Az életveszélyes reperfúziós sérülésekkel szemben az innovatív stroke-gyógyszerek új kezelési módot nyitnak!

2019 májusában a The Lancet Neurology alfolyóirata által közzétett stroke-adatok globális terhei azt mutatták, hogy 2016-ban 13,7 millió új stroke fordult elő világszerte, aminek 40 százaléka Kína, ami 5,51 millió embert jelent; Világszerte 5,50 millió ember halt meg agyvérzésben. Kína 1/3, 1,79 millió; a stroke által okozott globális rokkantságtól korrigált életév (DALY) 116,4 millió volt, és Kína az 1/3-át (38,62 millió év) tette ki[1,2].

Kattintson ide, hogy megtekinthesse az ischaemia-reperfúziós sérülés előnyeit és mellékhatásait

Látható, hogy Kína a világon az egyik legsúlyosabb agyvérzést terhelő ország. Nagyon fontos a hatékony intézkedések megtétele a stroke előfordulásának megelőzésére és a stroke-betegek időben történő és megfelelő ellátására a társadalom és a családok terheinek csökkentése érdekében.

A trombolitikus terápia sebessége és gyógyító hatása alacsonyabb a vártnál

Az ischaemiás stroke eddigi legideálisabb kezelése továbbra is a reperfúziós terápia, vagyis az elzáródott erek mielőbbi megnyitása és a vérperfúzió helyreállítása több ischaemiás penumbra szövet megmentése és a neurológiai deficit javítása érdekében. A reperfúziós terápia magában foglalja az intravénás trombolízist, az artériás trombolízist és az endovaszkuláris mechanikus thrombectomiát [3].

A stroke reperfúzió hatékonysága azonban a valóságban nem optimista. A szigorú időablak-korlátozás miatt Kínában az akut ischaemiás stroke-ban szenvedő betegek intravénás trombolitikus kezelésének aránya nagyon alacsony, mindössze 2,4 százalék [4]. Ezenkívül egy 1287 akut ischaemiás stroke-ban szenvedő beteg metaanalízise kimutatta, hogy az endovaszkuláris kezelésben részesülő betegek mindössze 46 százaléka ért el funkcionális függetlenséget 90 napon belül, és csak a betegek 10 százaléka tért vissza a normális neurológiai funkcióhoz [5].

Ezen túlmenően, az intravénás szöveti plazminogén aktivátor (tPA) szokásos beavatkozása során endovaszkuláris thrombectomiával kombinálva a betegek nagy része továbbra is súlyos fogyatékosságban szenved, amihez olyan szövődmények is társulhatnak, mint a thrombolysist követő intracranialis vérzés. Egy meta-tanulmány a stroke sikeres endovaszkuláris kezelésének 5 vizsgálatát elemezte, és azt találta, hogy a stroke-betegek 18,5 százaléka -32,5 százaléka ért el sikeres reperfúziót a kezdetet követő 3-8 órán belül, de még mindig súlyos fogyatékossága vagy fogyatékossága volt ezen belül. 90 nap. A halál bekövetkezik [6].

KÖVETKEZTETÉSEK: Az akut ischaemiás stroke-ban szenvedő betegeknél még endovaszkuláris terápia mellett is fennáll a neurológiai károsodás. Ennek lehetséges oka, hogy a szabad gyökök és a gyulladásos citokinek szintje meredeken megemelkedik a reperfúziót követően, ami az idegsejtek apoptózisához vezet, ami az ischaemiás penumbra agyszövetének irreverzibilis ischaemiás nekrózisát, azaz reperfúziós károsodást okoz [6,7]. .

Fedezze fel a reperfúziós sérülés mechanizmusát a stroke-kezelés sikerességének javítása érdekében

Az agyi ischaemia-reperfúziós sérülést először Jennings javasolta 1960-ban. Arra a jelenségre utal, hogy az agyi ischaemia után az agysejtek károsodnak. A specifikus megnyilvánulások közé tartozik a tudatzavar, a lebénult végtagok súlyosbodása, a megnövekedett koponyaűri nyomás, az epileptiform görcsök és a széklet inkontinencia stb. [7,8].

Az agyi ischaemia-reperfúziós sérülés összetett patofiziológiai folyamat, amely több mechanizmust is magában foglal, elsősorban a szabad gyökök túlzott képződését, a serkentő aminosavak toxikus hatását, az intracelluláris kalcium túlterhelést és a gyulladásos reakciókat. Ezek a tényezők kölcsönhatásba lépnek egymással, hogy tovább fokozzák a neurológiai károsodást agyi ischaemia-reperfúziós sérülés után [9].

Számos tanulmány megerősítette, hogy a gyulladásos válasz kulcsszerepet játszik az agyi ischaemia-reperfúziós károsodásban. A reperfúziót követően a neutrofilek és más gyulladásos sejtek a vérben bejutnak az ischaemiás területre, és nagyszámú gyulladásos mediátort választanak ki, mint például az interleukin és a nukleáris faktor-κB stb.

Ezek az anyagok fontos szerepet játszanak a központi idegrendszer immun-gyulladásos kaszkád reakciójában, elősegíthetik az endothel sejtek szakadását és nekrózisát az endothelsejtekhez való tapadással, tönkretehetik a vér-agy gátat, és súlyosbíthatják az ischaemia-reperfúziós sérülést. terület[11,12].

Emellett a reperfúzió során keletkező szabad gyökök és az oxidatív stressz nemcsak a vér-agy gát sérülésének patofiziológiai folyamatában vesz részt, hanem tovább elősegítheti a gyulladásos reakciók kialakulását. Egyrészt az oxigén szabad gyökök megváltoztathatják az erek szén-dioxidra adott összehúzódási reakcióját, serkenthetik az értágító faktorok felszabadulását, elősegíthetik a vérlemezke-aggregációt, növelhetik a vér-agy gát permeabilitását, és idegkárosodást okozhatnak; másrészt lipideket, fehérjéket stb. okozhatnak. A peroxidáció a foszfolipid membránok lebomlásához vezet, és károsítja a sejtmembránok membránszerkezetét, ami az albumin és más makromolekuláris fehérjék kiszivárgását okozza, ami agyödémához és gyulladásos reakciókhoz vezet. 9,11].

Egy gyógyszer két céllal, új kezelési tapasztalatokat hozva a stroke-betegek számára

Mint fentebb említettük, az agyi ischaemia-reperfúziós sérülés mechanizmusa összetett, és több szempontot is magában foglal. A reaktív oxigénfajták, a gyulladásos mediátorok és a Ca2 plusz túlterhelés növekedése mind fontos szerepet játszik. Ezért egyetlen útvonal blokkolása nem tudja hatékonyan gátolni a sérülést. Az elmúlt években egyre több kutató fordította figyelmét fokozatosan olyan programokra, amelyek képesek blokkolni az idegkárosodás több útvonalát.

Azon tény alapján, hogy az edaravone antioxidáns és szabadgyökfogó, számos tanulmány igazolta, hogy javíthatja az akut agyi infarktus funkcionális kimenetelét; a dex borneol pedig gyulladáscsökkentő hatású, ami gátolja a gyulladásos citokinek expresszióját, ami csökkentheti az apoptózist, nekrózist; mi több, ez a két komponens védi a vér-agy gátat, és nagy mértékben csökkenti az ischaemia-reperfúziós károsodást. Ezért egyes kutatók az edaravone és a dex borneol szinergikus terápiás hatását értékelték tranziens agyi ischaemia-reperfúzió állatmodelljében [13].

Ennek a preklinikai vizsgálatnak az eredményei azt mutatták, hogy az edaravone és a dex borneol optimális, 4:1 arányú kombinálásával a reperfúziós állatmodellben az idegsérülés jelentősen enyhült, és a kezelési időablak 6 órára nőtt. Ezenkívül a két gyógyszer együttes alkalmazása jobb hosszú távú hatásokat is eredményezhet, beleértve az életjelek, a motoros funkciók és a térbeli megismerés javulását.

Ezek az izgalmas adatok megerősítették a kutatók eltökéltségét a további kutatás iránt. Ezért jött létre az Edaravone és a Dexborneol koncentrátum oldatos injekció. A Simcere Pharmaceuticals tudományosan kevert két hatóanyagot, az Edaravone-t és a Dexborneolt 4:1 arányban. Ez a két komponens együtt működik, Synergistic, és szerepet játszhat több mechanizmus megcélzásában a reperfúziós sérülés folyamatában, ezáltal késlelteti a sérülés kialakulását, ami várhatóan időt nyer az utókezelésre, és javítja a beteg kezelési eredményét.

Az Edaravone Dexborneol koncentrált oldatos injekció egy nemzeti 1. osztályú innovatív gyógyszer, amelyet július végén hivatalosan is engedélyeztek Kínában. Klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy az Edaravone Injection injekcióhoz képest az Edaravone Dexborneol injekciós koncentrált oldat több előnnyel rendelkezik a módosított Rankin-skála (mRS) pontszámának javításában [14]. A jövőben úgy gondolják, hogy az edaravone dex borneol koncentrátum oldatos injekcióval kapcsolatos kutatási adatok és klinikai tapasztalatok továbbra is felhalmozódnak, ami további előnyökkel jár a stroke-os betegek számára.

Epilógus

A stroke-os betegek számára nagyon fontos a betegség bekövetkezte utáni időben történő és hatékony kezelés a súlyos szövődmények és következmények megelőzése érdekében. Az időablak korlátai és a reperfúziós sérülés miatt azonban Kínában jelenleg alacsony arányban alkalmazzák az "arany standard" trombolitikus terápiát, és hatékonysága nem a vártnak megfelelő.

Az Edaravone Dexborneol koncentrált injekciós oldat tudományosan két hatóanyagot, az Edaravone-t és a Dexborneolt tartalmaz, amelyek együttesen megkötik a szabad gyököket és gyulladáscsökkentők. A kezelés időtartama csökkentheti az ischaemia-reperfúziós sérülést, javíthatja a stroke-kezelés sikerességi arányát, és több beteg visszatérhet normálisan a társadalomba!

Mi az ischaemia-reperfusio Cistanche-kezelésének mechanizmusa?n sérülés?

A Cistanche egy hagyományos gyógynövény, amelyet évszázadok óta használnak Kínában. Számos bioaktív vegyületet tartalmaz, köztük az echinakozidot, az akteozidot és a verbaszkozidot, amelyekről kimutatták, hogy antioxidáns, gyulladásgátló és immunmoduláló tulajdonságokkal rendelkeznek.

Tanulmányok kimutatták, hogy a Cistanche az oxidatív stressz, a gyulladás és az apoptózis gátlásával megvédhet az ischaemia-reperfúziós sérülésektől. Ezt az antioxidáns enzimek, például a kataláz, a szuperoxid-diszmutáz és a glutation-peroxidáz aktivitásának növelésével éri el, miközben csökkenti a reaktív oxigénfajták (ROS) termelését és a lipid-peroxidációt.

Ezenkívül a Cistanche képes elnyomni a gyulladást elősegítő citokinek, például a TNF-, IL-1 és IL-6 expresszióját, és csökkenti a neutrofilek és makrofágok toborzását a sérülés helyére. Az immunválasz modulálásával a Cistanche megelőzheti a további szövetkárosodást és elősegítheti a szövetek helyreállítását. Összességében a Cistanche számos mechanizmuson keresztül fejti ki jótékony hatását az ischaemia-reperfúziós károsodásra, így ígéretes jelölt az új terápiás szerek kifejlesztésére ezen állapot kezelésére.

Referencia

[1] GBD 2016 Stroke Colaborators. A stroke globális, regionális és nemzeti terhe, 1990–2016: szisztematikus elemzés a 2016-os globális betegségterh-tanulmányhoz. Lancet Neurol. Lancet Neurol. 2019. május;18(5):459-480.

[2] Globális stroke-jelentés: 2016-ban Kínában 5,51 millió embernél diagnosztizáltak stroke-ot, ami a világ 40 százalékát teszi ki, de a halálozási arány jelentősen csökkent. Kínai Betegségmegelőzési és Járványügyi Központ. http://www.chinacdc.cn/gwxx/201903/t20190321_200248.html .

[3] Yang Letian, Yan Fuling. Érelzáródás reperfúziós terápia után akut ischaemiás stroke-ban [J]. International Journal of Cerebrovascular Diseases. 2017; 25. (3): 275-280.

[4]Liu L, Wang D, WongKS és mások. Stroke és stroke ellátás Kínában: hatalmas teher, jelentős munkaterhelés és nemzeti prioritás [J]. Stroke. 2011. december;42(12):3651-4.

[5]Goyal M, Menon BK, van Zwam WH és társai. Endovaszkuláris thrombectomia nagy ér ischaemiás stroke után: öt randomizált vizsgálatból származó egyéni betegek adatainak metaanalízise[J].Lancet. 2016. április 23.; 387(10029) :1723-31.

[6] Sun Jun, Lou Qihui, Zhang Luyong és mások. Neuroprotektív szerekkel kombinált agyi ischaemia-reperfúzió kutatási előrehaladása a stroke kezelésében [J]. Haladás a gyógyszerészetben. 2019; 43. (8): 593-602.

[7] Chang Baoling. Az ischaemiás stroke reperfúziós sérülés klinikai ismerete [J]. Kína hagyományos kínai orvoslás információ. 2011; 3. (6): 133.

[8] Hou Kun, Dai Hailong, Xiao Zhicheng. Az agyi ischaemia-reperfúziós károsodás kutatása [J]. Chinese Journal of Cardiovascular Disease Research. 2016; 14. cikk (1): 10-14.

[9] Zhang Di, Ren Changhong, Ji Xunming és mások. Az agyi ischaemia-reperfúziós sérülést követő gyulladásos válasz folyamatával és mechanizmusával kapcsolatos kutatási eredmények [J]. Chinese Journal of Cerebrovascular Diseases. 2013; 10. cikk (7): 383-387.

[10]Kratzer I, Chip S, Vexler ZS. Gát mechanizmusok újszülöttkori stroke-ban. Front Neurosci. 2014; 8:359.

[11] Wu Jinhua, Ma Huiping, Meng Ping és mások. Az agyi ischaemia és a reperfúziós sérülések kutatása, valamint megelőzése és kezelési mechanizmusa [J]. Journal of Pharmaceutical Practice. 20114; 32. (6): 401-404, 447.

[12] Wang Hongmei, He Yonggui, Yi Hongli és mások. Az agyi ischaemia-reperfúziós sérülés mechanizmusa és kezelésének előrehaladása [J]. A Hebei Union University folyóirata (Medical Edition). 2014; 16. cikk (2): 186-188.

[13]Wu HY, Tang Y, Gao LY és mások. Az edaravon és borneol szinergikus hatása az ischaemiás stroke patkánymodelljében[J]. Eur J Pharmacol. 2014. október 5., 740:522-31.

[14] Xu J, Wang Y, Wang A és társai. Az Edaravone Dexborneol biztonságossága és hatékonysága az edaravonnal szemben akut ischaemiás stroke-ban szenvedő betegeknél: II. fázisú, többcentrikus, randomizált, kettős-vak, többszörös dózisú, aktív-kontrollos klinikai vizsgálat [J]. Stroke VascNeurol. 2019. április 22., 4(3):109-114.