SARS-CoV-2 Omicron elleni monoklonális antitestek in-Silico elemzése
Mar 30, 2022
Kapcsolatba lépni:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
Absztrakt
A WHO 2021. november 26-án az Omicront VOC-ként jelölte meg, mindössze 4 nappal a sorozat első benyújtása után. Az Omicronnak a jelenlegi antitestekre és vakcinákra gyakorolt hatása azonban továbbra sem ismert, és az értékelések még néhány hétig hátravannak. Elemeztük az Omicron variáns mutációit epitópokkal szemben. Adatbázisunkban a 120 antitest 132 epitópját öt csoportba soroljuk, nevezetesen NTD, RBD-1, RBD-2, RBD-3 és RBD-4. Az Omicron mutációk az NTD, az RBD-1, az RBD-2 és az RBD-3 összes epitópjára hatással vannak, és ezek a mutációk egyetlen antitest-epitópot sem kímélnek meg. A 120 antitestből csak négy biztosíthat teljes rezisztenciát az Omicron spike mutációival szemben, mivel ebben a három csoportban minden antitest tartalmaz egy vagy több olyan epitópot, amelyet ezek a mutációk érintenek. Az EUA hatálya alá tartozó összes antitest közül az etesevimab, a bamlanivimab, a casirivimab, az imdevima, a cilgavimab, a tixagevimab, a sotrovimab és a regdanvimab semlegesítési potenciálja különböző mértékben csillapítható. Elemzésünk azt sugallja, hogy az Omicronnak a jelenlegi terápiás antitestekre gyakorolt hatása az Omicron tüskemutációk által az aktuális antitestekre is vonatkozhat.COVID{0}} védőoltások.
Kulcsszavak: SARS-CoV-2;omikron; ellenanyag; vakcina
1 Orvosbiológiai Tudományok Iskola, Li Ka Shing Orvostudományi Kar, Hongkongi Egyetem,
Hong Kong, Kína; yefanhu@connect.hku.hk
2 Orvosi Tanszék, Li Ka Shing Orvostudományi Kar, Hongkongi Egyetem,
Hong Kong, China; tyaucc@hku.hk
3 CAS Key Laboratory of Quantitative Engineering Biology, Shenzhen Institute of Synthetic Biology,
Shenzhen Institutes of Advanced Technology (SIAT), Kínai Tudományos Akadémia,
Shenzhen 518055, Kína; jc.hu@siat.ac.cn
4 Mikrobiológiai Tanszék, Li Ka Shing Orvostudományi Kar, Hongkongi Egyetem,
Hong Kong, China; hinchu@hku.hk
5 Guangdong-Hong Kong Joint Laboratory for RNA Medicine, Sun Yat-Sen University,
Guangzhou 510120, Kína
1. Bemutatkozás
Az áramlat során2019 koronavírus betegség(COVID{0}}) súlyos akut légúti szindróma koronavírus 2 (SARS-CoV-2) által okozott világjárvány, az Egészségügyi Világszervezet (WHO) nyomon követi a SARS-CoV-2 változatait a aggodalomra okot adó variánsok (VOC), érdeklődésre számot tartó változatok (VOI) vagy monitorozás alatt álló változatok (VUM-ok) [1]. A korábbi VOC-okat, köztük az Alfát (Pango vonal B.1.1.7), a Bétát (B.1.351), a Gammát (P.1) és a Deltát (B.1.617.2 és AY.*) általában 3-6 hónappal azután jelölték ki. először jelentették. A legutóbbi VOC, az Omicron (B.1.1.529 vagy BA.*) 2021. november 26-án került elnevezésre, mindössze 4 nappal a szekvencia első benyújtása után [2]. A sürgős intézkedést az Omicron tüske szokatlanul nagy számú mutációjának azonosítása késztette, amely 10 mutációt tartalmaz az N-terminális doménben (NTD) és 15 mutációt a receptorkötő doménben (RBD) [3]. Míg az ilyen mutációk száma késleltette a terápiás antitestekre és vakcinákra gyakorolt hatás érvényesítését.
Itt értékeljük az Omicron spike mutációk vakcinákra és antitestekre gyakorolt hatását a SARS-CoVs{1}} spike antitest adatbázisunk segítségével. Elemzésünk azt mutatja, hogy az Omicron mutációk az NTD, RBD-1, RBD-2 és RBD-3 összes epitópjára hatással vannak, és ezek a mutációk egyetlen antitestkötő helyet sem kímélnek meg. Csak négy antitest az RBD-ben-4 biztosíthat teljes rezisztenciát az Omicron spike mutációival szemben. Az EUA hatálya alá tartozó összes antitest közül az etesevimab, a bamlanivimab, a casirivimab, az imdevima, a cilgavimab, a tix-kageyama, a sotrovimab és a regdanvimab semlegesítési potenciálja különböző mértékben csillapítható. Elemzésünk azt sugallja, hogy az Omicronnak a jelenlegi terápiás antitestekre gyakorolt hatása az Omicron spike-mutációk révén a jelenlegi COVID{7}} vakcinákra is vonatkozhat.
2. Módszerek
Összegyűjtöttünk 132 megerősített konformációs epitópot a Protein Data Bankban (PDB) felszabaduló fehérjeszerkezetekkel vagy az irodalomban jegyzett epitóp lábnyomokkal. A fehérjeszerkezetű antitestek esetében az epitóp maradékokat az IEDB módszerrel számítottuk ki [6]; egyébként a részleges epitóppozíciókat referenciaeredményekből gyűjtöttük össze. Az összes epitóp lábnyomot, PDB hozzáférési számot és referencia DOI számot tartalmazó antitest részleteit az S1 táblázat tartalmazza. Egyes antitestek különböző epitópokat mutatnak különböző vizsgálatokban, és ezeket különböző epitópként dokumentáltuk. A tüskefehérje epitópokat Microsoft Powerpoint segítségével ábrázoltuk.
costanche
Adatbázisunkban 132 monoklonális antitest epitóp öt antigénikus csoportba sorolható: NTD [4], RBD-1, RBD-2, RBD-3 és RBD{{6} } [5]. Ezen epitópok között. A 19 antitest által felismert 19 epitóp az NTD antigéncsoportba tartozik, míg az RBD-ben 114 epitóp kötődik 102 antitesthez, amelyek a tüskefehérje RBD-jét célozzák meg. Az RBD-1, RBD-2, RBD-3 és RBD-4 antigéncsoport 42, 35, 22 és 14 dokumentált epitópja van. Itt, NTD epitópokat tartalmaz koyeráló maradékokat 14-20.27-30.32. 61. 64.66. 68,69,71,76,77,97,98, 124, 140,142-158, 180-183,185-187, 211-218.243-257.259.260. és 262 ug tüskeproteinből; Az RBD-1 a 403-408, 414-417, 420. 421. 432. 439-441 maradékokat fedő epitópokat tartalmaz. 443-450. 452. 453. 455-460. 470-479. 481-496. 498-505. és 508; az RBD-2 a 372., 403., 405., 406., 408., 409., 414-417, 420., 421., 440., 444-446,449,450,453,455-460 aminosavakat lefedő epitópokat tartalmazza. , 470 471, 473-478, 481-487, 489 490, 492-496, 498 és 500-505; RBD-3 olyan epitópokat tartalmaz, amelyek a 333-335, 337. 339-347, 349, 351, 354-361.67.368.371-376.378.408.409.414.417,436-439.440-452.455.456.470.472.473.475. 478-494, 498-506, 508 és 509; és az RBD-4 a következő epitópokat tartalmazza: 353-357, 359,360,366,369-372,374-386,388-390,392,394,396,404,405,408,409,{},{12} , 437, 462-466, 468,500-506.508,514-521 és 523.
Referenciaként a legkorábbi bejelentett Omicron Spike szekvenciákat használtuk (GISAID hozzáférési szám EPIISL_6590608 és EPI_ISL_6754457)[2]. Elemzésünkben egy antitest teljesen ellenáll a mutációk az Omicron tüskéjében, ha nem azonosítanak mutációt az epitópokon. Ellenkező esetben az antitest hatással lehet.
3. Eredmények
Az Omicron spike mutációi potenciálisan összefüggenek a jelenlegi vakcinák és antitest-alapú terápiák hatékonyságának csökkenésével. A SARS-CoV-2mon-klonális antitest-adatbázisunkban, amely 120 antitest 132 szerkezetileg megerősített konformációs epitóp információját tartalmazza (S1 táblázat), csak négy antitest adhat teljes rezisztenciát az Omicron tüske mutációival szemben, mivel egyetlen mutáció sem történt. az ezen antitestek által megkötött epitópokon azonosíthatók. A monoklonális antitest epitópok öt antigéncsoportba sorolhatók: NTD [4], RBD-1, RBD-2, RBD-3 és RBD-4 [5] (ábra 1A–E).
1. ábra: A SARS-CoV-2 Omicron mutációi és a dokumentált monoklonális antitestek epitópjai. Az epitópok az öt fő antigénhelyen (A) NTD, (B) RBD-1, (C) RBD-2, (D) RBD-3 és (E) RBD{{ 6}} láthatók. Az Omicron mutációk száma (# Omicron mut) az egyes epitópokban található mutációk számát mutatja. A fekete dobozok az Omicron spike mutációit jelzik. A piros négyzetek jelölik azokat az antitesteket, amelyek megőrizhetik hatékonyságukat az Omicron ellen. A szaggatott piros négyzet az EY6A [7] epitóp egyik típusát jelöli, amely ellenálló lehet. Az epitópok osztályozása Greaney AJ et al. [5]. Az epitópokat és a párosított antitesteket az S1 táblázat tartalmazza. (F) Ez a tanulmány a vészhelyzeti felhasználási engedély (EUA) hatálya alá tartozó terápiás antitestek részletes információit elemzi.
szistanch
Elemeztük az Omicron spike mutációit ezekkel a korábban azonosított epitópokkal szemben. Eredményeink azt sugallják, hogy az Omicron tüske mutációi drámai hatással vannak az NTD-re, az RBD-re{{0}} és az RBD-re-3, mivel ebben a három csoportban minden antitest tartalmaz egy vagy több olyan epitópot, amelyet ezek a mutációk érintenek. (1A-D. ábra). Ezekben a csoportokban átlagosan 2.00(standard hiba, sd 0.92), 3.29(sd,1.79) és 5.86(sd1.22) mutáció található, míg az átlagos mutációszám 1,14 (sd1,19) az RBD-ben-4 minden epitópnál. Fontos, hogy az RBD-t -4 célzó 4 antitest teljes rezisztenciát mutat az Omi-cron spike mutációival szemben (1E. ábra). Közülük három, köztük az S304 [8], a COVOX-45 [9] és az S2H97 [10] olyan epitópokat tartalmaz, amelyeket nem érintenek az Omicron spike mutációi. A legtöbb ilyen antitestről kimutatták, hogy nagy keresztreaktivitást mutat több SARS-CoV-2 VOC, SARS.CoV-1 vagy akár pan-arbovírus ellen. A másik NE C126 azonban nem neutralizáló antitest, bár képes kötődni számos, aggodalomra okot adó tüskeprotein változathoz [11]. Ennek ellenére érdekes, hogy az Omicron mutációkkal szemben teljes mértékben rezisztens antitestek az RBD-4 antigéncsoportot célozzák meg.
Adatbázisunk az összes sürgősségi felhasználási engedély (EUA) hatálya alá tartozó antitest közül az etesevimab (LY-CoVO16)[12], a bamlanivimab (LY-CoV555)[13], a casirivimab (REGN10933), az imdevimab (REGN10987)[14] semlegesítési potenciáljára utal. Cilgavimab (AZD1061). A tixagevimab (AZD8895)[15], a Sotrovimab (Vir-7831 vagy S309) [8,16] és a Reg animal (CT-P59)[17] különböző mértékben csillapítható lehet az Omicron kiterjedt mutációi miatt tüske (1F ábra). A tanulmányon kívül egyetlen mutáció egyértelmű hatásáról számoltak be az RBD-ben, és egyes antitesteket egyetlen mutáció drámaian befolyásolt [18]. Például csak a K417N csillapítja az etesevimab semlegesítő hatását, az E484A pedig jelentősen gyengíti a Bamlanivimabot. Az Imdevimab által kiváltott semlegesítést kizárólag a G446S pusztítja el [18]. Más antitesteket több mutáció is befolyásol, míg ennek a mutációnak a kombinatorikus hatása csak egyetlen mutációs hatás alapján becsülhető meg. A regdanvimabot a K417N, E484A, Q493Rand Y505H együtt csillapíthatja az Omicronban. A casirivimab által kiváltott neutralizációt a K417N, az E484A és a Q493R együttesen befolyásolhatja az Omicronban, bár mindegyik mutáció mérsékelten megváltoztatja az antigenicitást. Az S477N, T478K és E484A kis mértékben befolyásolhatja a Tixagevimabot. Szerencsére két antitestet csak kis mértékben befolyásolhatnak az Omicron spike mutációi. A sotrovimabot csak a G339D és az N440K gyengítheti. Az N440K és a G446S mérsékelten befolyásolhatja a cilgavimabot. Sürgősen frissíteni kell a jelenlegi terápiás antitest-kakasfarkokat az Omicron variáns elleni küzdelem érdekében.
4. Megbeszélés
Ebben a vizsgálatban az Omicron variáns mutációit elemeztük 120 ismert antitest 132 epitópjával szemben. Elemzésünk azt sugallta, hogy öt antigéncsoportból négyet érintenek az Omicron mutációk. Az RBD-4 antigéncsoportból csak négy antitest maradhat teljesen rezisztens az Omicron spike mutációival szemben. Mivel a WHO [19] által jóváhagyott valamennyi vészhelyzeti felhasználási listás (EUL) vakcinában található tüskeprotein hasonló/azonos szerkezeti alapon indukálja a fent említett antitesteket, elemzésünk azt sugallja, hogy az Omicron az Omicron spike által a jelenlegi terápiás antitestekre gyakorolt hatást gyakorol. mutációk az áramra is vonatkozhatnakCOVID{0}} védőoltások.
Elemzésünk újszerű betekintést nyújt a vírusszökés becsléséhez, amikor szembesülünk a SARS-CoV újonnan megjelent változatával-2. A korábbi tanulmányok semlegesítési kísérleteket használtak a variánsok elkerülésének érvényesítésére. A kísérleti validáláshoz néhány hétre volt szükség a pontos eredmények eléréséhez. Az ilyen késedelem káros lehet a lakosság számára a világjárvány idején. Elemzésünk gyors és pontos előrejelzéseket kínálhat a lakossági pánik kiküszöbölésére. A korábbi változatok azonban csak egy vagy két létfontosságú mutációt érintettek a tüskeben, ami korlátozza a mutációk kombinatorikus hatásának mély megértését. Elemzésünkben nehéz átfogó elemzést adni a kombinatorikus hatásról. A pontosabb becslés érdekében több mutáció kombinatorikus hatását is modellezni kell a jövőben, amikor releváns adatok állnak rendelkezésre.
Elemzésünk az Omicron variáns antigéneltolódását becsülte meg. Adatbázisunkban öt fő antigéncsoport található a SARS-CoV tüskefehérjében-2. Mivel az Omicron tüske mutációi négy fő antigéncsoportot teljesen érintettek, ez azt jelzi, hogy az Omicron tüske antigenitása drámaian megváltozott az eredeti SARS-CoV-2 törzshez képest. Az antigén-drifttel járó múltbeli VOC-k legfeljebb két antigéncsoportot befolyásoltak [5]. Az alfa és a delta változat az RBD-1 és az RBD-3, míg a béta és a gamma az RBD-1 és az RBD-2 egyaránt érintette [5]. Itt az Omicron variáns teljesen egy időben változtatta meg az NTD, RBD-1, RBD-2 és RBD-3 antigenitását (1. ábra). Eredményünk arra utalt, hogy az Omicron mutációk által generált antigéneltolódás egy teljesen új antigén tulajdonságokkal rendelkező tüskefehérjét hozott létre. Azonnali elemzésünk ellenére további részletes kísérleteket kell végezni az Omicron antigénsodródásának vagy eltolódásának, valamint e mutációk egyéb hatásainak validálására.
Eredményeink gyors iránymutatást adhatnak a következő generációs vakcinák és terápiás antitestek kifejlesztéséhez. A többszörös mutációval rendelkező Omicron tüske nagy hasonlóságot mutat a mesterségesen megalkotott, neutralizációra rezisztens polimutánsban [20], amely jelentősen gyengítette a védelmet a vakcinákkal és a korábbi fertőzésekkel szemben, sőt a fertőzés utáni vakcinázást is. Az Omicron vagy más feltörekvő variánsok fenyegetése mellett a SARS-CoV elleni következő generációs vakcinák vagy antitest-alapú terápiák kifejlesztésénél figyelembe kell venni a hatékony humorális válaszokat a SARS-CoV elleni széles körben semlegesítő hatással{7} }} változat a naprakész vírusevolúció nyomon követése alapján. Elemzésünk kimutatta, hogy az Omicron spike target RBD{12}}mutációival szemben teljesen rezisztens antitestek, de az EUA cél RBD{13}} alatti antitestek nem (1E. ábra). A jövőben a terápiás antitestek koktéljaival jobb, ha több antitestet használunk minden nagyobb antigéncsoport ellen, hogy minimalizáljuk a vírusok többszörös mutáció miatti kiszökésének kockázatát.
Fontos, hogy a SARS-CoV-2tüskefehérjén kívül más antigéneket célzó egyéb terápiás vagy védő antitestek bányászata is kritikus. A legtöbb kutató még a tüskeprotein esetében is csak az RBD doménre koncentrál. Adatbázisunkban (S1 táblázat) az antitestek több mint fele (120-ból 69) csupán az RBD-1 vagy RBD-2antigéncsoportot célozza meg. A tüskefehérjét vagy az RBD-t megcélzó antitestek túlzott fókuszálása a múltban az Omicron vírus kiszökéséhez vezethet a jelenben. Lehetséges, hogy a tüskefehérjére nehezedő evolúciós nyomás az Omicron variáns előfordulását eredményezi egy éven belül a több országban végzett nagyszabású vakcinázást követően. Jobb, ha a jövőben jobban odafigyelünk más antigénekre, mint például a nukleokapszidokra vagy más nyílt olvasási keretekből származó antigénekre. A több antigént megcélzó több antitest minimálisra csökkentheti a potenciális antigéneltolódást vagy eltolódást az új SARS-CoV{12}} variánsokban.
Ezenkívül nem szabad figyelmen kívül hagyni a T-sejtekkel szembeni védő immunitást sem, mivel az egészségügyi dolgozók [21] és a T-sejt-oltóanyagok [22] bizonyítékai arra utalnak, hogy a T-sejt-epitópok is ígéretes célpontok a SARS-CoV elleni immunválasz kiváltásában{3}} . A T-sejt-epitópokat hosszú ideig figyelmen kívül hagyták a fertőző betegségek elleni vakcinák kifejlesztésében. Az elmúlt években a T-sejt-epitópokat rákvakcinákban alkalmazták, és egy korai stádiumú klinikai vizsgálatban ígéretes hatékonyságot mutattak [23]. Mivel a T-sejt-epitópokat az eredeti antigének natív konformációja nélkül ismerik fel, a T-sejt-epitóp-alapú vakcinák további védelmi rétegeket kínálhatnak a vírusszökés ellen [21]. A jövőben jobb, ha olyan vakcinákat fejlesztenek ki, amelyek mind B-, mind T-sejteket provokálnak. immunitás az antigéneltolódás vagy a kialakuló variánsok eltolódása elleni védelem érdekében.
Összefoglalva, elemzésünk gyorsan megbecsülte az Omicron mutációk hatását 120 antitestre. Az Omicron mutációk a tüske öt fő antigéncsoportjából négyet érintettek. Eredményeink továbbá azt mutatták, hogy négy antitest maradhat hatékony a SARS.CoV-2 Omicron variáns ellen. Végül tanulmányunk útmutatást adhat a variáns antigénevolúció jövőbeli nyomon követéséhez, valamint a következő generációs vakcinák és terápiás antitestek fejlesztéséhez.
costanche
Hivatkozások
1. Egészségügyi Világszervezet. A SARS-CoV-2 változatok nyomon követése.
2. Tsang, AKL; Cheng, PKC; Mak, GCK; Leung, PKL; Yip, PCW; Lám, ETK; Ng, KHL; Chan, RCW Szokatlanul nagy számú tüskeprotein mutációt észleltek Hongkongban a SARS-CoV-2 törzseknél. J. Clin. Virol. 2022, 20, 105081.
3. Egészségügyi Világszervezet. Az Omicron osztályozása (B.1.1.529): SARS-CoV-2 Az aggodalomra okot adó változat.
4. Tong, P.; Gautam, A.; Windsor, IW; Travers, M.; Chen, Y.; Garcia, N.; Whiteman, NB; McKay, LGA; Storm, N.; Wesemann, DR; et al. Memória B-sejt repertoár a fejlődő SARS-CoV-2 tüske felismeréséhez. Cell 2021, 184, 4969–4980.e15.
5. Greaney, AJ; Starr, TN; Barnes, CO; Weisblum, Y.; Schmidt, F.; Caskey, M.; Gaebler, C.; Hatziioannou, T.; Bieniasz, PD; Bloom, JD; et al. Mutációk feltérképezése a SARS-CoV-2 RBD-hez, amelyek elkerülik a kötődést a különböző antitestosztályok által. Nat.Commun. 2021, 12, 4196. https://doi.org/10.1038/s41467-021-24435-8.
6. Ponomarenko, J.; Papangelopoulos, N.; Zajonc, DM; Peters, B.; Sette, A.; Bourne, PE IEDB-3D: Strukturális adatok az immunepitóp adatbázisban. Nucleic Acids Res. 2011, 39, D1164–D1170.
7. Dejnirattisai, W.; Zhou, D.; Supasa, P.; Liu, C.; Mentzer, AJ; Ginn, HM; Zhao, Y.; Duyvesteyn, HM; Tuekprakhon, A.; Nutella, R.; et al. Antitest-elkerülése a SARS-CoV P.1 törzse által-2. Cell 2021, 184, 2939–2954.e9.
8. Pinto, D.; Park, YJ; Beltramello, M.; Falak, AC; Tortorici, MA; Bianchi, S.; Jaconi, S.; Culap, K.; Zatta, F.; Corti, D.; et al. A SARS-CoV-2 keresztneutralizálása humán monoklonális SARS-CoV antitesttel. Természet 2020, 583, 290–295.
9. Chen, RE; Zhang, X.; Case, JB; Winkler, ES; Liu, Y.; VanBlargan, LA; Liu, J.; Errico, JM; Xie, X.; Diamond, MS; et al. A SARS-CoV-2 variánsok rezisztenciája a monoklonális és szérumból származó poliklonális antitestekkel szembeni semlegesítéssel szemben. Nat. Med. 2021, 27, 717–726.
10. Starr, TN; Czudnochowski, N.; Liu, Z.; Zatta, F.; Park, YJ; Addetia, A.; Pinto, D.; Beltramello, M.; Hernandez, P.; Snell, G.; et al. SARS-CoV-2 RBD antitestek, amelyek maximalizálják a terjedelmet és a kiszökéssel szembeni ellenállást. Természet 2021, 597, 97–102.
11. Chen, EC; Gilchuk, P.; Zost, SJ; Suryadevara, N.; Winkler, ES; Kábel, CR; Bernstein, E.; Chen, RE; Sutton, RE; Crowe Jr, JE; et al. Konvergens antitestválaszok a SARS-CoV-2 tüskeproteinre lábadozó és beoltott egyénekben. Cell Rep.2021, 36, 109604.
12. Starr, TN; Greaney, AJ; Dingens, AS; Bloom, JD A SARS-CoV-2 RBD mutációinak teljes térképe, amelyek elkerülték az LY-CoV555 monoklonális antitestet és annak LY-CoV016-tal való koktélját. Cell Rep. Med. 2021, 2, 100255.
13. Jones, BE; Brown-Augsburger, PL; Corbett, KS; Westendorf, K.; Davies, J.; Cujec, TP; Wiethoff, CM; Blackbourne, JL; Heinz, BA; Foster, D.; et al. A semlegesítő antitest, az LY-CoV555, védelmet nyújt a SARS-CoV{5}} fertőzés ellen főemlősökben. Sci. Ford. Med. 2021, 13, eabf1906.
14. Hansen, J.; Baum, A.; Pascal, KE; Russo, V.; Giordano, S.; Wloga, E.; Fulton, BO; Yan, Y.; Koon, K.; Patel, K.; et al. Humanizált egereken és lábadozó embereken végzett vizsgálatok SARS-CoV-2 antitest-koktélt eredményeztek. Tudomány 2020, 369, 1010–1014.
15. Dong, J.; Zost, SJ; Greaney, AJ; Starr, TN; Dingens, AS; Chen, EC; Chen, RE; Case, JB; Sutton, RE; Gilchuk, P.; et al. A SARS-CoV-2 variánsok két antitestes koktél általi semlegesítésének genetikai és szerkezeti alapja. Nat. Microbiol. 2021, 6, 1233–1244.
16. Piccoli, L.; Park, Y.-J.; Tortorici, MA; Czudnochowski, N.; Falak, AC; Beltramello, M.; Silacci-Fregni, C.; Pinto, D.; Rosen, LE; Bowen, JE; et al. Semlegesítő és immundomináns helyek feltérképezése a SARS-CoV-2 tüskereceptor-kötő tartományon struktúravezérelt, nagy felbontású szerológia segítségével. Cell 2020, 183, 1024–1042.e21.
17. Kim, C.; Ryu, D.-K.; Lee, J.; Kim, Y.-I.; Seo, J.-M.; Kim, Y.-G.; Jeong, J.-H.; Kim, M.; Kim, J.-I.; Kim, P.; et al. A SARS-CoV-2 tüskeprotein receptorkötő doménjét célzó terápiás közömbösítő antitest. Nat. Commun. 2021, 12, 288.
18. Greaney, AJ; Starr, TN; Gilchuk, P.; Zost, SJ; Bernstein, E.; Loes, AN; Hilton, SK; Huddleston, J.; Eguia, R.; Crawford, KH; et al. Az antitestfelismerés elől kikerülő mutációk teljes leképezése a SARS-CoV-2 tüskereceptor-kötő tartományhoz. Sejtgazda mikroba, 2021, 29, 44–57.e9.
19. Egészségügyi Világszervezet. A COVID{1}} vakcinák állapota a WHO EUL/PQ értékelési folyamatában. Online elérhető:
20. Schmidt, F.; Weisblum, Y.; Rutkowska, M.; Poston, D.; Da Silva, J.; Zhang, F.; Bednarski, E.; Cho, A.; Schaefer-Babajew, DJ; Gaebler, C.; et al. Magas genetikai gát a SARS-CoV-2 poliklonális neutralizáló antitestek kiszökésével szemben. Természet 2021, 600, 512–516.
21. Swadling, L.; Diniz, MO; Schmidt, NM; Amin, OE; Chandran, A.; Shaw, E.; Pade, C.; Gibbons, JM; Le Bert, N.; Tan, AT; et al. A már meglévő polimeráz-specifikus T-sejtek szaporodnak abortív szeronegatív SARS-CoV-ban-2. Természet 2022, 601, 110–117.
22. Heitmann, JS; Bilich, T.; Tandler, C.; Nelde, A.; Maringer, Y.; Marconato, M.; Reusch, J.; Jäger, S.; Denk, M.; Richter, M.; et al.A COVID-19 peptid vakcina a SARS-CoV-2 T-sejtes immunitás kiváltására. Természet 2021, 601, 617–622.
23. Ott, PA; Hu-Lieskovan, S.; Chmielowski, B.; Govindan, R.; Naing, A.; Bhardwaj, N.; Margolin, K.; Awad, MM; Hellmann, MD; Lin, JJ; et al. A személyre szabott Neoantigen Therapy Plus Anti-PD-1 Ib fázisú kísérlete előrehaladott melanómában szenvedő betegeknél,
Nem kissejtes tüdőrák vagy hólyagrák. Cell 2020, 183, 347–362.e24.
