Az ionizáló sugárzás által kiváltott agysejtek öregedése és a mögöttes lehetséges molekuláris mechanizmusok 2. rész

2. Különböző típusú agysejtek sugárzás által kiváltott öregedése

Annak megértése, hogy az IR hogyan befolyásolja az agy öregedését, az egyes központi idegrendszeri sejttípusokra gyakorolt ​​hatásának tisztázásával kezdődik. A központi idegrendszeri sejteket nagyjából két kategóriába sorolják, a gliasejtekbe – beleértve a mikrogliát, az asztrocitákat és az oligodendrocitákat – és a neuronokat [45].

A központi idegrendszer az emberi test fontos része, és létfontosságú szerepet játszik gondolkodásunkban és cselekedeteinkben. Ugyanakkor a központi idegrendszer is szorosan összefügg a memóriánkkal.

A központi idegrendszer magában foglalja az agyat és a gerincvelőt, és az emberi test "parancsközpontja". Gondolkodási tevékenységünk, észlelésünk, mozgásunk stb. mind a központi idegrendszerből ered. Ugyanakkor a központi idegrendszer feladata az információ továbbítása más szervek felé, valamint az egész szervezet összehangolt működésének fenntartása. Ezért nagyon fontos a központi idegrendszer normál működése.

A központi idegrendszer nagyon fontos szerepet játszik, amikor emlékszünk dolgokra. Agyunk összetett neurális hálózatokat alkot egy sor neuronkapcsolaton keresztül, amelyek képesek információt továbbítani és tárolni közöttük. Ugyanakkor a memóriaképesség összefügg idegrendszerünk egészségével is.

A kutatások azt mutatják, hogy szoros kapcsolat van a központi idegrendszer egészsége és a memória között. A neuronok degenerációja és károsodása befolyásolhatja gondolkodási és emlékezési képességünket. Ha idegrendszerünk károsodik, az olyan problémákhoz vezethet, mint a memóriavesztés és a kognitív károsodás. Ezért nagyon fontos a központi idegrendszer egészségének megőrzése, amelyet mozgással, helyes életmóddal, az idegrendszeri betegségek időben történő kezelésével lehet megóvni.

Ugyanakkor a tudósok azt is megállapították kutatásaik során, hogy memóriaképességünk javítható speciális edzéssel és gyakorlatokkal. Ezek a tréningek elősegítik a neuronok közötti kapcsolatokat és információátvitelt, ezáltal javítva a memóriánkat. A folyamatos edzés és testmozgás segíthet abban, hogy jobb eredményeket érjünk el az új ismeretek elsajátításában és az összetett információk memorizálásában.

Röviden: a központi idegrendszer fontos része bennünk, és szorosan összefügg gondolkodásunkkal és tetteinkkel. Ugyanakkor a központi idegrendszer egészségének megőrzése segíthet javítani a memóriánkat és fejleszteni kognitív képességeinket. Aktív intézkedéseket kell hoznunk a központi idegrendszer védelmére és működésének javítására, ezáltal javítva tanulási és memóriaképességünket. Látható, hogy javítanunk kell a memórián, a Cistanche deserticola pedig jelentősen javíthatja a memóriát, mivel a Cistanche deserticola antioxidáns, gyulladáscsökkentő és öregedésgátló hatással bír, ami segíthet csökkenteni az oxidációt és a gyulladásos reakciókat az agyban, ezáltal védi a az idegrendszer egészsége. Ezenkívül a Cistanche deserticola az idegsejtek növekedését és helyreállítását is elősegítheti, ezáltal javítva a neurális hálózatok összekapcsolhatóságát és működését. Ezek a hatások javíthatják a memóriát, a tanulást és a gondolkodási sebességet, valamint megakadályozhatják a kognitív diszfunkciók és a neurodegeneratív betegségek kialakulását.

Kattintson az ismerje meg az agyműködés javításának módjait

Az agyi erek endoteliális sejtjei szintén szorosan kapcsolódnak az agyhoz; a vér-agy gát (BBB) ​​kialakulásához vezetnek, és fontosak a központi idegrendszer integritásának megőrzésében [46].

Bebizonyosodott, hogy az IR öregedést okoz ezekben a sejttípusokban, különösen a mikrogliákban, az asztrocitákban, az agyi vaszkuláris endotélsejtekben és a neuronokban (2. táblázat). Az öregedés kumulatív hatása ezekben a sejtekben az agy öregedéséhez, a kapcsolódó neurológiai és neuropszichológiai rendellenességekhez, valamint az élettartam megrövidítéséhez vezethet [40].

2.1. Microglia

A mikrogliák a sárgájazsákból származó fagociták, amelyek a központi idegrendszerben helyezkednek el [51]. Ezek a sejtek részt vesznek az immunválaszokban és az agy homeosztázisának fenntartásában. A mikroglia a szöveti környezet változásaira is reagál a különböző sejtfelszíni receptorok felszabályozásával és számos szekretált faktor termelésével [52]. Mint ilyen, a gliasejtek ezen osztályát a neurológiai betegségek sokasága érintette.

Normál fiziológiás körülmények között egyensúly van az agyban a pro- és gyulladásgátló mediátorok között [53]. Az agy öregedése során azonban a gyulladást elősegítő állapot felé való eltolódás figyelhető meg. Érdekes módon ez az eltolódás a sugárterhelés után is megfigyelhető [54].

Így a sugárzás által kiváltott ideggyulladás potenciálisan hozzájárulhat az agy öregedésének és a kognitív károsodás kialakulásához [55]. Bár a mikroglia aktiválása szükséges az idegen anyagok elleni védelemhez, egy bizonyos küszöbön túl az ilyen aktiváció káros lehet. Az aktivált mikroglia neurotoxikus fenotípust mutat, és idegi károsodást és halált okozhat.

Ezt a fenotípust különféle neurodegeneratív betegségekben, sugárzás által kiváltott agysérülésekben és az agy öregedésében is szerepet játszották [47,56]. Ennek a neurotoxikus fenotípusnak számos jellemzője hasonlít az öregedéshez. Idős egerek mikrogliáiban a gyulladást elősegítő citokinek, mint például az IL-6, IL-1 és a tumor nekrózis faktor- (TNF-) szabályozása felfokozott [57] ], és úgy tűnik, hogy a telomerek lerövidülnek [58].

Ezek a faktorok a felgyorsult öregedést mutató egérmodellekben is felfelé szabályozottak [59]. Ezenkívül a sugárzás által abnormálisan aktivált mikrogliák folyamatosan termelnek neurotoxikus citokineket, köztük IL-1, TNF és IL-6 [60].

Ezen túlmenően ezek a sejtek megemelkedett reaktív oxigénfajták (ROS) szintjét mutatják, ami oxidatív stresszt és ebből következő DNS-károsodást okoz [61]. Ezenkívül az in vitro, krónikusan aktivált mikrogliák számos öregedési jellemzőt mutatnak, ami SA- -Gal-aktivitáshoz vezet, metakromatikus a fókusz kialakulása és a növekedés leállása [62]. A krónikus öregedés az életkorral összefüggő szöveti diszfunkció hajtóereje.

A vizsgálatok azt mutatják, hogy az SA- -Gal és a p16INK4a, az öregedés kulcsfontosságú markerei a besugárzással kezelt, fokozottan szabályozott mikroglia. Ezenkívül ezek a markerek még egy hónappal a besugárzás után is kifejeződnek. Az öregedő sejtek gyakran nagy mennyiségű citokint és mátrix metalloproteinázt (MMP) választanak ki, és tartós oxidatív és genotoxikus károsodást mutatnak, ami végül szöveti károsodásokhoz és öregedéshez vezet [63].

Az IR progresszív DNS-károsodáshoz vezet; sőt, az ebből következő oxidatív stressz kiváltása kiválthatja a normál sejtek öregedését [64]. Tanulmányok kimutatták, hogy az IR öregedést válthat ki a mikrogliában [65], amelyet gyulladás, DDR és metabolikus változások jellemeznek [66]. A besugárzott mikrogliák szerepet játszanak a sugárzás által kiváltott agykárosodás [56] és az öregedéssel összefüggő betegségek [48] patológiájában.

2.2. Asztrociták

Az asztrocitákat, az egyik leggyakoribb agysejtet korábban nem működő sejteknek tekintették, amelyek az agyi hálózatok számára biztosítják a csomagolóanyagot. Mindazonáltal a legújabb kutatások számos folyamatban kimutatták funkcionális szerepüket.

Korábbi tanulmányok arról számoltak be, hogy a mikroglia és az asztrociták kölcsönhatásba lépnek egymással, és ismert, hogy az asztrociták részt vesznek az immunaktivitásban [67]. Az asztrociták biztosítják az ozmotikus egyensúlyt, és ezáltal hozzájárulnak a központi idegrendszer homeosztázisának fenntartásához [68].

Emellett metabolikus támogató tónusokat is biztosítanak [69], és segítenek a BBB létrehozásában és fenntartásában [70]. Az asztrociták elősegítik a neuronális kommunikációt, és részt vesznek a neurotranszmitterek helyreállításában. 

Segítenek megvédeni az agyat a traumákkal, fertőzésekkel és neurodegenerációval szemben, így megőrzi egészségét és működését [71]. Az életkor előrehaladtával növekszik a p16INK4a-t és MMP3-at (az öregedéssel összefüggő szekréciós fenotípussal szorosan összefüggő proteáz) expresszáló asztrociták száma [72]. Az emberi agyszövetekből izolált primer asztrociták többszöri átoltás után az öregedéssel kapcsolatos jellemzőkre tesznek szert [48].

Egyébként az IR-nek való kitettségről azt is kimutatták, hogy öregedéssel összefüggő szekréciós fenotípust (SASP) és öregedést vált ki besugárzott humán asztrocitákban, valószínűleg a túlzott DNS-károsodás felhalmozódása miatt [73]. A sugárzás által kiváltott agysérülés egérmodelljében változásokat figyeltek meg a TNF- és IL-1 mRNS expressziójában és a kapcsolódó jelátviteli útvonalakban a hippocampusban.

Azt is megfigyelték, hogy a pro-inflammatorikus citokinek felszabadulása és a hippocampális neurogenezis gátlása összefüggésben állhat a mikroglia aktiválódásával, és kritikus szerepet játszhat a sugárzás által kiváltott agysérülésben [74]. Ezenkívül a besugárzott asztrociták az öregedéssel kapcsolatos p16INK4a és p21 markerek expressziójának, a sejtméretnek és a többmagvú sejtek számának növekedését mutatták [75].

Ezzel szemben a sejtszám és a gliafibrilláris savas fehérje (GFAP) expressziójának csökkenését mutatták ki, ami az öregedés során is megfigyelhető [76]. Összességében ezek az eredmények arra utalnak, hogy a besugárzott asztrociták nemcsak az ideggyulladást segítik elő, hanem hozzájárulnak az agy öregedésének sugárzás által kiváltott felgyorsulásához is.

2.3. Agy endothel sejtek

A sugárzás által kiváltott öregedés az agy mikrovaszkuláris endothel sejtjeiben is megfigyelhető [49]. Az agyi endotélsejteken lévő sejtfelszíni fehérjék a vérrel és az aggyal egyaránt kommunikálnak.

Így ezek a sejtek részt vesznek a jelátvitelben és a BBB-n keresztüli transzdukcióban. Az IR expozíció az endothelsejtek idő előtti degenerálódását és az agyi erek elvékonyodását okozhatja, ami a kontextuális tanulás átmeneti elvesztéséhez, a munkamemória megszakadásához, a térbeli tanulás fokozatos károsodásához és a demencia fokozott kockázatához vezethet [77].

Mind a sejtkultúra, mind az élő állatokon végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a sugárzás elősegíti a stressz által kiváltott progériaszerű fenotípusok kialakulását az endothel sejtekben [78–80]. Besugárzásnak kitett patkányokból származó agyi mikrovaszkuláris endothel sejtekkel végzett vizsgálatok kimutatták, hogy az agyi ér endothel sejtjei sugárérzékenyebbek, mint a mikroglia és a neuronok. - a besugárzásról azt is megfigyelték, hogy tönkreteszi az agyi vaszkuláris endothelsejtek klónképződését és proliferációs képességeit, amelyek elengedhetetlenek az intracranialis angiogenezishez.

Azt is megállapították, hogy a besugárzás által okozott agyi mikro-érrendszeri károsodás elősegíti az egészséges szövetek felgyorsult öregedését, és progresszív kognitív hanyatlást eredményez.<50% of tumor patients receiving radiotherapy [81]. In addition, acute γ-irradiation leads to increased production of ROS in cerebral vascular endothelial cells, causing premature aging [82]. 

Ezzel egyidejűleg az IR indukálhatja a p16INK4a expresszióját is, amely a sejtciklus leállásának fő hajtóereje az agyi vaszkuláris endoteliális sejtek öregedése során, ami a sejtciklus állandó leállásához vezet [83,84]. Az ilyen sugárzás növeli az SA- -Gal-pozitív agyi vaszkuláris endothelsejtek arányát is [3].

Az asztrocitákhoz hasonlóan az agyi vaszkuláris endothel sejtek is expresszálnak IR-indukált SASP-t, beleértve a gyulladást elősegítő molekulák, citokinek, kemokinek, növekedési faktorok és MMP-k termelését [85]. Ezért a sugárzás által kiváltott SASP elősegítheti az ideggyulladást, és idegi károsodást okozhat azáltal, hogy megváltoztatja az endothelsejtek mikrokörnyezetét [86].

Nemrég Remes et al. a cerebrovascularis betegségek epidemiológiáját vizsgálta a hosszú távú gyermekkori agydaganat-túlélők 20 évvel a sugárterápia befejezése után.

Azt találták, hogy az ischaemiás infarktus, a mikrovérzés és a lacunáris infarktus előfordulása ebben a populációban hasonló vagy magasabb volt, mint a 70 év feletti általános populációban [87]. Az ilyen klinikai adatok alátámasztják azt a hipotézist, hogy a sugárzás az agyi érrendszer felgyorsult öregedését váltja ki.

2.4. Neuronok

A neuronok az idegrendszer legalapvetőbb szerkezeti és funkcionális egységei. Kölcsönhatásba lépnek az agy más funkcionális sejtjeivel, és befolyásolják egymást. A mikroglia öregedése mélyreható hatással van a neuronális aktivitásra és a megismerésre a természetes öregedés során [88].

Az életkor sugárzásra adott válaszra gyakorolt ​​hatását vizsgáló vizsgálat során megfigyelték, hogy bár az éretlen neuronok száma idős patkányokban nem csökkent folyamatosan a teljes agyi besugárzást követően, a gyulladásos reakció nagyobb volt, mint a fiatalabb patkányokban.

Így ez a reakció nagyobb mértékben járulhat hozzá a sugárzás által kiváltott kognitív károsodások kialakulásához idősebb felnőtteknél [50]. Ezen túlmenően a neuronok az egyik legjobban oxigénezett sejtek, és oxidatív genomi károsodást szenvednek az endogén ROS hosszú távú expozíciója után. sejtlégzés terméke [88]. Ezek a sejtek rendkívül érzékenyek a genotoxikus anyagok, például az oxidatív stressz és az IR által kiváltott DNS-károsodásra.

Amikor DNS-károsodás lép fel, erőteljes DNS-javító mechanizmusok aktiválódnak, hogy korlátozzák az oxidatív károsodás felhalmozódását [89]. A javítatlan DNS felhalmozódása azonban öregedést és számos neurodegeneratív betegséget okozhat [90]. A krónikus, alacsony dózisú besugárzás agyi öregedést válthat ki és csökkentheti az idegsejtek sűrűségét [34].

Egereken végzett vizsgálatokban kimutatták, hogy a nagy dózisú besugárzás csökkenti a szuperoxid-diszmutáz aktivitását és növeli a szabadgyökök mennyiségét, ami összefüggésben állhat az öregedéssel [91].

Egerekben több órával a teljes test besugárzása (100 mGy) után expressziós szintváltozásokat figyeltek meg a kognitív funkciókban szerepet játszó molekulákban és hálózatokban, előrehaladott öregedést, Alzheimer-kórt és neuropszichiátriai betegségeket [35,36].

Tang és mtsai. a H2AX expresszióját tanulmányozták különböző posztnatális napokon sugárzásnak kitett egerek agyában. Felvetették, hogy az egerek életének korai szakaszában a besugárzás után 120 nappal és 15 hónappal a besugárzás utáni tartós DNS-károsodás összefüggésbe hozható az agy öregedésével és a várható élettartam megrövidülésével [92].

A sugárzás által kiváltott oxidatív stressz és gyulladás megakadályozza a neurogenezist a szubgranuláris zónában, és indukálja a szemcsesejtek öregedését, ami kognitív károsodáshoz vezet [93–95].

3. A sugárzás által kiváltott agyöregedés hatása

Az orvosi beavatkozások javulása miatt a várható élettartam növekedésével kulcsfontosságúvá vált a sugárvédelem előnyeinek megértése az idősek körében. A fokozott gyulladás, a redox egyensúly elvesztése, a telomerek folyamatos kopása, a DDR hatékonyságának csökkenése, a mitokondriális diszfunkció és az autofágia mind olyan változások, amelyek az öregedés során jelentkeznek, és negatívan befolyásolhatják a genom integritását (1. ábra).

Továbbá, mivel a sugárzás súlyosbíthatja ezeket a változásokat, fontos megérteni a sugárterhelés és az agy öregedésének hatásaiban szerepet játszó mechanizmusokat. A sugárzás által kiváltott ROS közvetlenül okozhat mitokondriális légzőlánc törést és vízmolekuláris bomlást, ami légzési lánc diszfunkciót és csökkent antioxidáns kapacitást idézhet elő.

A NADPHoxidáz több alegységből álló komplex enzimek családja, amelyek aktiválják az oxigén szuperoxid-anionokká (O2−) történő átalakulását NADPH-val, mint elektronforrással, és megtalálható az ér-endoteliális sejtekben. Ezenkívül a ciklooxigenázok-2 (COX-2) és a 5-lipoxigenáz (5-LPO) katalizálják a prosztaglandin H2 (PGH2) termelődését és a ROS képződését az arachidonsav metabolizmusa során.

Az IR-nek kitett sejteket közvetlenül a másodlagos elektronok és/vagy közvetve a ROS pusztíthatják el, ami DSB-ket [18], majd DDR-t [19,20,96–100] eredményez. Ez a válasz általában nem haladja meg a DNS-károsodás után néhány percet.

A sérült DNS-t egy összetett reakcióhálózat veszi fel, amely a sérült sejtektől függ. A sejt által termelt válasz a DNS-károsodás típusától és a környezeti tényezőktől függ.

Például a sejtciklus-ellenőrző pontok átmeneti aktiválása és a DNS-javítás révén kialakuló válasz, nevezetesen a sejt túlélése. [101]. A DSB-ket általában hibára hajlamos, nem homológ terminális junctionok javítják, amelyeket DNS-függő protein kinázok koordinálnak. A homológ rekombináció csak a sejtciklus S vagy G2 fázisában működik [101].

A nem javított és/vagy helytelenül javított DSB-k genomiális instabilitáshoz és sejthalálhoz vagy sejtek öregedéséhez vezethetnek (a sejtciklus leállásának visszafordíthatatlan állapota) [19,102]. A sugárzás közvetlenül megváltoztatja a mitokondriális DNS-t, leginkább a közös deléciós mutációt. Az IR közvetve megváltoztatja a mitokondriális diszfunkciót is azáltal, hogy ROS-t termel, ami az elektrontranszport lánc megszakadásához vezet, és fokozza az antioxidáns enzimek termelését az E2-nukleáris faktorhoz kapcsolódó 2-es faktoron (Nrf2) keresztül [103].

A sejtek lerövidült telomerekkel lépnek be az öregedésbe, a rövid telomerek pedig növelik a sejtek sugárzási érzékenységét, a sugárzásra érzékeny emberi sejtek pedig rövidebb telomerekkel rendelkeznek, mint a normál sejtek [104]. A rövid telomerekkel rendelkező egyéneknél nagyobb a sugárzási károsodás gyakorisága, mint a hosszú telomerekkel [105]. A telomerek fenntartásának mechanizmusa közvetlenül vagy közvetve összefügg a DNS-károsodással [106]. A telomererövidülés az öregedés fontos jele.

Normál körülmények között a nukleáris κB faktor (NF-κB) az inhibitorproteinhez (IKB) társulva fehérjekomplexet alkot, és álmos marad. Ha azonban a sejtek infravörös hatásnak vannak kitéve, a NADPH oxidáz aktivitása és más oxidatív stresszreakciók megnövekednek, a mitokondriális elektrontranszfer károsodik és gyorsan megy végbe.

A ROS az oxidatív stresszreakciókban túltermelődött, és az IL-1-t és a TNF-et gyulladásos sejtek termelik, hogy kapcsolódjanak az IL-1 receptorhoz, illetve a TNF-receptorhoz, ami viszont aktiválja a downstream NF-κB jelátvitelt és gyulladással kapcsolatos gének transzkripciója.

Az aktivált NFκB COX{0}} és 5-LPO expressziót indukál, ami ROS termeléshez vezet, ami pozitív visszacsatolási hurkot képez a gyulladás és az oxidatív stressz fokozása érdekében. Az intracelluláris ROS közvetlenül stimulálja az NF-κB-t, amely fokozhatja a citokinek, köztük az IL-1 és a TNF expresszióját. Ezek a citokinek fokozzák a gyulladást a fehérvérsejtek vonzásával és az NF-κB aktiválásával.

For more information:1950477648nn@gamil.com