Veleszületett és adaptív immunrendellenességek az autoimmun betegségek hátterében: genetikai kapcsolatok (1)

Az egyedi génmutációk által okozott rendkívül kis számú eset kivételével a legtöbb autoimmun betegség a környezeti és a genetikai tényezők összetett kölcsönhatásából adódik. Dióhéjban, a gyakori autoimmun betegségek etiológiája ismeretlen annak ellenére, hogy bizonyos effektorsejteket és molekulákat sikerült feltárni, amelyek felelősek a gyulladásos és szöveti károsodással összefüggő patológiákért. Az elmúlt években a populációgenetikai megközelítések nagymértékben gazdagították ismereteinket az autoimmunitás genetikai érzékenységével kapcsolatban, lehetőséget adva számunkra az autoimmunitáshoz kapcsolódó gének és lehetséges útvonalak átfogó újravizsgálására. Ebben az áttekintésben a gyakori autoimmun betegségek etiológiáját és patogenezisét kívánjuk megvitatni a humán genetika szemszögéből. Az autoimmunitás genetikai alapjainak áttekintését 3 fejezet követi, amelyek részletezik a veleszületett immunitásban, az adaptív immunitásban és a gyulladásos sejthalál folyamatában szerepet játszó fogékonysági géneket. Reméljük, hogy ezekkel a próbálkozásokkal kiterjesztjük a gondolkodás hatókörét, és felhívjuk a figyelmet a kevésbé értékelt molekulákra és útvonalakra, mint az autoimmunitás fontos tényezőire a „szokásos gyanúsítottakon” túl.a validált terápiás célpontok korlátozott részhalmazából.

cistanche növény-növelő immunrendszer

autoimmun betegségek, etiológia, patogenezis, veleszületett immunitás, adaptív immunitás

Bevezetés

Az autoimmunitás a kollektív állapotok széles körére utal, amelyekben a megszakított öntolerancia kóros elváltozásokhoz és klinikai tünetekhez vezet, amelyek az öncélpontok elleni immunválaszból erednek. Az autoimmun állapotok kezelésének egyik legnagyobb kihívása a szinte lehetetlen küldetés a toleranciatörés megfordítása. Amikor a betegek bemennek a reumatológiai klinikákra, gyakran panaszkodnak duzzadt ízületekről vagy reggeli merevségről, míg kevesen mondják, hogy az antinukleáris antitestek megjelenése vagy a reumás faktorok magas szintje az orvoslátogatások fő oka. Következésképpen a reumatológusok az olyan betegségek kezelésének kihívásaival szembesülnek, amelyek etiológiája hosszú időre, esetenként évtizedekkel ezelőtti, nem jellemző eseményekre vezethető vissza. Az autoimmun betegségek jelenlegi terápiás stratégiái hasonlóak a tűzoltók által alkalmazott megoldásokhoz, azaz a tűz oltására a legjobb próbálkozásokat tesznek, függetlenül attól, hogy mi okozta eredetileg a gyúlékony anyagokat.

Az autoimmunitás etiológiájára rávilágító információkat részben az a tény szolgáltatja, hogy bizonyos egyének érzékenyebbek az adott betegségekre, mint a lakosság többi része. A genetikai hajlamok populációgenetikai megközelítésekkel, például a genomszintű asszociációs vizsgálatok (GWAS) alkalmazásával végzett elemzések gazdag információkat szolgáltattak az autoimmunitás etiológiájáról és patogeneziséről. Bár sok érzékenységi lókusz található a genom nem kódoló szegmenseiben, funkcionális vonatkozásai tisztázatlanok, a leírt lókuszok jelentős része olyan fehérjekódoló régiókba esik, amelyek a biológiai folyamatok széles skálájában részt vevő termékeket kódolnak. Míg az autoimmun érzékenységet okozó gének egy része egyértelműen kötődik az immunfenotípusokhoz, tekintettel a veleszületett és/vagy adaptív immunválaszokban betöltött jól bevált szerepekre, más gének kapcsolatai, például azok, amelyek funkciói túlnyomórészt a fejlődési folyamatokban és az autoimmunitás metabolikus tevékenységeiben játszanak szerepet. rejtélyesebbek. Ebben a kiterjedt áttekintésben megvitatjuk, mit tanultunk a közelmúltban végzett tanulmányokból, amelyek célja az autoimmunitás mögött meghúzódó genetikai összetevők tisztázása, és hogy ezek az ismeretek hogyan nevelhetnek bennünket az autoimmunitással összefüggő immunrendellenességek jobb megértésére. A hozzájáruló környezeti tényezők fokozatosan elmélyülő ismeretével kombinálva a végső cél az, hogy betekintést nyújtsunk az autoimmunitás elleni új terápiás megközelítések kidolgozásába, és az autoimmun betegek tüneteinek enyhítése vagy akár betegségmentes állapot elérése.

cistanche tubulosa – erősíti az immunrendszert

Az autoimmun betegségek genetikai alapjai

Az autoimmun betegségek genetikai epidemiológiája

Autoimmune diseases are one of the most common diseases worldwide and have a significant public impact because of their high morbidity and mortality (Rioux and Abbas, 2005). The general prevalence of autoimmune diseases ranged from less than 5 per 100,000 (e.g., uveitis (Miserocchi et al., 2013), Wegener granulomatosis (Cotch et al., 1996)) to more than 500 per 100,000, such as rheumatoid arthritis (RA) (Almutairi et al., 2021) and ankylosing spondylitis (AS) (Dean et al., 2014). Although most autoimmune diseases can occur at any age, the peaks of onset differ by illness (Amador-Patarroyo et al., 2012). For instance, type 1 diabetes (T1D) (Maahs et al., 2010) primarily occurs in childhood and adolescence, but multiple sclerosis (MS) (Schwehr et al., 2019) and systemic lupus erythematosus (SLE) (Mina and Brunner, 2013) mostly appear during the mid-adult years, and RA (Symmons, 2002) mainly among older people. In addition, autoimmune diseases present gender disparities with a greater prevalence amongst women in a 2:1 ratio (Angum et al., 2020). Furthermore, the genetic epidemiology of autoimmune diseases becomes more complicated when variations in ethnicity, geographical regions, and susceptibility genes are considered (Wang et al., 2015). Coeliac disease is a typical example, which is less prevalent in Asia. This may be due to the genetic factor that carriers of the HLA-DQ2 antigens linked to celiac disease occur in 5%– 10% of Chinese and sub-Saharan Africans when compared to 5%–20% in Western Europe. In contrast, HLA-DQ8 occurs in 5%–10% of English, Tunisians, and Iranians, but less than 5% in Eastern Europeans, Americans, and Asians (Kang et al., 2013). Collectively, autoimmune diseases are common diseases with genetic heritability and exhibit gender and age disparities with ethnic and geographic differences (Cooper and Stroehla, 2003). The genetic heritability of autoimmune disease varies greatly (Ramos et al., 2015), for instance, from very high in AS (>90%-a (Brown és mtsai, 2016) viszonylag alacsony a gyulladásos bélbetegségben (IBD, 12%) és az SM-ben (15%) (Kuusisto et al., 2008), míg az RA és az SLE átlagos genetikai öröklődése: nagyjából 60%-a (Guerra et al., 2012). Ezeknek a különbségeknek a magyarázata elsősorban az epigenetikai tényezők és környezeti tényezők öröklődésének, valamint kölcsönhatási eredményének köszönhető (Baranzini és Oksenberg, 2017). Ezenkívül figyelembe kell venni a családi esetek és az általános populáció közötti örökletes torzítást az elterjedt komplikált betegségek tekintetében (Momozawa et al., 2018). Egyre több bizonyíték utal az autoimmun betegségek családi halmozódására (Cárdenas-Roldán et al., 2013). Számos családi tanulmány kimutatta, hogy a diagnosztizált autoimmun betegségben (pl. RA, SM, AS) szenvedő egyének első fokú rokonainál megnőtt a családi kockázat bizonyos más autoimmun betegségek megszerzésére, mint a kontrollprobandokkal (Cooper et al., 2009). ami még magasabb az egypetéjű ikreknél (Bogdanos et al., 2012). Ezenkívül a kutatók azt is megfigyelték, hogy nemcsak az FDR-ek, hanem az autoimmun betegségben szenvedő egyének házastársai is fokozott kockázatnak vannak kitéve (Emilsson et al., 2015).

Az autoimmun betegségek genetikai tényezői

A GWAS forradalom felgyorsította az autoimmun betegséggel összefüggő változatok azonosítását

A pontos betegség-okozati variánsok és fogékonysági lókuszok kimutatása segíthet abban, hogy jobban megértsük a genotípus és a betegségmechanizmusok komplex tulajdonságainak fenotípusa közötti feltérképezést (Hirschhorn et al., 2002). A hagyományos kapcsolatelemzési módszerek azonban nem elegendőek a genomiális lókuszok pontos feltérképezéséhez, mivel a legtöbb autoimmun betegség nagy változatossága és kiterjedt kapcsolódási egyensúlyhiánya (LD) van (Fernando és mtsai, 2008). A 2000-es évek elején a GWAS forradalom, amely hatékony eszköz a genom azon régióinak elfogulatlan azonosítására, amelyek az emberi változatosságokhoz és betegségekhez kapcsolódnak, új utakat nyitott meg az autoimmun betegségek öröklődési mintáinak globális kutatásában (Visscher et al., 2012). A Wellcome Trust Case Control Consortium (WTCCC) által 2007-ben koordinált, az egész genomra kiterjedő társulási tanulmány volt az első igazi előrelépés az autoimmun betegségekre való érzékenység új genetikai összefüggéseinek felfedezésében a GWAS (Wellcome Trust Case Control Consortium, 2007) segítségével. Nevezetesen, ez a WTC-tanulmány több olyan új gént tárt fel, amelyek szorosan kapcsolódnak az RA-hoz, a T1D-hez és a cöliákiához (az IBD egyik típusa). A kutatók most először fedezték fel a PTPN2 nevű gént, amely összekapcsolja ezt a három autoimmun betegséget. Ugyanebben az évben a WTC egy másik nagyszabású genetikai vizsgálatot tett közzé AS és MS-ben, amelyben két új AS lókuszról számolt be: ARTS1 és IL23R, és kiemeli, hogy az IL23R közös fogékonysági tényező lehet a főbb „szeronegatív” betegségekben, mint az AS és a Crohn-betegség. (CD) és pikkelysömör (Wellcome Trust Case Control Consortium és The Australo-Anglo-American Spondylitis Consortium (TASC), 2007).

A különböző etnikai csoportok közötti növekvő nemzetközi együttműködés növeli a GWAS-vizsgálatok mintanagyságát, és még meggyőzőbb autoimmun betegségek megállapításait eredményezi. Például az International Genetics of Spondylitis Ankylosing Consortium (IGAS) konzorcium 2013-ban 10 619 esetben és 15 145 európai, kelet-ázsiai és latin-amerikai származású kontrollcsoportban végzett sűrű SNP genotipizálási vizsgálatot, amely az AS-hez kapcsolódó lókuszok számát növelte. 31 (köztük 13 új lókusz) és 12 további AS-asszociált haplotípus 11 lókuszban feltárta az aberráns peptidfeldolgozás kritikus szerepét a fő hisztokompatibilitási komplex (MHC) I. osztályú bemutatása és az IL-23 proinflammatorikus citokinútvonal megváltozása előtt. az AS patogenezise (International Genetics of Ankylosing Spondylitis Consortium et al., 2013). Emellett egyre hangsúlyosabbá válik a GWAS metaanalízise, ​​amely javíthatja az asszociációs jelek azonosításának képességét azáltal, hogy több kohorszból származó mintákat kombinálnak, hogy több variációt észleljenek és több genomiális területet fedjenek le, mint egyetlen adatkészlet (Zeggini és Ioannidis, 2009). 2014-ben egy háromlépcsős transzetnikai metaanalízis (Okada et al., 2014) 100 európai és ázsiai származású alanyon (29 880 RA eset és 73 758 kontroll) 42 új RA kockázati lókuszt fedezett fel. és 98 biológiai jelölt gént azonosított összesen 101 kockázati lókuszban. Konkrétan kidolgoztak egy jól bevált bioinformatikai módszerekkel kifejlesztett és funkcionális annotáción alapuló in silico pipeline-t 98 biológiai jelölt gén azonosítására ezen a 101 kockázati lókuszban, és először végeztek funkcionális annotációt az RA kockázati SNP-kről, amelyek célja empirikus bizonyítékok nyújtása a gyógyszerkutatáshoz. . Ezenkívül a betegségek közötti meta-GWAS módszer alkalmazása javíthatja a közös fogékonysági lókuszok azonosítását számos autoimmun betegségben, még akkor is, ha az asszociációs jelek különböznek az egyes betegségekben. Már 2011-ben Zhernakova et al. (Zhernakova et al., 2011) tizennégy nem-HLA közös lókuszt fedeztek fel, amelyek az antigénprezentáció és a T-sejt aktiválódás mechanizmusához kapcsolódnak két közzétett GWAS metaanalízise során a cöliákiával és az RA-val az európai ősök csoportjaiban. Hasonlóképpen, Ellinghaus és mtsai által a pikkelysömörrel és a Crohn-betegséggel kapcsolatos öt publikált adatra vonatkozó keresztbetegség meta-GWAS-analízis. (Ellinghaus et al., 2012) 20 közös betegség-asszociációs lókuszt azonosítottak, és 2012-ben további kohorszokban tesztelték a betegségek közötti kapcsolatokat. Majd 2019 elején megtörtént az első kereszt-betegség genom-szintű metaanalízis szisztémás szeropozitív reumás betegségekben (beleértve a szisztémás reumás betegségeket is). szklerózis, SLE, RA és idiopátiás gyulladásos myopathiák) (Acosta-Herrera és mtsai, 2019), amely öt új, a genomra kiterjedő, jelentős független lókuszt tárt fel 11 678 betegből és 19 704 nem érintett, európai ősökből származó kontrollból álló csoportból. csoportok.

A cistanche jótékony hatású – erősíti az immunrendszert

A GWAS utáni korszak: az autoimmun betegségek funkcionális genomikája

Mindazonáltal, míg a GWAS sikeresen vezetett több ezer lókusz felfedezéséhez, amelyek statisztikailag összefüggenek a betegségek és a tulajdonságok kockázatával, számos kihívás és korlát merült fel. Beleértve a betegségek biológiai vonatkozását és a prognózisban vagy kezelésben való klinikai hasznosságot, messze elmaradnak a betegségek genetikai öröklődésének túlnyomó többségétől, valamint a sejtszintű kutatási kényszertől (Visscher et al., 2017). Természetesen elérkezett a poszt-GWAS korszak, amely elsősorban az ok-okozati összefüggések és a kockázati gének azonosítása mellett érvel (Pierce et al., 2020), valamint az asszociációból a funkcióba való átmenetet ösztönzi (Gallagher és Chen-Plotkin, 2018).

Ebben az időszakban számos figyelemreméltó tanulmányt publikáltak újonnan megjelenő, úgynevezett poszt-GWAS módszerekkel. Az egyik leghatékonyabb technika a „finom mapping”, amely a tulajdonság szempontjából releváns genetikai elemek azonosítására szolgál egy már korlátozott genomi lókuszban, amely hasznosnak bizonyult a GWAS-leletek lehetséges terápiákká való átültetésében (Schaid et al., 2018). A CC-GWAS (case-case genome-wide asszociációs vizsgálat) néven ismert új módszer (Peyrot és Price, 2021) a közelmúltban nyert teret. Peyrot WJ et al. A megfelelő eset-kontroll GWAS összefoglaló statisztikái segítségével tesztelje az allélgyakoriság eltéréseit két rendellenesség esetei között, ami meghaladja az egyéni szintű információkat igénylő hagyományos megközelítéseket. Hatékonyan azonosítottak különböző allélgyakoriságú lókuszokat nyolc pszichiátriai betegségben szenvedő betegek között a CC-GWAS segítségével, és validálták a CCGWAS módszert három nyilvánosan elérhető autoimmun betegségek GWAS adatkészletével, amelyek közé tartozik a CD, a colitis ulcerosa (UC) és az RA. Mutassa be, hogy képes ezt a stratégiát más autoimmun betegségek klinikai diagnózisának és kezelésének javítására használni. Ezenkívül a populációs kohorsz vizsgálatok szintén kritikus szerepet játszanak az ok-okozati összefüggés bizonyításában és a gyógyszerfejlesztés előmozdításában (Wijmenga és Zhernakova, 2018). A közelmúltban Eunji Ha és munkatársai egy nagyszabású metaanalízist végeztek kelet-ázsiai és európai populációkon RA-val kapcsolatban, különféle poszt-GWAS megközelítésekkel. (Ha et al., 2021) az RA-variánsokról felhalmozott tudás integrálása a kialakulóban lévő nagy áteresztőképességű omikai adatokkal, ami 11 új RA-érzékenységi lókusz azonosításához vezetett. Eddig az autoimmun betegségek genetikai változatainak azonosításában végzett széles körű genetikai vizsgálatok óriási sikere volt. Továbbra is kihívást jelent az a kérdés, hogyan lehet ezeket az adatokat hatékonyan felhasználni.

Az autoimmun betegségek közös genetikai mechanizmusai

A korábbi epidemiológiai vizsgálatok kimutatták, hogy az emberi autoimmun betegségek összetett rendellenességek, amelyek a genetikai érzékenység és a környezeti tényezők kölcsönhatásából erednek (Wang et al., 2015). Annak ellenére, hogy az autoimmun betegségek klinikai és terápiás jellemzőiben heterogén állapotok, több szervrendszer érintettségével (Ramos et al., 2015), egyetértés van abban, hogy az autoimmun betegségek bonyolult és hasonló genetikai hátterűek. Mindeközben a genetikai kutatások is alátámasztják a különböző autoimmun betegségek eltérő patogenezis-útvonalainak létezését (Richard-Miceli és Criswell, 2012). Egy évtizeddel ezelőtt a kutatók már megtalálták a 107 immunbetegség-kockázatú SNP majdnem felét hét immunmediált gyulladásos és autoimmun betegségben (beleértve a CD-t, az SM-et, a pikkelysömört, az RA-t, az SLE-t és a T1D-t), ami hasonló a helyzethez. allélek a fő hisztokompatibilitási lókuszban (Cotsapas et al., 2011).

Az utóbbi időben Caliskan M. et al. (Caliskan et al., 2021) 85 finom térképezési tanulmány katalógusát dolgozták ki az autoimmun GWAS lókuszról a szövegbányászat és a szisztematikus áttekintés kombinálásával. 230 GWAS-lókuszt állítottak össze, amelyek 455 lókusz-betegség-asszociációs jel kombinációjából állnak 15 autoimmun betegséggel. A fő autoimmun betegségekben megosztott gének finomításához ebben a tanulmányban öt fő autoimmun rendellenességet (CD, RA, T1D, IBD, MS) választottunk ki, hogy megjelenítsük ezeken a betegségeken belül az átfedő géneket a betegség asszociációs lókuszok információival (1A ábra). . A katalógusból több mint két elsődleges autoimmun betegséget felölelő 74 GWAS-lókuszt ezután egy akkorddiagram segítségével vizualizáltuk, amely ezeknek a GWAS-lókuszoknak és a hozzájuk kapcsolódó autoimmun rendellenességeknek az ok-okozati génbizalmi pontszámain alapult (1B. ábra). Nevezetesen azt láthatjuk, hogy az IL2 és a TAGAP egyaránt megtalálható négy autoimmun betegségben (az IL2 a CD-ben, az IBD-ben, az RA-ban és a T1D-ben, a TAGAP pedig az IBD-ben, az MS-ben, az RA-ban és a T1D-ben), ami összhangban van a korábbi egerekkel. tanulmányok és klinikai kísérleti eredmények (Chen és mtsai, 2020; Clough et al., 2020; Pérol et al., 2016). Az ezekből az elemzésekből nyert betekintés aláhúzta a szabályozó T-sejtek kulcsfontosságú funkcióját az immunológiai homeosztázisban, és hozzájárul majd ezen autoimmun betegségek szabályozó T-sejt-kezeléseinek kifejlesztéséhez.

A cistanche előnyei a férfiak számára – erősítik az immunrendszert

Kattintson ide a Cistanche Enhance Immunity termékek megtekintéséhez

【Kérjen többet】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Számos gyakori változatot fedeztek fel az autoimmun betegségekben és más emberi rendellenességekben, az úgynevezett „pleiotrópiában” (Inshaw et al., 2018). Széles körben bebizonyosodott, hogy az immunrendszer diszfunkciója összefügg a Parkinson-kór (PD) fokozott kockázatával (Tan et al., 2020). Például egy átfogó epidemiológiai tanulmányban Svédországban 310, 33 különböző autoimmun betegségben szenvedő 000 ember részvételével a Parkinson-kór megnövekedett kockázatának prevalenciája elérte a 33%-ot (Li et al., 2012). Ezzel szemben a 47 580 RA és 482 703 PD esetet magában foglaló nagy GWAS eredményei arra utalnak, hogy a rheumatoid arthritis csökkenti a Parkinson-kór kockázatát (Li et al., 2021a). Az autoimmun betegségek és a Parkinson-kór közötti összefüggés nem tűnik meggyőzőnek, ami összefüggésbe hozható a mintaméret korlátaival. Mindazonáltal az autoimmun betegségek és más társbetegségek közötti pleiotrópia tanulmányozása segíthet olyan új lókuszok felfedezésében, amelyek korábban nem voltak összefüggésben a betegséggel. Witoelar et al. beszámolt arról, hogy 17 új lókuszt azonosítottak a PD és az autoimmun betegségek közötti átfedésként, köztük a 4 ismert PD lókuszt (GAK, HLA-DRB5, LRRK2 és MAPT), amelyek RA-ban, UC-ban és CD-ben jelentkeztek, és rávilágítottak a humán leukociták szerepére. antigén (HLA) (Witoelar et al., 2017).

A gén-környezet kölcsönhatása az autoimmun betegségekre

Egyetértés van abban, hogy a környezeti tényezők és a megállapítási torzítás a genetikai tényezők mellett szerepet játszhatnak a betegség kockázatában. A fejlődéssel az ipari civilizáció, valamint a tudomány és a technológia fejlődik, beleértve az új iparágakat, az új vegyi anyagokat és a gyógyszereket. Nőtt a környezeti tényezők okozta autoimmun betegségek előfordulása. Az autoimmun betegségek „környezeti kiváltó tényezőinek” jobb megértése segíthet az embereknek elkerülni a veszélyeket és meghatározni a kezelési alternatívákat (Gioia et al., 2020; Vojdani, 2014). Az elmúlt években egyre több tanulmány bizonyítja, hogy a dohányzás (Ishikawa és Terao, 2020), a vörös hús (Pattison és mtsai, 2004) és a magas nátriumtartalmú étrend (Salgado és mtsai, 2015) negatív következményekkel jár a betegségek kialakulását, míg a vegetáriánus étrend (Kjeldsen-Kragh és mtsai, 1991), a többszörösen telítetlen zsírsavak (Fetterman Jr. és Zdanowicz, 2009), a D-vitamin (Jeffery és mtsai, 2016) és a probiotikumok (Bungau et al., 2021) hozzájárul az állapotfelmérés javításához. Következésképpen az étrendi mintákat és a kiegészítőket ösztönözték az autoimmun betegségek jövőbeli adjuváns terápiájaként, mint például a mediterrán diéta (MD), amely elsősorban zöldségekből, gyümölcsökből, halakból, olívaolajból és tejtermékekből áll (Pocovi-Gerardino et al. ., 2021).

1. ábra Átfedő gének (GWAS lókuszok) kapcsolata a főbb autoimmun betegségek között. V, Az UpSetR által generált UpSet-grafika (Conway és mtsai, 2017) az öt gyakori autoimmun betegség (CD, Crohn-betegség; RA, rheumatoid arthritis; T1D és 1-es típusú cukorbetegség) mindegyikében átfedésben lévő GWAS-lókuszok számát mutatja. IBD, gyulladásos bélbetegség; SM, sclerosis multiplex), amely az autoimmun betegségek GWAS finomtérképezési kutatásának átfogó katalógusán alapul. B, Az R csomag "körrel" készített akkorddiagramja (Gu et al., 2014) bemutatja a 74 GWAS-lókusz (balra) összefüggését, amelyek több mint két fő autoimmun betegségben átfedésben vannak, és a hozzájuk kapcsolódó betegségek között. jobb).

A bél mikrobiotából származó metabolitok modulálása az egyik legfontosabb közvetett mechanizmusa annak, hogy az étkezési szokások és a táplálkozás hogyan befolyásolják a betegség progresszióját (Han et al., 2021). A megváltozott mikrobióta összetételt összefüggésbe hozták a csökkent bélgát funkcióval és a nyálkahártya immunrendszerének diszregulációjával (Khan és Wang, 2019), az egyik jól ismert hipotézis a "bél-ízület tengelye" (Zaiss et al., 2021). Nem biztos azonban, hogy a bélrendszeri diszbiózis autoimmun betegség oka vagy következménye. A délkelet-svédországi projektben részt vevő összes csecsemő általános populációs kohorszának eredménye azt mutatta, hogy a T1D autoimmunitás genetikai kockázata a bélmikrobióta egyedi elváltozásaival függ össze (Russell et al., 2019). Állatokon és humán vizsgálatokból származó bizonyítékok azt mutatják, hogy a HLA allélek befolyásolják a bélmikrobióta és a gazdaszervezet immunitásával való kölcsönhatási folyamatát (Xu és Yin, 2019). Emellett egy új, sörétes metagenomikát használó tanulmány AS betegeken a potenciálisan keresztreaktív bakteriális epitópok feldúsulását jelzi, és a TNFi-terápia hatással van a mikrobiom összetételére (Yin et al., 2020).

Az autoimmun betegségek fejlett genetikai vizsgálata és perspektívája

A GWAS sikeresen alkalmazható a betegség nagyszámú genetikai variánsának (főleg SNP-nek) azonosítására és számos összetett tulajdonsággal való összefüggésre. Azonban korlátozott volt a betegségek előrejelző képessége. A poligén kockázati pontszám (PRS) profilalkotási módszere, amely a variánsok hatásait aggregálni tudja a genomban, felhasználható az egyén egy tulajdonsággal vagy betegséggel szembeni genetikai hajlamának becslésére, a betegség genotípus profilja és a vonatkozó GWAS adatok alapján történő számítással. . Li Z. et al. (Li et al., 2021b) rávilágítottak a PRS jelentős diagnosztikai kapacitására AS-es betegekben, összehasonlítva a hagyományos diagnosztikai vizsgálati módszerekkel, beleértve a C-reaktív proteint (CRP), a HLA-B27-et és a sacroiliacalis MRI-t. A valóságos klinikai alkalmazáshoz az autoimmun betegségekben meghatározott etnikai csoportokon belüli PRS további vizsgálatára van szükség. 2020-ban Choi et al. (Choi et al., 2020) oktatóanyagot tettek közzé a természeti protokollokban a genotípus-profiljuk és a releváns GWAS-adatok alapján számított poligén kockázati pontszám elemzések elvégzéséről, amelyek segíthetnek a PRS-vonás asszociációk értelmezésében.

A GWAS másik kihívása, hogy nehéz megerősíteni az ok-okozati géneket vagy a betegség disztális szabályozási területeit, amelyek a sejttípus-specifikus viselkedéshez kapcsolódnak. Az egysejtű RNS szekvenálás (scRNA-Seq) egy hatékony módszer a génexpresszió összegyűjtésére élő szövetekből az egyes sejtekben, nagy teljesítményű szekvenálási analízissel a teljes transzkriptomban. MS, AS és RA esetében már ígéretes eredményeket mutatott. Például Simone D. és munkatársai legújabb kutatásai. (Simone és mtsai, 2021) egysejtes transzkriptomanalízist alkalmaztak AS-ban és psoriaticus arthritisben (PsA) szenvedő betegek perifériás vér- és ízületi folyadékmintáinak felhasználásával, az eredmények pedig a Tregs-sejtek részletes jellemzését mutatják, és közvetlenül kimutatták a LAG-t-3 gátolja az IL-12/23 és a TNF szekrécióját a betegekből származó monocitákban, ami az SpA potenciális mechanizmusa lehet. A jelenlegi autoimmun betegségek kezelésének többsége szisztémás immunszuppresszión alapul, ami a betegeket hajlamossá teszi a fertőzésekre. A precíziós orvoslást a jövő rákterápiáinak sarokkövének tekintik (Shin et al., 2017), amely új diagnosztikát és testreszabott gyógyszereket foglal magában a páciens egyéni szükségleteihez genetikai, biomarker, fenotípusos vagy pszichológiai jellemzők alapján. A közepén-2016 Ellebrecht CT et al. (Ellebrecht és mtsai, 2016) kimutatták, hogy a kiméra antigénreceptor T-sejtek (CAR-T-sejtek) módosíthatók az önreaktív B-sejtek felkutatására és elpusztítására, ami specifikus célzást biztosíthat az autoreaktív B-sejtek ellen antitest-mediált autoimmun betegségekben. és végül segít azonosítani a lehetséges terápiákat.

Napjainkban a precíziós orvoslás és a mesterséges intelligencia (különösen a gépi tanulás és a mélytanulási algoritmusok) metszéspontja az autoimmun betegségek orvosi kutatásának népszerű területe. A cél a gének, a funkció és a környezet egyéni variációinak jobb rögzítése a diagnosztikai, terápiás és prognosztikai utak kialakítása és optimalizálása érdekében (Jameson és Longo, 2015). Ez új lehetőséget teremthet a terápiák személyre szabására kifejezetten az autoimmun betegségekben szenvedő betegek számára, különösen a ritka autoimmun betegségekben szenvedők számára a hatékony kezelés elérése érdekében (Subramanian et al., 2020). Mindeközben a mesterséges intelligencia által vezérelt egészségügy etikai és jogi kérdései egyre nagyobb teret hódítanak a társadalomban, és vitát váltanak ki (Amann et al., 2020).

Az autoimmun betegségek veleszületett immunrendszeri rendellenességeinek hátterében álló genetikai komponensek

Az autoreaktív immunválaszok az autoimmun betegségek fő patogén hajtóereje. Bár a különböző autoimmun betegségek drasztikusan eltérő tünetekkel jelentkeznek, bizonyos közös genetikai kockázati tényezők nagyrészt az autoimmunitással összefüggő immunrendszeri rendellenességek hátterében állnak (Cho és Feldman, 2015). A következő három fejezetben a humán genetikai vizsgálatokból, például a GWAS-ból szerzett ismeretekre alapozva tárgyaljuk azokat a valószínű tényezőket és utakat, amelyek szerepet játszhatnak az immunrendszer rendellenes aktiválásában. Ennek a fejezetnek az első része röviden tárgyalja a veleszületett immunfunkciókkal nyilvánvalóan összefüggő kockázati géneket, míg a következő két fejezet a T-sejtekkel kapcsolatos immunrendellenességekkel és a TNF-jelátvitel patogén tényezőivel foglalkozik. Ezen túlmenően a fejezet második és harmadik részében kibővítjük azoknak a kockázati géneknek a tárgyalását, amelyeknek az autoimmunitással való kapcsolata első pillantásra nem tűnik olyan nyilvánvalónak, mint például a fejlődési és anyagcsere-folyamatokban betöltött szerepükről leginkább ismert gének és útvonalak. .

Autoimmun betegségekre való fogékonyság gének jól jellemzett funkciókkal a veleszületett immunitásban Kockázati gének az antigén prezentációs folyamatában

A homeosztázisban a DC-k a humorális immunitás perifériás toleranciájának fő indukálói, amelyekben a tolerogén DC-k kimerülést vagy energiát indukálnak az autoreaktív T-sejtekben, és a T-sejteket szabályozó T-sejtekké polarizálják (Iberg et al., 2017). Míg az autoimmun aktiválás során a megkerült perifériás tolerancia az antigénprezentációs útvonalak genetikai kockázati variánsaiból és/vagy a T-sejtek hiperaktiválásából eredhet (Theofilopoulos et al., 2017). Kiterjedt vizsgálatokkal az autoimmun betegségekben előforduló HLA kockázati variánsok összefüggésben állnak a DC-k által prezentált abnormális antigénnel, és nem HLA kockázati tényezők is szerepet játszhatnak. Az ERAP1 és ERAP2 lókuszokban az autoimmun betegséggel összefüggő polimorfizmusokat nem megfelelő antigénprezentációval hozták összefüggésbe, ami az ERAP1/2 által kódolt enzimek által az MHC-I prezentációhoz szükséges antigénpeptid-trimmelés zavarából ered. Ezenkívül a T-sejtek hiperproliferációját és gyulladásos polarizációját genetikailag befolyásolhatják az autoimmun betegségeket okozó kockázati allélek, mint például a PTPN22 a TCR jelátvitelhez, az IL12A és a STAT4 az IL-12 Th1 polarizációjához, és az IL23R az IL{{ 19}} közvetítette Th17 polarizáció.

Patogén kölcsönhatás a plazmacitoid DC-k (pDC-k) és a neutrofilek között

Az SLE által képviselt autoimmun betegségek egy részhalmazának egyik jellemzője a pDC-k növekedése a keringésben és a betegség által érintett szövetekben, például a vesében (Coutant és Miossec, 2016). A pDC-k az I. típusú interferont (IFN) termelő professzionális sejtek, amelyek alapvető szerepet játszanak az antivirális veleszületett immunválaszban. Az SLE-vel kapcsolatos állapotokban a keringésben és a lokális léziós szövetekben felhalmozódott pDC-k elősegítik a gyulladást és az autoantitest-termelést, ami nagymértékben függ az I-es típusú IFN-ektől (Soni és Reizis, 2019). Az SLE patogenezisében a neutrofilek, a pDC-k és a B-sejtek pusztító előremenő hurkot közvetítenek. Gyulladásos környezetben, például az SLE-betegek veseszövetében, a neutrofileket a gyulladásos citokinek, például az IL-8 és az IL-17 toborozzák és aktiválják (Fresneda Alarcon et al., 2021). Aktiváláskor a neutrofilek öngyilkos sejthalálon, NETosison mennek keresztül, amely felszabadítja a DNS-tartalmat a neutrofil extracelluláris csapdából (NET). A NET szerkezete nukleáris DNS-t és oxidált mitokondriális DNS-t tartalmaz, amelyek egyaránt erős TLR9 agonisták és autoantigének az I. típusú IFN-termeléshez pDC-kben, illetve autoantitest-termeléshez B-sejtekben (Soni és Reizis, 2019). Az ilyen pDC-közvetített interferonopathiában több jelátviteli komponens genetikailag előre lerakódik a betegségre hajlamos állapotokra (Mohan és Putterman, 2015). Először is, a TLR jelátviteli útvonal komponenseivel kapcsolatos gének polimorfizmusát azonosították olyan autoimmun betegségekben, mint az IRAK1 és az IRF5. Az SLE patogenezisében az I-es típusú IFN-termelést eredményező TLR-jelátvitel főszereplőnek tekinthető az SLE patogenezisében, és a TLR7/9 jelátvitel és a B-sejt aktiválódás közötti áthallás is feltételezhető az autoantitest-termelő plazmasejtek előmozdításában (Suthers). és Sarantopoulos, 2017). Néhány jelátviteli szabályozó génlókuszt kockázati allélként is azonosítottak, mint például a TNFAIP3 és a TNIP3 az NF-κB jelátvitelhez, amelyek hozzájárulnak a mieloid sejtekben a gyulladásos fenotípusok kialakulásához. Másodszor, az abnormális I-es típusú IFN jelátvitel genetikailag is benyomódhat autoimmun betegségben szenvedő betegekben, ahol az I. típusú IFN receptort és a downstream jelátviteli kaszkád kinázt, az IFNAR1-et és a TYK2-t kódoló géneket autoimmun betegséggel kapcsolatos polimorfizmussal azonosították. Az SLE-vel ellentétben más autoimmun betegségekben a pDC funkció kevésbé jellemzett, és a kevésbé gyakori pDC-mediált patogenezist feltételezték a különböző betegségek között. Az SLE-hez hasonlóan az I-es típusú cukorbetegség egérmodelljeiben a pDC-ről kimutatták, hogy elősegíti a betegség progresszióját azáltal, hogy I-es típusú IFN-t termel (Reizis, 2019). Míg az RA-s betegek szinoviumában és perifériáján tolerogén pDC fenotípusokat írtak le (Cooles és mtsai, 2018; Kavousanaki és mtsai, 2010; Takakubo és mtsai, 2008), és ezt a protektív szerepet támasztják alá a súlyosbodó betegségi állapotok is. pDC kimerülése arthritises egérmodellben (Jongbloed et al., 2009).

Monocita és makrofág által közvetített gyulladás

A makrofágok és monociták központi szerepét az autoimmun betegséggel összefüggő szöveti gyulladásban a monociták és makrofágok által termelt gyulladásos citokineket célzó terápiás beavatkozások sikere támasztja alá (Conigliaro et al., 2019). Általában a gyulladásos makrofágok és monociták a betegséggel összefüggő szöveti gyulladás effektor sejtjei (Navegantes és mtsai, 2017). A különböző autoimmun betegségekben gyakran előforduló kockázati allélek funkcionális disszekciójával a makrofágokban és monocitákban genetikailag előre lerakott patogén útvonalak feltárásra kerültek. Az ilyen gyulladásos reakciókban a mieloid sejtek, különösen a monocita eredetű makrofágok jelentik a központi csomópontot, amely érzékeli a gyulladást elősegítő környezetet, ami gyulladásos mediátor termelést eredményez, és tovább hidalják a helyi adaptív immunaktivációt azáltal, hogy elősegítik a patogén CD differenciálódását{{7} } T-sejtek és autoantitest-kiválasztó plazmasejtek (Tsokos, 2020; Weyand és Goronzy, 2021).

A gyulladt szövetekben az immunkomplexek által kiváltott gyulladásos válaszok általánosan az Fc receptor jelátviteli aktiválásában és a komplementpálya aktivációjában nyilvánulnak meg mieloid sejtekben, az antikomplement terápia és az Fc receptor blokkolása pedig ígéretes klinikai hatékonyságot mutat RA és SLE betegeknél (Galindo-Izquierdo és Pablos Alvarez, 2021; Zuercher et al., 2019). A genetikai variánsok mind a komplement, mind az Fc receptor útvonalon szintén összefüggésbe hozhatók az autoimmun betegségekkel (Theofilopoulos et al., 2017). Különösen az ITGAM és FCGR2B lókuszokban lévő polimorfizmusok korrelálnak az immunkomplex által kiváltott gyulladás károsodott negatív szabályozásával. Az ITGAM a CD11b-t, más néven komplement receptor CR3-at kódolja, hogy közvetítse az immunkomplex és apoptotikus sejtek komplementfüggő fagocitózisát, a C3b pedig aktiválja a CR3-at, hogy gyulladásgátló citokinek termelését indukálja a makrofágokban. Az FCGR2B lókusz polimorfizmusa tekintetében az Fc RIIB által közvetített Fc receptor jelátviteli represszió károsodott funkciója a mieloid sejtek túlzott gyulladásos aktiválását eredményezheti az immunkomplex által. Így az immunkomplexek és sejttörmelékek felhalmozódása és a makrofágok hipergyulladásos aktiválódása a lokális léziós szövetekben genetikailag előre lerakódik az autoimmun betegségekben a patogenezis elősegítése érdekében. Tekintettel az autoimmun betegségekben előforduló immunkomplex-felhalmozódás általános jellegére, az ilyen abnormálisan aktivált Fc-receptor-jelátvitel és a komplement útvonalak terápiásán célzottnak tekinthetők, és széles hatást fejtenek ki különböző betegségekben.

Bár a közös genetikai kockázati tényezők és a gyulladásos mieloid sejtek megfigyelhetők különböző autoimmun betegségekben, a különböző autoimmun betegek reakcióképessége a myeloid-targeting terápiára teljesen eltérő lehet. Az anti-GM-CSF terápia során az RA-s betegek kiemelkedő betegségkontrollt kapnak a terápia révén, de a betegség állapotát az SLE-s betegek anti-GM-CSF beavatkozása rontotta (Lotfi és mtsai, 2019). Az ilyen eltérés hátterében álló mechanizmus még mindig nem tisztázott, de arra utal, hogy SLE-s betegekben a GM-CSF jelet kapó mieloid sejtek védelmet jelenthetnek. Ez a gyakorlati probléma azt sugallja, hogy a gyulladásos állapotok heterogenitásának elismerése elősegíti a gyulladáscsökkentő terápia kifejlesztését azáltal, hogy megcélozza a kritikus gyulladásos mediátorokat bizonyos betegségekben. A makrofágokat és a monocitákat az autoimmun betegségekben fellépő gyulladásos ingerek sokasága túlzottan aktiválhatja, ami további szisztémás gyulladást, úgynevezett makrofágaktivációs szindrómát eredményez (Crayne et al., 2019). A makrofágok és monociták által közvetített ilyen szisztémás gyulladások globális tüneteket okozhatnak, és akár életveszélyesek is lehetnek. Makrofág aktivációs szindróma figyelhető meg szisztémás juvenilis idiopátiás ízületi gyulladásban (sJIA), ahol a pro-inflammatorikus fenotípusok a periférián jelennek meg, mivel a betegek vérmonocitái gyulladásos citokinek sorát termelik, mint például TNF, IL-6, IL-1 . Az ilyen hiperinflammatorikus makrofág-aktiválás során a veleszületett immunitásban a szabályozatlan gyulladásos útvonalak genetikai variánsokból származhatnak, mint például az IRF5 az I. típusú IFN jelátvitelért, az NLRC4 az IL{17}}gyulladást termelő útvonalért, és a TNFAIP3 az NF-κB jelátvitelért. Schulert és Cron, 2020).

A Notch jelátvitel genetikailag összefügg az autoimmun betegségekkel

Mint korábban említettük, az öntoleranciával és a gyulladásos folyamatokkal kapcsolatos genetikai kockázati tényezők hozzájárulnak az autoimmun betegségek kialakulásához. Eközben az immunválasz rendellenességeihez közvetlenül nem igazítható genetikai variánsokat a felhalmozódó ismeretekkel funkcionálisan annotáljuk (2. ábra), amelyen belül a Notch jelátvitelben és a mitokondrium-centrikus anyagcserében részt vevő kóros folyamatokat tárgyaljuk, két genetikai jelentőségű útvonalat. autoimmun betegségekre. A Notch jelátvitel az embrionális szövetek és szervek fejlődésének egyik alapvető útja, amely után a Notch jelátvitel a helyi homeosztázist is fenntartja a különböző szövetekben. Emlősökben négy Notch jelátviteli receptort (Notch1–4) és öt Notch ligandumot azonosítottak. A Notch ligandumok általi aktiválás után a receptor proteolitikusan felszabadítja a Notch intracelluláris domént (NICD), és szabályozza a génexpressziót az RBPJ-vel való kölcsönhatás révén, amely a központi nukleáris transzkripció szabályozója a kanonikus Notch jelátviteli útvonalban. A Notch jelátvitel széles körben kapcsolódik az immunrendszerhez, ahol a Notch jelátvitel részt vesz az immunsejtek fejlődésében mind a limfoid, mind a mieloid vonalban, és szabályozza a terminálisan differenciált immunsejtek működését, hogy finomhangolja az immunválaszokat homeosztázis és betegség esetén (Vanderbeck). és Maillard, 2021). A közelmúltban végzett vizsgálatok során a Notch-jelátvitel által érintett patogenezisről több autoimmun betegségben felhalmozódó bizonyítékok arra utalnak, hogy a Notch-hoz kapcsolódó útvonalak megcélzása ígéretes terápiás beavatkozás lenne. Ezért az autoimmun betegségek patogenezisének, különösen a gyulladásos reakcióknak a Notch-útvonal által történő szabályozásával kapcsolatos jelenlegi ismeretek összefoglalása informatív és betekintést nyújt a terápia kialakításához.

Négy Notch-receptor génlókusz közül hármat kockázati allélként azonosítottak az autoimmun betegségekben (1. táblázat). Ezenkívül az RBPJ génlókuszát RA kockázati allélként, a DLL1 és DLL4 lókuszait pedig kockázati allélként azonosították SLE-ben, sclerosis multiplexben és I-es típusú cukorbetegségben (1. táblázat). Így a szabályozatlan Notch jelátvitel genetikailag beletartozik az autoimmun betegségekbe. Itt tárgyaljuk a Notch-hoz kapcsolódó szabályozást az RA és az SLE patogenezise során, két autoimmun betegségben, amelyek a Notch-receptorok, ligandumok és RBPJ lókuszok kockázati variánsaihoz kapcsolódnak, nagy prevalenciával és széleskörű figyelemmel.

2. ábra Az autoimmun betegségek hátterében álló genetikai komponensek funkcionális kategóriája

A felszabályozott Notch jelátvitel hozzájárul az RA patogeneziséhez

RA-s betegekben Notch-receptor aktivációt azonosítottak mind immun, mind nem immunsejtekben. A limfoid vonalban a Notch1 aktiválódását a szinoviális T-sejtekben azonosították (Yabe et al., 2005), és az aktív RA-s betegek perifériás T-sejtjei fokozott Notch2, 3, 4 expressziót és Notch jelátviteli aktiválást mutatnak (Jiao et al., 2010). Kollagén II-vel immunizált egerekben a Notch-jel aktiválódik az ízületben, és az RA-szerű megnyilvánulások enyhülnek, ha a Notch-jelátvitelt -szekretáz-inhibitorok gátolják (Choi et al., 2018; Jiao et al., 2014; Jiao et al. , 2011; Park et al., 2015). A legtöbb ilyen tanulmányban a Notch jelátviteli útvonal által megváltozott Th1/Th17-Treg arányt javasolták a progresszív betegség kimenetelére egérmodellekben (Choi et al., 2018; Jiao et al., 2014; Jiao et al., 2011). , ahol a Notch3 és a DLL1 egyaránt elősegíti a Th1 és a Th17 terjeszkedését (Jiao et al., 2011), a DLL3 elősegíti a Th17 terjeszkedését (Jiao et al., 2014), a Notch1 pedig elnyomja a Treg populációt (Choi et al., 2018). A különböző tanulmányok által bemutatott kontextusfüggő Notch jelzőfüggvény azonban a különböző kísérleti rendszerek eltéréseinek eredménye lehet. Bár Jiao és munkatársai kimutatták a Th17 DLL1 általi kiterjesztésének elősegítését. in vitro lép mononukleáris sejtek DLL1-kezelésén keresztül (Jiao és mtsai, 2011), egy másik tanulmányban a DLL1 nem segítette elő a Th17 expanzióját (Jiao és mtsai, 2014). Ezért, míg a Notch-jelátvitel blokkolásának jótékony hatásai konzisztensek voltak az RA-betegség egérmodelljeiben, a részletes mechanizmus, különösen az egyes Notch-receptorok és ligandumok specifikus hozzájárulása tisztázásra vár. A Notch-receptorok és ligandumok vonal-specifikus knockout egerei hasznosak lehetnek a Notch-jelátviteli funkció specifikus értékelésében a T-sejt-közvetített RA-patogenezisben.

Notch jelátviteli aktiválás figyelhető meg mieloid sejtekben is mind RA-s betegekben, mind RA-betegségben szenvedő egérmodellekben (Sekine és mtsai, 2012; Sun és mtsai, 2017). Amint az RA patogenezisében említettük, a mieloid sejtek, különösen a monociták és a monocitákból származó sejtek akár makrofágokként, akár oszteoklasztokként működhetnek a gyulladás és a csonterózió elősegítése érdekében. Míg a Notch jelátvitel valóban részt vesz mindkét részben, modulálva a makrofágok polarizációját és az oszteoklasztok differenciálódását. A Notch jelátvitel elősegíti a makrofágok gyulladásos polarizációját különböző körülmények között (Shang et al., 2016). Azonban a Notch jelátvitel proinflammatorikus funkciója a makrofágokban sokkal kevésbé jellemző az RA-val kapcsolatos gyulladásokra. Valójában a bemetszésjelzés globális gátlása fordított hipergyulladásos fenotípust eredményez a makrofágokban az RA betegség egérmodelljében (Sun et al., 2017). Amint azt a Notch-funkció RA T-sejtekben tárgyalja, fontos megvizsgálni a makrofágokban lévő Notch-receptor-ligandum párok specifikus hozzájárulását a gyulladásos válaszhoz az RA patogenezisében. Az oszteoklasztogenezis esetében kimutatták, hogy a Notch jelátvitel mind pozitívan, mind negatívan szabályozza az oszteoklasztok differenciálódását (Shang és mtsai, 2016), ami vagy az eltérő receptor-ligand Notch jelaktiváció, vagy a különböző kísérleti rendszerek eltéréseinek az eredménye. Valójában feltételezhető a különböző Notch receptor-ligandum párok általi szabályozás az RA-val kapcsolatos oszteoklasztogenezisben, mivel egy korábbi tanulmány kimutatta, hogy a Notch2/DLL1 elősegíti, de a Notch1/Jagged1 gátolja az oszteoklasztok fejlődését egy egységes kísérleti rendszerben (Sekine et al., 2012). ). A Notch jelátvitel szintén fontos szerepet játszik a szinoviális fibroblasztok által közvetített RA patogenezisében. A Notch által közvetített patogén fibroblasztok patogenezise viszonylag jól dokumentált, mivel a legtöbb lelet betegmintákból származik, és egy jól kontrollált in vitro rendszerrel szilárdították meg. Először is, a Notch aktivációt szinoviális fibroblasztban azonosították RA-s betegek synoviumában (Ando és mtsai, 2003; Ishii és mtsai, 2001; Nakazawa és mtsai, 2001a; Nakazawa et al., 2001b; Wei et al., 2020). Yabe et al., 2005). Ezenkívül az aktivált Notch jelátvitelt gyulladásos környezetek is indukálják, mint például a túlzott TNF és a hipoxia (Ando és mtsai, 2003; Gao és mtsai, 2015; Gao és mtsai, 2012; Jiao et al., 2012; Nakazawa et al. ., 2001a; Nakazawa et al., 2001b). A Notch-aktiváció gátlása -szekretáz inhibitorral nemcsak enyhítette a gyulladás által kiváltott fibroblasztok proliferációját, hanem csökkentette a gyulladásos citokin, például az IL-6 termelését is (Jiao és mtsai, 2012; Nakazawa és mtsai, 2001a). Specifikus mechanizmusok esetében a Notch1 jelátvitel funkcionálisan szerepet játszik a gyulladásos RA fibroblasztokban (Gao és mtsai, 2015; Nakazawa et al., 2001a; Nakazawa és mtsai, 2001b), és a közelmúltban a Notch3 jelátvitelt azonosították, amely közvetíti a gyulladásos RA-fibroblasztokat. THY1-kifejező RA fibroblasztok (Wei et al., 2020). Tekintettel a kísérleti állatmodelleken végzett sikeres próbálkozásokra, a Notch jelátviteli útvonal ígéretes terápiás célpontja lehet az RA-nak. Míg a részletes mechanizmus, különösen a Notch jelátvitel által szabályozott Th1/Th17 válasz az RA patogenezisében, még további vizsgálatra szorul. Ezenkívül a jobb terápiatervezés érdekében a különböző Notch-receptorok vagy ligandumok által közvetített RA-patogenezis értékelését átfogóan kell elvégezni, amint azt a Notch1 blokkolásával a Notch3 blokádhoz képest csak mérsékelt enyhülés bizonyítja K/BxN egerek szérumát hordozó egerekben. modell (Wei et al., 2020).

1. táblázat Az autoimmun betegségekben végzett GWAS-vizsgálatok által azonosított Notch-receptorok, ligandumok és RBPJ-vel kapcsolatos kockázati allélek összefoglalása

A diszregulált Notch jelátvitel az SLE-patológiákhoz kapcsolódik

SLE-s betegekben a Notch jelátvitel fokozódását figyelték meg a lokálisan károsodott veseszövetekben. Pontosabban, a Notch3 expressziója felfelé szabályozott a lupus nephritisben szenvedő betegek veseszövetében az egészséges egyénekhez képest (Breitkopf et al., 2020). Ezenkívül a Notch jelátvitel aktiválását lupus nephritisben szenvedő veseszövetekben a Notch1 és Notch2 hasítása, valamint a Notch1 és Notch3 podocitákban történő nukleáris lokalizációja bizonyítja (Lasagni és mtsai, 2010; Murea et al., 2010). A betegek mellett a lupus-szerű szindrómákat mutató kísérleti egérmodell is megváltozott Notch jelátvitelt mutat a veseszövetekben (Breitkopf et al., 2020; Lemos és mtsai, 2019; Zhang és mtsai, 2010). Bár a globális Notch-jelátviteli gátlás enyhíti a veseszövetek károsodását és az autoantitest-termelést lupus egérmodellben (Teachey et al., 2008; Zhang és mtsai, 2010), a Notch jelátvitel bizonyos sejttípusokban hozzájárul az SLE patogeneziséhez még értékelés alatt áll. Egyrészt a Notch jelzésre van szükség a megfelelő Th1 válasz felépítéséhez a T-sejtek aktiválása során, és a Th17 differenciálódásról is bebizonyosodott, hogy lényegesen függ a Notch jelátviteltől (Tindemans et al., 2017). Másrészt a Treg sejteket negatívan szabályozhatja a Notch jelátvitel az autoimmun betegségek egérmodelljeiben (Tindemans et al., 2017). Amint az RA-betegségben említettük, a Notch-jelátvitel gyulladást elősegítő szerepe a T-sejt-válaszban extrapolálható abból a jelenlegi tudásból, hogy az RA T-sejtekben a Notch-jelátvitel növekedése felelős a fokozott Th1- és Th17-válaszért, de csökkenti a Treg-választ. SLE-s betegekben a Notch jelátvitel a T-sejtekben ellentétes irányban szabályozatlan a lokális sérült szövetek és a perifériás vér között. A károsodott veseszövetekben a Notch-jelátvitel felszabályozásával ellentétben (Breitkopf és mtsai, 2020) a perifériás T-sejtekben a Notch-jelátvitel csökkenését mutató bizonyítékokat összegyűjtöttük, mivel először is az SLE-betegek T-sejtjeiben az elhalt Notch1-expressziót cAMP-reszponzív elem modulátor (CREM) kapcsolódó szuppresszív epigenetikai szabályozás (Rauen et al., 2012); Másodszor, a Notch jelátviteli aktiválása az SLE-betegek T-sejtjeiben is leszabályozható a Jagged1 és a Notch receptor közötti oldható CD46 interakció révén (Ellinghaus és mtsai, 2017). Bár a Notch-jelátvitel gátlása -szekretáz inhibitorral lupuszra hajlamos egerekben jelentősen enyhíti a lupusszal kapcsolatos autoantitest-termelést, a nephritist és a helyi gyulladást, úgy tűnik, hogy a Notch-jelátvitel által közvetített T-sejt-válasz védő szerepet játszik az SLE-betegség progressziójában. SLE-s betegekben és lpr egerekben a betegséggel összefüggő guanidinilált YB-1 ligandumként működik a Notch3 számára, és hatékonyan közvetíti a Notch aktivációt a veseszövetekben, és elősegíti az IL-10 termelést a T-sejtekben a Notch3-on keresztül (Breitkopf et al. , 2020). Hasonlóképpen, az SLE perifériás vérében az oldható CD46 által okozott zavart Notch-aktiváció akadályozza az IFN- + Th1 sejtek IL-10-ot termelő IFN- + Th1 sejtekké történő átállását (Ellinghaus és mtsai, 2017), amelyeket Tr1-sejteknek neveztek el, és szerepet játszanak a perifériás immuntoleranciában (Pot et al., 2011). Eközben az effektor T-sejtek SLE-s betegekben rezisztensek a Treg szuppresszív szabályozására (Vargas-Rojas et al., 2008; Venigalla és mtsai, 2008). Mechanikailag a Notch-aktiváció az effektor T-sejtekben felerősíti a Treg-től érkező TGF-jelátvitelt az immuntolerancia közvetítésére (Grazioli és mtsai, 2017). Így az SLE T-sejtekben a Treg általi szuppresszió megkerülése nagymértékben a csökkent Notchcoopted TGF-jelátvitelnek tulajdonítható. Tekintettel a Treg döntő szerepére az immuntoleranciában, a Treg mennyiségi és minőségi hibáit SLE-s betegekben is azonosították (Valencia et al., 2007; Vargas Rojas és mtsai, 2008). Ezután a T-sejtekben a csökkent Notch-aktivitás hozzájárulhat-e az SLE-s betegek diszfunkcionális Treg-válaszához? Jelenleg az egér Treg-sejtekben a Notch-jelátvitel specifikus manipulációjával végzett vizsgálatok a Notch-jelátvitel elnyomó funkcióját sugallják a Treg-fenntartásban vagy az autoimmun betegséggel kapcsolatos körülmények között (Charbonnier és mtsai, 2015; Rong és mtsai, 2016). A Treg fejlődésében és működésében a Notch-hoz kapcsolódó szabályozás azonban meglehetősen összetett, erre példát mutatnak a különböző kísérleti rendszerekkel végzett tanulmányok Notch által közvetített FOXP3 expressziójára vonatkozó következetlen következtetései, és a Notch aktiválásának eredménye a Treg fejlesztése és karbantartása során a kontextustól függ. , a Notch receptor-ligandum párok, a különböző típusú Treg-sejtek és a specifikus szöveti környezet különböző kombinációi, amelyeket Paola G. és munkatársai átfogóan áttekintettek. (Grazioli et al., 2017). Az SLE-s betegek Treg-je esetén az alacsony CD25-expresszió egy másik betegséggel összefüggő Treg-hiba, amely összefüggésbe hozható a Notch-jelátvitellel (Horwitz, 2010). Bár az IL2RA (CD25) génlókuszt az SLE egyik kockázati alléljaként azonosították, az ilyen genetikai mutáció aligha magyarázza meg a nyugvó SLE T-sejtek alacsony CD25 expresszióját (Costa és mtsai, 2017). Érdekes módon a Notch jelátvitel képes fenntartani a CD25 expresszióját a T-sejtekben (Adler és mtsai, 2003), lehetővé téve, hogy a Notch jelátvitel leszabályozása a CD25 expresszió hibájához vezethet SLE-betegek T-sejtjeiben. Ezért feltételezhető, hogy az SLE-s betegek T-sejtjeiben a Notch-aktivitás csökkenése a Treg hibáinak egyik oka, és a Notch-jelátvitel további disszekciója az SLE-s Treg-sejtekben informatív lenne az SLE-patogenezis során a notch által szabályozott Treg-válasz kidolgozásához. .

Az SLE-s betegek veseszövetében a Notch-jelátvitel közvetlen jellemzése szerint a Notch-jelátviteli aktivációt a Notch1 és Notch2 fokozott hasadása és a Jagged1 fokozott expressziója bizonyítja a glomerulusban (Murea et al., 2010), valamint a Notch1 és Notch3 megnövekedett nukleáris szintje. PDX+ podocitákban és megnövekedett nukleáris Notch3 CD24+ vese podocita progenitor sejtjeiben SLE-s betegek veseszöveteiben (Lasagni et al., 2010). Ezenkívül a glomerulosclerosis súlyossága szorosan összefügg a hasított Notch1 növekedésével a podocitákban (Murea et al., 2010). A podociták a glomerulus fő szerkezeti alkotóelemei, a lupus nephritis pedig a podociták elvesztésével jár. Patológiailag a Notch jelátvitel hozzájárul a podociták elvesztéséhez a veseszövetekben a patogén átalakulás során a podocita regeneráció szabályozásával. A részletes mechanizmusok érdekében humán podocita progenitor sejteket izoláltunk és tenyésztettünk, hogy in vitro podocitákká differenciálódjanak, és a Notch jelátvitel lecsökkent szabályozása a G2/M sejtciklus leállásával függ össze a differenciálódás során (Lasagni et al., 2010). Bár a Notch jelátviteli aktiválás a Notch3-NICD túlzott expressziójával podocita progenitor sejtekben elősegíti a podocita marker gének expresszióját, a progenitor sejteket az aktivált Notch jelátvitel nyomta át a sejtciklus ellenőrző pontján, ami a podociták sejthalálához vezetett. mitózishibával (Lasagni et al., 2010). A lupus nephritis mellett más egerekben végzett nephropathiás modellek is azt mutatják, hogy a Notch jelátviteli aktiválása, különösen a Notch1 és a Notch3, a podocitákban podociták elvesztését, veseszövet-károsodást és károsodott veseműködést eredményez (Asanuma et al., 2017). Úgy tűnik azonban, hogy a Notch2 aktiválása a podocitákban védő visszacsatolási hurokként működik, hogy korlátozza a sejthalált (Asanuma et al., 2017). Tekintettel az SLE-s betegek podocitáiban tapasztalható fokozott Notch2 aktivációra (Murea et al., 2010), a Notch jelátvitel -szekretáz inhibitor általi globális gátlása nemkívánatos módon az ilyen belső védőút diszfunkciójához vezethet. Ellentétben az RA-val összefüggő betegségekben a felszabályozott Notch-jelátvitel általános patogén hatásától, az SLE-betegekben a Notch-jelátvitel zavarai kontextusfüggő módon különböző szabályozásokat közvetítenek a betegség progressziójához. Ezért nem kívánatos a Notch-jelátvitel terápiás célú megcélzása az aktiválás globális gátlásával (Grosveld, 2009), és az SLE-terápiában a Notch-jelátvitelre specifikus beavatkozás várható. Megjegyzendő, hogy a DC-kben a DLL4 expressziója gyulladásos körülmények között mind az emberekben, mind az egerekben fokozottan szabályozott, és a DC-kben lévő DLL4 aktiválhatja a Notch jelátvitelt a T-sejtekben, hogy Th1- és Th17-válaszokat indukáljon, ami arra utal, hogy a lehetséges terápiás stratégiát a DLL4 megcélzásával a Th1/ Th17 domináns gyulladásos válasz (Meng et al., 2016). Ezenkívül a csecsemőmirigy-DC-k DLL4 blokád általi terjeszkedése elősegíti a Treg-differenciálódást (Billiard és mtsai, 2012), és a DLL4-közvetített Notch-jelátvitel inaktiválása autoimmun betegség egérmodellekben a betegség remisszióját és kevésbé gyulladásos T-sejt-választ eredményez. Billiard és mtsai, 2012; Reynolds és mtsai, 2011). Mint fentebb, nemcsak a genetikai asszociáció, hanem az autoimmun betegségekben a Notch-jelátvitel diszregulációja vezet a betegség progressziójához autoimmun betegségekben. Tekintettel arra, hogy a Notch-jelátvitelben a receptorok, ligandumok és még a kritikus enzimek is ígéretes gyógyszerezhető célpontok, a további transzlációs vizsgálatok, amelyek a Notch kontextusfüggő szabályozását célozzák, különösen az autoimmun betegségekben szenvedő T-sejtek esetében, részletes értékelést igényelnek a specifikus Notch-receptor-ligandum párokra vonatkozóan. hozzájárulnak a kiegyensúlyozatlan Th1/Th17 autoimmun válaszhoz. Végül, de nem utolsósorban, a Notch jelátvitelre gyakorolt ​​tényleges genetikai hatások még mindig nagyrészt ismeretlenek az autoimmun betegségekben. A Notch jelátvitelhez igazodó azonosított genetikai variánsok többsége nem kódoló régiókban oszlik el (1. táblázat), ami arra utal, hogy ezek a genetikai variánsok közvetítik a transzkripciós szabályozást a DNS szabályozó elemeken keresztül, de nem zavarják a transzlációt. Ezért a Notch jelátvitel tényleges pozitív vagy negatív szabályozását tovább kell értékelni fejlett módszerekkel, például CRISPR-Cas rendszerrel megvalósított genomszerkesztéssel, és a sejttípus-specifikus szabályozást is figyelembe kell venni az értékelés során (Stewart et al. , 2020).

Mitokondrium-centrikus metabolizmussal kapcsolatos gének az autoimmunitásban

Az autoimmun betegségekben azonosított több száz kockázati lókusz között vannak mitokondriális funkcióval és sejtanyagcserével kapcsolatos gének. Például a C4orf52 RA-ban és a CMC1 az AS-ben a citokróm c-oxidáz (MITRAC) mitokondriális transzlációs szabályozási összeállítás intermedier komponenseit kódolja (Ellinghaus és mtsai, 2016; Okada et al., 2014; Timón-Gómez et al., 2018). ). Az ilyen SNP-k azt sugallják, hogy a mitokondriumok belső membránjában a szabályozatlan elektrontranszport, az ezt követő mitokondriális hiperpolarizáció és az ATP szintézis károsodása ROS termeléshez, metabolikus programváltáshoz és gyulladás által kiváltott sejthalálhoz vezethet (McGarry et al., 2018). A mitokondriumok hibás működésének patogén szerepének megvitatásához az autoimmun betegségekben, a mitokondrium-centrikus ROS-termelésre és a betegség progressziója során fellépő metabolikus zavarokra, valamint az autoimmunitás gyulladásos válaszának metabolikus szabályozására összpontosítunk, mint például az RA és az SLE-vel összefüggő kóros folyamatok. Számos gyulladásos állapotban a ROS felhalmozódása oxidatív stresszhez vezet. Általában a ROS-t gyulladást elősegítő mediátornak tekintik, amely több párhuzamos mechanizmuson keresztül súlyosbítja a gyulladást. Először is, a ROS elősegítheti a gyulladásos jelátviteli útvonalak aktiválódását, például a TNF-indukálta NF-κB aktivációt (Blaser et al., 2016). Másodszor, a ROS aktívan közvetítheti a sejttartalom oxidációját, beleértve a neutrofil mitokondriális DNS-t, amely jelentős mértékben hozzájárul az I. típusú IFN-termeléshez SLE pDC-kben (Caielli és mtsai, 2016; Lood és mtsai, 2016). Harmadszor, az oxidatív stressz alatt kialakuló diszfunkcionális mitokondriumok az immunsejtek átprogramozott metabolikus profiljához kapcsolódnak a betegségekben, amelyek szorosan kölcsönhatásba lépnek a helyi gyulladásos környezetekkel és modulálják az immunsejtek gyulladásos fenotípusait (Huang és Perl, 2018). Tekintettel az autoimmun betegségekben előforduló, metabolikus útvonal által szabályozott gyulladások felhalmozódó bizonyítékaira, az újraprogramozott metabolikus profilok megcélzása az egyik ígéretes terápiás stratégia az autoimmun betegségek kezelésében.

A cistanche előnyei a férfiak számára – erősítik az immunrendszert

Glikolízis, oxidatív foszforiláció és ROS RA és SLE T sejtekben

Bár a glükóz metabolizmus az egyik fő energiaforrás az immunválasz során, a következő metabolikus folyamatok sokfélék, utalva a glikolízisre, az oxidatív foszforilációra és a pentóz-foszfát útvonalra. A glikolízis (vagy aerob glikolízis) és az oxidatív foszforiláció ATP-t termel az immunválasz táplálására, de két útvonal két irányba polarizálódik, hogy szabályozza az immunsejtek különböző gyulladásos fenotípusait (O'Neill et al., 2016). A legtöbb esetben a megnövekedett glikolízis gyulladásos immunsejtekkel, a fokozott oxidatív foszforiláció pedig gyulladásgátló vagy nem gyulladásos fenotípusokkal jár. T-sejtekben alaposan tanulmányozták a metabolikus állapot és a T-sejt-funkció közötti összefüggéseket a különböző alcsoportokban vagy különböző aktiválási állapotokban (Saravia et al., 2020). Röviden, a glikolízisre jellemző Th1 és Th17 sejtek szintén glikolitikus utat igényelnek a differenciálódáshoz, és a FOXP3 expressziója a Treg sejtekben koordinálja a magas mitokondriális oxidáció és az alacsony glikolízis metabolizmus programozását. Az SLE-s betegekben a T-sejtek glükózanyagcseréje megnövekedett az egészséges egyének T-sejtjeihez képest (Doherty és mtsai, 2014; Yin és mtsai, 2015). A glükózfelvételt glükóztranszporterek közvetítik, és a leginkább tanulmányozott glükóztranszporter, a GLUT1 nagymértékben expresszálódik az SLE T-sejtekben (Koga et al., 2019). Érdekes módon a GLUT1-et túlzottan expresszáló egerekben lupus-szerű fenotípusok alakulnak ki (Jacobs et al., 2008), például autoantitest-termelés és immunkomplex-lerakódás a veseszövetekben, amelyek a fokozott glükóz-anyagcsere patogén szerepére utalnak. Eközben mind a fokozott oxidatív foszforilációt, mind a megnövekedett glikolízis sebességet megfigyelték az SLE T-sejtekben (Doherty és mtsai, 2014; Yin et al., 2015), de az ilyen megnövekedett glükózanyagcsere nem termel ATP-t, és ATP-megvonáshoz vezet. Az SLE T-sejtek olyan állapota, amely az SLE patogenezisében fellépő kiemelkedő oxidatív stressz része, amely szerint a mitokondriumok hiperpolarizációja felelős az ATP-képződés kudarcáért és elősegíti a ROS termelődését (Perl, 2013). Ezenkívül a ROS felhalmozódása a károsodott ROS-semlegesítő rendszerből, az antioxidáns-glutationból és a pentóz-foszfát-útvonalból származó NADPH-ból is származhat SLE-s betegekben (Gergely és mtsai, 2002; Perl és mtsai, 2015). Így a fokozott glikolízis elősegítheti a Th1 vagy Th17 differenciálódását SLE-s betegekben a korábbi eredmények alapján. Ezenkívül a ROS felhalmozódásában megnyilvánuló oxidatív stressz szintén hozzájárulhat a megváltozott T-sejtes válaszokhoz, ahol a megnövekedett oxidatív stressz fokozott Th1/Th17-válaszhoz és az SLE-betegség progressziójához kapcsolódik (Scavuzzi et al., 2018). A Th17 differenciálódás ROS általi elősegítésének témája különböző autoimmunitási állapotokban korábban már összefoglalásra került (Peng et al., 2021). Így az SLE T-sejtek ilyen felszabályozott glikolízisével és redox jelátvitelével Th1/Th17 domináns T-sejt-válasz származtatható ezekből az újrahuzalozott metabolikus útvonalakból. Az RA-s betegek T-sejtjei szintén szenvednek az ATP-hiánytól, ami a mitokondriális biogenezis hibájából eredhet, amelyet az MRE11A nukleáz hiánya okoz RA T-sejtekben (Li et al., 2016b; Li et al., 2019b). Az ATP-megvonás másik mechanizmusa az újrahuzalozott glükóz metabolizmus az RA T-sejtekben. Az SLE T-sejtek fokozott glikolízisével ellentétben az RA T-sejtek alacsony glikolitikus anyagcsere-profilt mutatnak (Yang et al., 2013; Yang és mtsai, 2016). Valójában a glükóz anyagcserét az RA T-sejtek még mindig hasznosítják, de a glikolízist a pentóz-foszfát útra kapcsolják a glikolitikus enzim 6-foszfofrukto-2-kináz (PFKFB3) elégtelen expressziója és a glükóz fokozása{43} miatt. }foszfát-dehidrogenáz (G6PD) (Yang et al., 2013). Következésképpen a NADPH túltermelése a pentóz-foszfát útvonalon semlegesíti a ROS-t az RA T-sejtekben, és a redox-érzékeny kináz, az ataxia telangiectasia mutált (ATM) inaktív marad a T-sejt-proliferáció során, ami lehetővé teszi az RA T-sejtek túlburjánzását a megkerüléssel. a G2/M sejtciklus ellenőrzőpontját, és tovább differenciálódnak Th1 és Th17 sejtekké (Yang et al., 2016). Így a glükóz metabolizmus elősegíti az RA patogenezisét a pentóz-foszfát útvonal által közvetített gyulladásos T-sejtes válaszon keresztül.

Metabolikus rendellenességek más immunsejtekben az autoimmunitásban

Mind az RA-val, mind az SLE-vel összefüggő betegségekben a T-sejteken kívül a makrofágok és más immunsejtek metabolikus jelei nagyrészt ismeretlenek. Gyulladásos környezetben az aktivált makrofágok alkalmazkodnak a diszfunkcionális mitokondriumokhoz, és elősegítik a glikolízist, hogy felmérjék az elegendő ATP-termelést (Kelly és O'Neill, 2015). Eközben az oxidatív foszforiláció csökkentett sebessége a trikarbonsav (TCA) ciklusban a metabolitok felhalmozódását okozza, ami modulálhatja a gyulladásos génexpressziót, például a szukcináttal stabilizált HIF1 Il1b expresszióját (Murphy és O'Neill, 2018). A makrofágok vagy monociták hasonló metabolikus átprogramozáson eshetnek át autoimmun betegségekben. Például RA synoviumban nem csak a dúsított laktát utal a szövetek magas szintű glikolízisére (Fujii és mtsai, 2015; Haas és mtsai, 2015; Kim és mtsai, 2014), hanem a közbenső metabolitok felhalmozódása is a szövetekben. A TCA ciklus az RA ízületi folyadékaiban is nyilvánvaló (Kim et al., 2014). Annak ellenére, hogy az RA synoviumban még meghatározandó makrofág-specifikus metabolikus profilja, a szukcinát autokrin vagy parakrinja feltételezhetően közvetíti a patogén IL-1 termelést RA szinoviális makrofágokban a makrofágok által expresszált szukcinát receptoron, a GRP91-en (Littlewood-Evans) keresztül. et al., 2016). Ezért a gyulladásos szövetekben a metabolikus átprogramozás mélyen befolyásolja a makrofágok patogén szerepét az autoimmun betegségekben, amelyeket a belső vagy külső metabolikus jelek okoznak (Liang et al., 2020). A makrofágok és más immunsejtek további metabolikus jellemzése autoimmun betegségekben informatív lenne, hogy elmélyítsük az immunmetabolizmussal kapcsolatos patogén mechanizmusok megértését.

Jövőbeli perspektíva: az autoimmunitás megértése az egysejt szintjén

Az mRNS expressziós szintjének egysejtű szekvenálása minden egyes sejtre gyulladásos állapotokban egyedülálló lehetőséget kínál az autoimmun betegségekben előforduló gyulladásos fenotípusok példátlan felbontásban történő szétválasztására. Az egysejtes expressziós profilok segíthetnek a betegség-specifikus sejtalcsoportok azonosításában a léziós szövetekben és a keringésben, valamint a komplex intercelluláris kommunikációs hálózatok extrapolációjában. Az egyik sikeres példa az autoimmun betegségek patogenezisének scRNS-seq-vel történő vizsgálatára az RA szinoviális szövetekben. 2019-ben az Accelerating Medicines Partnership Rheumatoid Arthritis and Systemic Lupus Erythematosus (AMP RA/SLE) konzorcium közzétette többközpontú vizsgálatait az RA szinoviális szöveteinek sejtkomponenseinek gyulladásos jellemzőiről (Zhang et al., 2019a). Ez a vizsgálat a lokális immunsejtek és fibroblasztok váratlan gyulladásos fenotípusait tárta fel, ahol a HLA-DRAhi szublimáló fibroblasztok, de nem a monociták, az egyik fő IL6-ot expresszáló sejttípusok az RA szinoviális szöveteiben és a CD8+ T-sejtek, de nem CD4+ T-sejtek, az RA szinoviális szövetekben az IFNG-t expresszáló sejtek fő tényezői. Eközben a kiterjesztett THY1 (CD90)+ HLA-DRAhi szublimáló fibroblasztok, az IL1B+ gyulladást elősegítő monociták, az ITGAX+ TBX21+ autoimmun-asszociált B-sejtek, valamint a PDCD1+ perifériás segítő T-sejtek és a follikuláris segítő T-sejtek az scRNA-seq azonosította RA-asszociált sejtalcsoportokként, összehasonlítva az osteoarthritises betegek ízületi szöveteivel (Zhang et al., 2019a). Az RA-asszociált sejtalcsoportokra vonatkozó éleslátó eredmények nemcsak a perifériás helper T-sejtek korábban azonosított patogén szerepét erősítették meg RA synoviumban (Rao és mtsai, 2017), hanem iránymutatásul szolgáltak a következő, Notch-indukálta szublimáló fibroblasztok által közvetített RA patogenezissel foglalkozó tanulmányokhoz is. és a patogén HBEGF+ monocita alcsoport (Kuo et al., 2019; Wei et al., 2020). Ebben a tekintetben az RA szinoviális szövetek scRNS-seq analízisének sikeres tapasztalatai széles körben alkalmazhatók gyulladásos szövetekre autoimmun betegségekben, és fejlett bioinformatikai eszközökkel azonosíthatók azok a kiemelkedő jelátviteli utak, amelyek potenciálisan szerepet játszhatnak a gyulladás kialakulásában és működésében. betegséggel összefüggő sejtalcsoportok (Armingol et al., 2021). Az elmúlt néhány évben az autoimmun betegségek egy részét elemezték az egysejtes expressziós profilozás megközelítésével (Baglaenko et al., 2021). Az egyes betegségtípusok vizsgálatai bizonyos sikereket értek el, például a betegséggel összefüggő immunsejt-alcsoportok azonosítását. Mindazonáltal továbbra is kihívást jelent az általános és a betegség-specifikus gyulladásos fenotípusok szemléltetése a különböző autoimmun betegségekben, mivel nehéz integrálni a különböző forrásokból származó különálló adatkészleteket (Stuart és Satija, 2019). Az egysejtes szekvenálási adatok elemzésének másik ígéretes iránya az egysejtes immunometabolizmus (Artyomov és Van den Bossche, 2020). Az immunsejtek hagyományos metabolizmus-profiljainál a metabolitokat tömeges sejtpopulációkban mérik, ami bizonyos típusokban nagy mennyiségű tisztított immunsejteket igényel. A szövetminták korlátozott mérete és mennyisége azonban alternatív kísérleti stratégiákat igényel az immunsejtek metabolikus jellemzőinek jellemzésére autoimmun betegségben szenvedő betegek gyulladásos szöveteiben. Az immunsejtek transzkripciós adataiból származó metabolikus jellemzők sikeres összeállításával a transzkriptom alapú metabolikus elemzés jelenlegi módszerei kifejlesztésre kerülnek, amelyek akár útvonal-alapú elemzéseken, akár fluxusegyensúly-elemzésen (FBA) alapuló módszereken alapulnak, amelyek specifikus értékelésére szolgálnak. metabolikus útvonalak vagy az interaktívan kapcsolódó metabolikus hálózatok globális jellemzése (Artyomov és Van den Bossche, 2020). Izgalmas módon mind az útvonal-alapú elemzést, mind a fluxusegyensúly-elemzést sikeresen alkalmazták scRNS-seq-alapú vizsgálatokban a betegséggel kapcsolatos immunmetabolizmusban (Miragaia et al., 2019; Wagner és mtsai, 2021). Ezért az egysejtes expressziós profilok és a fejlett bioinformatikai eszközök kombinálása hatékony megközelítést jelenthet az immunsejtek metabolikus állapotának boncolgatásában autoimmun betegségekben.

Különböző autoimmun betegségekben azonosítottak genetikai kockázati tényezőket, amelyek közül néhány génlókusz több útvonal komponenseit kódolja, amelyek meghatározott funkcionalitással rendelkeznek az immunrendszerben. Az ezen útvonalak rendellenességei az öntolerancia megszakadásával és a túlzott gyulladással járnak együtt, ami hozzájárul a patogenezishez, mint például a HLA allélek és az ERAP1/2-kapcsolódó antigénprezentáció, valamint az IFNAR1-kapcsolódó I-es típusú IFN útvonalat. Eközben néhány genetikai változatot nem lehetett közvetlenül az autoimmunitáshoz és a gyulladáshoz igazítani. A variánsok mögött meghúzódó útvonalak funkcionálisan összefüggésbe hozhatók olyan autoimmun betegségekkel, amelyek tudása felhalmozódik, mint például a Notch jelátvitel és a metabolikus útvonalhoz kapcsolódó immunpatogenezis. A jövőben a kóros folyamatokban az ismeretlen funkcionalitású változatok annotálása a betegségre hajlamos állapotok mélyreható, terápiás betekintést nyújtó boncolgatását nyújtja.