteron undekanoát hatása a térbeli kognitív képességre, a hangulatra és az életminőségre idős, alacsony ivarmirigy állapotú férfiaknál. Maturitas 2005;50:124-33.

90. Kenny AM, Fabregas G, Song C, Biskup B, Bellantonio S. A tesztoszteron hatása a viselkedésre, a depresszióra és a kognitív funkciókra enyhe kognitív veszteséggel küzdő idősebb férfiaknál. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2004;59:75-8.

91. Tan RS, Pu SJ. Kísérleti tanulmány a tesztoszteron hatásairól az Alzheimer-kórban szenvedő, hipogonadálisan öregedő férfi betegekben. Öregedő férfi 2003;6:13-7.

92. O'Connor DB, Archer J, Hair WM, Wu FC. A tesztoszteron aktiváló hatása a férfiak kognitív funkcióira. Neuropsy chologia 2001;39:1385-94.

93. Cherrier MM, Asthana S, Plymate S, Baker L, Matsumoto AM, Peskind E és munkatársai. A tesztoszteron-kiegészítés javítja a térbeli és verbális memóriát egészséges idősebb férfiakban. Neurology 2001;57:80-8.

94. Mohamad NV, Ima-Nirwana S, Chin KY. Áttekintés a tesztoszteron-kiegészítés hatásairól kognitív károsodásban szenvedő hipogonadális férfiaknál. Curr Drug Targets 2018;19:898- 906.

95. Beauchet O. Tesztoszteron és kognitív funkció: a kapcsolat jelenlegi klinikai bizonyítéka. Eur J Endocrinol 2006;155:773-81.

96. Hua JT, Hildreth KL, Pelak VS. A tesztoszteronterápia hatása a kognitív funkciókra az öregedésben: szisztematikus áttekintés. Cogn Behav Neurol 2016;29:122-38.

97. Verdile G, Laws SM, Henley D, Ames D, Bush AI, Ellis KA és társai; AIBL Kutatócsoport. A gonadotro tűk, a tesztoszteron és az amiloid közötti összefüggések az Alzheimer-kór kockázatának kitett férfiaknál. Mol Pszichiátria 2014;19:69-75.

98. Rosario ER, Chang L, Head EH, Stanczyk FZ, Pike CJ. A nemi szteroid hormonok agyi szintje férfiakban és nőkben a normál öregedés során és az Alzheimer-kórban. Neurobiol Aging 2011;32:604-13.

99. Gillett MJ, Martins RN, Clarnette RM, Chubb SA, Bruce DG, Yeap BB. A tesztoszteron, a nemi hormont kötő globulin és a plazma amiloid béta peptid 40 közötti kapcsolat idősebb férfiakban szubjektív memóriavesztésben vagy demenciában. J Alzheimers Dis 2003;5:267-9.

100. Cai Z, Li H. Frissített áttekintés: androgének és kognitív zavarok idősebb férfiaknál. Front Endocrinol (Lausanne) 2020;11:586909.

101. Bove R, Musallam A, Healy BC, Raghavan K, Glanz BI, Bakshi R et al. Az alacsony tesztoszteron a sclerosis multiplexben szenvedő férfiak rokkantságával jár. Mult Scler 2014;20:1584-92.

102. Cheung YT, Chemaitilly W, Mulrooney DA, Brinkman TM, Liu W, Banerjee P és társai. A dehidroepiandroszteron-szulfát és a figyelem közötti kapcsolat a gyermekkori akut limfoblasztos leukémia hosszú távú túlélőiben, akiket csak kemoterápiával kezeltek. Pszichoneuroendokrinológia 2017;76:114-8.

103. Hogervorst E, Bandelow S, Combrinck M, Smith AD. Az alacsony szabad tesztoszteron az Alzheimer-kór független kockázati tényezője. Exp Gerontol 2004;39:1633-9.

104. Moffat SD, Zonderman AB, Metter EJ, Kawas C, Blackman MR, Harman SM és társai. Ingyenes tesztoszteron és az Alzheimer-kór kockázata idősebb férfiaknál. Neurology 2004;62:188-93.

105. Ghanim H, Dhindsa S, Abuaysheh S, Batra M, Kuhadiya ND, Makdissi A és mások. Csökkent androgén- és ösztrogénreceptor- és aromatázszint hipogonadális cukorbeteg férfiaknál: megfordítás a tesztoszteronnal. Eur J Endocrinol 2018;178:277-83.

106. Martins D, Yao Z, Tadrous M, Shah BR, Juurlink DN, Mamdani MM és társai; Ontariói Kábítószerpolitikai Kutatóhálózat. A tesztoszteronpótló terápia megfelelősége és tartóssága Ontarióban. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2017;26:119-26.

107. Grabner M, Hepp Z, Raval A, Tian F, Khera M. Topical testosterone therapy adherence and results among men with primer or Secondary hypogonadism. J Sex Med 2018;15:148- 58.

108.Jaeger ECB, Miller LE, Goins EC, Super CE, Chyr CU, Lower JW, et al. A tesztoszteronpótlás dózisfüggően javítja a térbeli memóriát idős hím patkányok körében. Pszichoneuroendokrinológia 2020;113:104550.

109. Skinner JW, Otzel DM, Bowser A, Nargi D, Agarwal S, Peterson MD és munkatársai. A tesztoszteronpótlásra adott izomreakciók az adagolás módjától függően változnak: szisztematikus áttekintés és metaanalízis. J Cachexia Sarcopenia Muscle 2018;9:465-81.

110. Preece P, Virley DJ, Costandi M, Coombes R, Moss SJ, Mudge AW és mások. Amiloid prekurzor fehérje mRNS szintje az Alzheimer-kór agyában. Brain Res Mol Brain Res 2004;122:1- 9.

111. Tan S, Sohrabi HR, Weinborn M, Tegg M, Bucks RS, Taddei K és társai. A tesztoszteron-kiegészítés hatásai a kognitívan egészséges idősebb férfiak külön kognitív tartományaira: a jelenlegi randomizált klinikai vizsgálatok metaanalízise. Am J Geriatr Psychiatry 2019;27:1232-46.

112. Gluhm S, Goldstein J, Loc K, Colt A, Liew CV, Corey-Bloom J. Kognitív teljesítmény a mini mentális állapotvizsgálaton és a montreali kognitív értékelésen az egészséges felnőtt életkorban. Cogn Behav Neurol 2013;26:1-5.

113. Jayaraman A, Christensen A, Moser VA, Vest RS, Miller CP, Hattersley G és mások. A RAD140 szelektív androgénreceptor-modulátor neuroprotektív tenyésztett neuronokban és kainátsérült hím patkányokban. Endokrinológia 2014;155:1398-406.

114. Asih PR, Tegg ML, Sohrabi H, Carruthers M, Gandy SE, Saad F és mások. A 2-es típusú cukorbetegséget és az Alzheimer-kórt összekapcsoló több mechanizmus: a tesztoszteron, mint módosító. J Alzheimers Dis 2017;59:445-66. 115. Coulbault L, Ritz L, Vabret F, Lannuzel C, Boudehent C, Nowoczyn M és társai. Tiamin- és foszfát-észter-koncentráció alkoholfogyasztási zavarban szenvedő betegek teljes vérében és szérumában: kapcsolat a kognitív hiányosságokkal. Nutr Neurosci 2021;24:530-41.

116. Jia RX, Liang JH, Xu Y, Wang YQ. A fizikai aktivitás és a testmozgás hatása az Alzheimer-kórban szenvedő betegek kognitív funkciójára: metaanalízis. BMC Geriatr 2019;19:181.

117.Yu F, Vock DM, Zhang L, Salisbury D, Nelson NW, Chow LS és mások. Az aerob gyakorlat kognitív hatásai az Alzheimer-kórban: kísérleti randomizált, kontrollált vizsgálat. J Alzheimers Dis 2021;80:233-44.

118. Valenzuela PL, Castillo-García A, Morales JS, de la Villa P, Hampel H, Emanuele E és mások. A gyakorlatok előnyei az Alzheimer-kórban: a tudomány korszerű. Aging Res Rev 2020;62:101108.