Beszélgetés a neuroprotektív terápia kutatásának és fejlesztésének új ötleteiről

A Chinese Stroke Society Academic Annual Conference and Tiantan International Cerebrovascular Disease Conference (CSA&TISC) nemzetközileg befolyásos nemzetközi cerebrovascularis betegségek konferencia. 2021. július 9. és július 11. között a 7. CSA&TISC elfogadja az offline és online módot. A találkozó formátuma nagyszerűen lezajlott. A neurológia hazai és külföldi szakértői és tudósai gyűltek össze ezen a konferencián, ami nagyon ritka akadémiai lakomát teremtett számunkra.

Kattintson a cistanche tubulosa kapszulákhoz a Neuroprotectionért

Az akut ischaemiás stroke fő kezelési módszerei közé tartozik a trombolízis és más módszerek alkalmazása az agyi érrendszeri rekanalizáció és a neuroprotektív terápia elősegítésére. A rekanalizáció szigorú időablakához és kontraindikációihoz képest a neuroprotektív szerek korai alkalmazása akut ischaemiás stroke-ban nagyobb teret enged.

A konferencia neuroprotekcióról szóló külön szekciójában a szakértők összefoglalták a neuroprotektív terápia kutatási és fejlesztési folyamatát és a jövőbeli kutatások inspirációját. Ennek az ülésnek a házigazdája Wang Wenzhi professzor volt a Pekingi Tiantan Kórházból, amely a Capital Medical University-hez kapcsolódik, és Yang Yi professzor a Jilin Egyetem Első Kórházából. A házigazda Wang Yongjun professzor a Capital Medical University-hez tartozó Pekingi Tiantan Kórházból, Prof. Fan Dongsheng Pekingből A Harmadik Egyetemi Kórház és Guan Yangtai professzor, a Shanghai Jiao Tong Egyetem Orvostudományi Karához tartozó Renji Kórházból beszédet tartottak az ischaemiás stroke-hoz kapcsolódó neuroprotektív kezelésről.

1. rész A neuroprotektív terápia feltárása a LÉPCSŐ-elv alapján

A neuroprotektív szerek kutatása és fejlesztése mindig is nehéz probléma volt a világon. A múltban a neuroprotektív gyógyszerek klinikai fejlesztése az alapkutatástól a klinikai átalakulásig dilemmával szembesült. Állatkísérletek során a legtöbb neuroprotektív ágens neuroprotektív hatást fejt ki, de a klinikai vizsgálatok során kevés sikert értek el. mikro. A neuroprotektív szerek fejlesztésének nehézségeit megcélozva Wang Yongjun professzor elsősorban az ischaemiás stroke kezelésének alapvető stratégiáját, a neuroprotektív szerek fejlesztésének nehézségeit, valamint a neuroprotektív szerek fejlesztésére vonatkozó STAIR stratégiát ismertette.

Wang Yongjun professzor azt mondta, hogy az ischaemiás stroke kezelésének kulcsa az ischaemiás penumbra helyreállítása, a fő kezelési módszerek pedig a reperfúzió (trombolysis, thrombectomia) és a neuroprotekció [1]. Az elmúlt években nagy előrelépés történt a thrombolysis és thrombectomia kezelésében, de a neuroprotektív terápia kutatási előrehaladása lassú.

Arra a tényre törekedve, hogy az ischaemiás stroke neuroprotektív kezelési stratégiái nem hoztak áttörést, Dr. Marc Fisher és mások létrehozták a Stroke Therapy Academic Industry Roundtable-t (STAIR) az Egyesült Államokban, hogy rendszeres megbeszéléseket folytassanak az akut ischaemiás stroke klinikai vizsgálatairól. A STAIR stratégia három áttörést jelentő hipotézist javasol a neuroprotekciós kutatások számára [2]:

1. A neuroprotektív szerek preklinikai kutatását át kell tekinteni preklinikai vizsgálatokra, és ki kell jelölni az I., II. és III. fázist.

2. A neuroprotekciós terápiát reperfúziós terápiával kell kombinálni, hogy a gyógyszer zökkenőmentesen bejusson az ischaemiás helyre és szerepet tudjon játszani.

3. A neuroprotektív szer előnyösen többcélú terápiás hatású gyógyszer.

A STAIR stratégiában a neuroprotekció és a reperfúzió kombinációjának inspirációja alapján az ESCAPE-NA1 vizsgálatban[3] 1105 ischaemiás stroke-ban szenvedő beteg vett részt, akiket véletlenszerűen egyetlen adag intravénás Nerinetide (NA-1) ill. placebo az endovaszkuláris terápia során. Sajnos az összes vizsgálati populációra vonatkozó elemzési eredmények azt mutatták, hogy az elsődleges és másodlagos végpontokban nem volt szignifikáns statisztikai különbség a kísérleti csoport és a kontrollcsoport között.

Az alcsoport-elemzésben azonban az NA-1 csoportban az alteplázt (rt-PA) nem kapó betegek aránya elérte az 59,3 százalékot, ami szignifikánsan magasabb volt, mint a kontrollcsoportban ( 49,8 százalék). Ez arra utal, hogy az NA-1 közvetlen thrombectomia során történő alkalmazása jobb prognózist hozhat a betegek számára. Jelenleg az NA-1 (REPERFUSE-NA1) egyszerű thrombectomia klinikai vizsgálata folyik, és ez az egyik legfontosabb tanulmány, amelyre érdemes számítani a jövőben.

Szintén a STAIR stratégia felvilágosítására alapozva, áttörések történtek a többcélú neuroprotektív szerek fejlesztésében. 2021. február 16-án a STROKE, az American Heart/Stroke Association (AHA/ASA) hivatalos lapja közzétette az edaravone dex borneolra vonatkozó III. fázisú klinikai TASTE vizsgálat eredményeit [4]. A tanulmány kimutatta, hogy az edaravone-hoz képest az edaravone dex borneol szignifikánsan megnövelte az akut ischaemiás stroke-ban szenvedő betegek arányát 1,42-es esélyaránnyal (OR) a funkcionális függetlenség 90. napján. Az edaravone és a dex borneol gyógyhatása minden alcsoportban jobb volt, mint az edaravoné. A biztonságossági eredmények a követést követő 90 napon belül nem különböztek szignifikánsan az Edaravone-csoport eredményeitől.

Látható, hogy a neuroprotektív szerek kutatása és fejlesztése a STAIR elv alapján jobban irányítható, az edaravone dex borneol pedig a tervezés kezdetétől szigorúan a STAIR elvet követte és a TASTE vizsgálatban kielégítő terápiás hatásokat ért el.

Wang Yongjun professzor végül azt mondta, hogy a múltban a több neuroprotektív gyógyszer negatív eredményei a klinikai stádiumban óriási csapást mértek a neuroprotektív gyógyszerek kutatására és fejlesztésére. A STAIR stratégia irányítása mellett a preklinikai vizsgálatok standardizáltabbak, a TASTE vizsgálat pozitív eredményei, valamint az ESCAPE-NA1 vizsgálat pozitív eredményei az rt-PA-t nem alkalmazó alcsoportban egy adagot injektáltak a globális neuroprotektív gyógyszerek Stimulánsok, hadd lássák az emberek a reményt, hogy újraindítsák a neuroprotekció ajtaját!

2. rész Szabadgyökfogó – A neuroprotektív terápia alapkövének lerakása

Sokféle neuroprotektív ágens létezik, mint például a kalciumion-csatorna blokkolók, glutamát receptor antagonisták, -aminovajsav (GABA) receptor agonisták, szabad gyökfogók, sejtmembrán stabilizátorok, mitokondriális védő szerek stb. hosszú múltra tekint vissza, és évek óta sikeresen alkalmazzák klinikailag, és a neuroprotektív szerek közül a legreprezentatívabbak. Fan Dongsheng professzor elsősorban a szabad gyökök eredetét, a szabad gyökfogók jelentőségét az orvostudományban, valamint a szabadgyökfogók kutatását és fejlesztését mutatta be az ischaemiás stroke területén.

Gomberg amerikai orosz tudós már 1900-ban rögzítette először a tritil szabad gyököket, és megszületett a szabad gyökök fogalma [5]. A Science folyóiratban 2005-ben megjelent kutatás kimutatta, hogy a génmanipulált egerek 19 százalékkal tovább éltek, mint a vadon élő egerek. Ez a tanulmány megszilárdította az öregedés ellentmondásos elméletét, és alátámasztotta azt a nézetet, hogy "a szabad gyökök az öregedés egyik oka", de további kutatásokra van szükség az élethosszabbítás pontos mechanizmusának tisztázásához[6].

Fan Dongsheng professzor hangsúlyozta, hogy az ischaemiát/reperfúziót követő szabad gyökök változása agyszöveti ödémához, idegsejtek károsodásához, infarktus expanziójához stb. vezethet, amelyek szorosan összefüggenek az ischaemiás stroke prognózisával. Ezért az ischaemiás stroke területén a szabad gyökfogók tanulmányozása nagy kilátásokkal rendelkezik.

Az NXY-059 egy viszonylag terápiás potenciállal rendelkező szabadgyökfogó. fázis III klinikai fázis I (SAINT-I) eredményei figyelemre méltó eredményeket értek el, és az eredmények biztatóak. A SAINT-II vizsgálatban azonban a fő hatékonysági végpont eltér a Nincs különbség a placebóhoz képest [7].

Egy Japánban végzett III. fázisú klinikai vizsgálat (MCI{0}}) kimutatta az Edaravone hatásosságát ischaemiás stroke-ra [8]. Összesen 252 beteget vontak be a vizsgálatba, és mRS-t használtak az értékeléshez 3 hónappal a betegség kezdete után. Az eredmények azt mutatták, hogy az Edaravone-csoport szignifikáns javulást ért el a placebo-csoporthoz képest (p=0.0382).

Ezt követően egy Japánban végzett nagymintás valós világú vizsgálat (RWS) is igazolta az edaravone hatékonyságát. A vizsgálatban 61 048 akut ischaemiás stroke-beteg vett részt, 18 éves és idősebb. Változás az alapvonalhoz képest (felvételkor) a National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) pontszámában. A vizsgálat eredményei nagyobb neurológiai javulást mutattak az edaravont kapó betegeknél (összehasonlítva az edaravont nem kapott betegekkel) bármely ischaemiás stroke altípus miatt [9].

Az oxidatív stressz által termelt reaktív oxigénfajták túlsúlya gátolhatja az rt-PA fibrinolitikus hatását, az edaravone pedig szabad gyököket megkötő hatást fejt ki, ami enyhítheti ezt a gátló hatást és fokozhatja az rt-PA trombolitikus hatását. Az akut ischaemiás stroke kezelésében az Edaravone rt-PA-val kombinált többközpontú klinikai vizsgálata azt is bebizonyította, hogy az Edaravone fokozhatja az rt-PA trombolitikus hatását [10]. Ezenkívül néhány tanulmány kimutatta, hogy az edaravon képes megvédeni az alapmembránt és csökkenteni a vérzéses átalakulás kockázatát [11].

Fan Dongsheng professzor végül azt mondta, hogy az ischaemiás stroke teljes ischaemiás kaszkád reakciójában a szabad gyökök okozta sejthalál csak egy fontos láncszem. Az Edaravone Dexborneol, amelyet a STAIR elvben a többcélú stratégia szerint fejlesztettek ki, kettős funkcióval rendelkezik: szabad gyökök megkötése és gyulladáscsökkentő. A TASTE vizsgálatban [4] az edaravone és a dexaborneol jobb terápiás hatást mutatott az akut ischaemiás stroke esetén, ami az edaravone hatékonyságán alapuló további szublimáció, és várhatóan a szabad gyökök megkötésében is hatékony lesz. , Neuroprotection, hatékonyabb gyógyszerek jelennek meg.

3. rész A stroke utáni gyulladásos válasz és célzott beavatkozás

Korai stroke után a vér-agy gát károsodik, a perifériás neutrofilek és limfociták a sérült agyterületre vándorolnak, és gyulladást elősegítő citokineket és reaktív oxigénfajtákat szabadítanak fel, amelyek súlyosbítják az agy parenchyma károsodását és a vér-agy gát károsodását[12]. Ezért a korai gyulladáscsökkentő kezelés is a neuroprotekció egyik fókusza. Guan Yangtai professzor a stroke utáni gyulladásos válasz mechanizmusáról, a gyulladáscsökkentő gyógyszerek célzott beavatkozásáról, az őssejtterápiáról és a gyulladás szabályozásáról beszélt ezen a találkozón, melynek célja, hogy jobban odafigyeljünk a stroke utáni gyulladásos válaszra, és jobban odafigyeljünk. to post-stroke Gyulladásgátló jelentése.

Guan Yangtai professzor elmondta, hogy az ischaemiás stroke kezelésében továbbra is a vaszkuláris rekanalizáció az előnyben részesített kezelési lehetőség, de a szigorú időablak miatt korlátozottak azok a betegek, akik számára előnyös lehet. Még azután is, hogy a betegek revaszkularizáción esnek át, különböző mértékű ischaemia-reperfúziós károsodás lép fel. Az ischaemia-reperfúziós sérülésben a gyulladás nagyon fontos szerepet játszik. A gyulladás az akut fázisban fordult elő, és végigkísérheti az ischaemia-reperfúziós sérülés teljes lefolyását.

A stroke utáni gyulladásos válasz felismerése számos preklinikai és klinikai vizsgálatot inspirált. Az 4-integrin kulcsmolekula a gyulladásos folyamatban, a natalizumab pedig egy monoklonális CD49 antitest, amely az 4-integrint célozza meg. Preklinikai vizsgálatokban a natalizumab-kezelés csökkentette az infarktus mennyiségét és az agy leukocita invázióját a corticalis stroke után [13]. Sajnos a két klinikai vizsgálatban, az ACTION I és ACTION II, amelyek a natalizumab hatását vizsgálták az akut ischaemiás stroke kezelésében, egyik natalizumab sem mutatott szignifikáns hatékonyságot[14-15].

A fingolimod a sclerosis multiplex kezelésére használt gyógyszer. Preklinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a fingolimod csökkentheti az infarktus térfogatát az átmeneti ischaemia-reperfúzió egérmodelljében [16]. A fingolimod intravénás trombolízissel kombinált vizsgálata során a fingolimod és az rt-PA kombinációja jól tolerálható volt, és fokozta az rt-PA hatékonyságát. A kis mintaméret miatt azonban további klinikai verifikációra van szükség [17].

A dextamfol elismert gyulladáscsökkentő hatással rendelkezik. Állatkísérletek kimutatták, hogy a Dxamphol szignifikánsan gátolja az ischaemia-reperfúziós sérülés által okozott gyulladást elősegítő mediátorok TNF-, iNOS, IL-1 és COX-2 expresszióját, és gátolja a gyulladást [18].

Az Edaravone dexborneol két hatóanyagot tartalmaz, az edaravone-t és a dexborneolt. A TASTE vizsgálatban [4] az mITT elemzés eredményei azt mutatták, hogy az edaravone dex borneol csoport mRS pontszáma 0- Az 1-es pontszámmal rendelkező alanyok aránya szignifikánsan magasabb volt, mint az Edaravone csoporté, és mind a Az elsődleges és másodlagos hatékonysági végpontok jobb hatékonyságot értek el.

Emellett az őssejtterápia is jó fejlődést ért el az elmúlt években. A gyulladásos válasz szabályozása a stroke őssejtterápia kulcsmechanizmusa. A mesenchymális őssejtek (MSC) különféle gyulladásos faktorok kiválasztásával szabályozhatják az immunválaszt, és jelenleg az immunválasz szabályozásában a legerősebb őssejttípusnak tekinthetők [19]. Az idegi őssejtek (NSc) a parakrin hatások révén gátolhatják a gyulladást, és bizonyos gyulladáscsökkentő hatással is rendelkeznek, de a hatás nem olyan jó, mint az MSC-ké[20].

Végül Guan Yangtai professzor összefoglalta a beszéd tartalmát:

1. A gyulladás az ischaemiás stroke egyik lehetséges terápiás célpontja;

2. Az edaravone és a dex borneol bizonyítottan javítja a neurológiai funkciót akut ischaemiás stroke-ban szenvedő betegeknél;

3. A gyulladásos válasz szabályozása a stroke őssejtterápia egyik kulcsmechanizmusa;

4. A stroke gyulladáscsökkentő kezelésére még több bizonyítékon alapuló bizonyítékra van szükség.

Összesít

A neuroprotektív szerek kutatása és fejlesztése mindig is nehéz probléma volt a világon. Örömteli, hogy a LÉPCS-elv irányítása alatt az emberek új reményt láttak a neuroprotektív szerek kutatásában és fejlesztésében. Az Edaravone dex borneol, amelyet a STAIR többcélú neuroprotektív stratégiája alapján terveztek, kettős hatást fejt ki: megköti a szabad gyököket és gyulladáscsökkentő, gyógyító hatása pedig az Edaravone, egy szabad gyökfogó, amelyet klinikailag régóta használnak. a gyulladás is az egyik olyan hatásmechanizmus, amelyre a stroke területén a neuroprotektív terápiában összpontosítani kell. Azt is remélik, hogy a STAIR elv irányítása alatt hatékonyabb neuroprotektív szerek kifejlesztésére kerül sor, amelyek sok ischaemiás stroke-ban szenvedő beteg javát szolgálják.

A Cistanche neuroprotekciós hatás mechanizmusa

A Cistanche egy olyan növény, amelyet hagyományosan a kínai orvoslásban használnak különféle egészségügyi előnyei miatt, beleértve az idegrendszer védelmét. Bár a Cistanche neuroprotektív hatásának pontos mechanizmusa nem teljesen ismert, számos tanulmány vizsgálta lehetséges hatásmechanizmusait. Az egyik javasolt mechanizmus azt sugallja, hogy a Cistanche antioxidánsként működhet azáltal, hogy növeli az antioxidáns enzimek, például a szuperoxid-diszmutáz (SOD) és a kataláz (CAT) aktivitását az agy oxidatív stresszének csökkentése érdekében. Ezenkívül a Cistanche növelheti az intracelluláris antioxidánsok, például a glutation szintjét, amelyek segíthetnek megvédeni a neuronokat az oxidatív károsodástól.

Egy másik javasolt mechanizmus a gyulladás szabályozásához kapcsolódik. A krónikus gyulladást különféle neurológiai rendellenességekkel hozták összefüggésbe, és számos tanulmány kimutatta, hogy a Cistanche gyulladáscsökkentő tulajdonságokkal rendelkezik. Gátolhatja a gyulladást elősegítő citokinek, például a tumornekrózis faktor-alfa (TNF-alfa) és az interleukin-1 béta (IL-1béta) felszabadulását, amelyek hozzájárulnak az ideggyulladáshoz. Ezenkívül a legújabb tanulmányok rávilágítottak a Cistanche-ban rejlő potenciálra a neuroplaszticitás és a neurogenezis elősegítésében. Például a Cistanche kivonatról kiderült, hogy fokozza az idegnövekedési faktor (NGF) termelését, és aktiválja az agyból származó neurotróf faktor (BDNF) útvonalat, amelyek mindkettő nélkülözhetetlenek a neurogenezishez és a neuronális túléléshez.

Összességében az eredmények arra utalnak, hogy a Cistanche neuroprotektív hatása antioxidáns, gyulladáscsökkentő és neurotróf tulajdonságainak köszönhető.

Referenciák:

[1] Kínai irányelvek az akut ischaemiás stroke diagnosztizálására és kezelésére, 2018 [J]. Chinese Journal of Neurology, 2018, 51(9): 666-682.

[2] WANG Yong-Jun et al. Chinese Journal of Stroke, 2021, 16(02): 101-118.

[3] Tariq S et al. International Journal of Stroke, 2020, 15(3): 174749301989566.

[4]xu J, et al. Stroke, 2021, 52(3): 772-780.

[5] Yang Siya et al. Journal of Molecular Science, 2003 (04): 221-227.

[6] Shu Hua. Basic Medicine and Clinic, 2005, 025(006): 569-569.

[7] Diener HC, et al. Stroke, 2008, 39 (6): 1751 -1758.

[8] Edaravone Akut Infarktus Vizsgálati Csoport. Cerebrovascularis betegségek 2003; 15 (3): 222-9

[9] Kobayashi S, et al., Stroke, 2019, 50(7): 1805-1811.

[10] Morihara Ret al. Translational Stroke Research, 2016, 7(2): 111-119.

[11] Yamashita T és munkatársai, sejtátültetés. 2011: 20 (1) 95-7.

[12]Shi et al. Lancet Neurol. 2019.

[13] Gemma Llovera et al. Science Translational Medicine, 2015.

[14] Elkins J, et al. Lancet Neurol. 2017.

[15] MSV Elkind et al. Neurológia 2020.

[16]Brait VH et al, Stroke, 2016.

[17]hu Z, et al. Keringés. 2015; 132. (12): 1104-1112.

[18] európai folyóirat of farmakológia 740 (2014) 522–531.

[19]world J Stem Cells, 2020, 12(10) 1067-1079.

[20]Agy, viselkedés és immunitás. 2018. 69 283-295.