A veseműködés végpontjai a veseátültetési vizsgálatokban

ali.ma@wecistanche.com

A. Ibrahima és mtsai

Absztrakt: VesefunkcióA végpontokat általában randomizált kontrollált vizsgálatokban (RCT) használjákveseátültetés(KTx). Ezt a vizsgálatot azért végeztük, hogy megbecsüljük a folyamatban lévő RCT-k arányátvesefunkcióolyan végpontok a KTx-ben, ahol a javasolt mintaméret elég nagy ahhoz, hogy megfelelő statisztikai erővel észlelje a glomeruláris filtrációs ráta (GFR) jelentős különbségeit. Az RCT-k a "veseátültetés" az Országos Egészségügyi Intézet online klinikai vizsgálati regiszteréből. A bevont vizsgálatokban a vesefunkció legalább egy mérését követték legalább 1 hónapig a transzplantáció után. Meghatároztuk azoknak a kétkaros párhuzamos vizsgálatoknak az arányát, amelyek elegendő mintamérettel rendelkeztek a minimum kimutatásához 5, 7,5 és 10 ml/közömbös a GFR-ben a karok között. Ötven RCT felelt meg a felvételi kritériumoknak. Csak a vizsgálatok 7 százaléka haladta meg az 562 mintanagyságot, a csoportok közötti minimális 5 ml/perc különbség kimutatásához szükséges szám létezik egy (feltételezések: a=0,05; teljesítmény=80 százalék, 10 százalékos veszteség a követés után, a közös szórása 20 ml/perc). Az eredmény szerényen, a vizsgálatok 36 százalékára nőtt ha legalább 10 ml/perc különbséget vettek figyelembe. A folyamatban lévő vizsgálatoknak csak egy kisebb része rendelkezik megfelelő statisztikai erővel a vesefunkcióban a csoportok közötti különbségek kimutatására a hagyományos mintanagyság-becslési paraméterek segítségével. Emiatt néhány potenciálisan hatékony beavatkozás amelyek végső soron a betegek javát szolgálhatják, elhagyhatják a jövőbeli értékelést.

Kulcsszavak:Glomeruláris szűrési sebesség, graft funkció,veseátültetés, randomizált kontrollált vizsgálatok, szisztematikus áttekintés

Kattintson a Cistanche effektushoz a veseműködésért

Bevezetés

Veseátültetés(KTx) a választott kezelés a végstádiumú vesebetegség esetén. A transzplantáció meghosszabbítja a betegek túlélését (1), javítja az egészséggel összefüggő életminőséget (2, 3), és lényegesen olcsóbb, mint a dialízis (2). Sajnálatos módon,vesetranszplantációktovábbra is idő előtt elvesznek olyan potenciálisan módosítható okok miatt, mint az allograft nephropathia, a visszatérő betegség és a gyógyszertoxicitás (4). Az allograft túlélés további javítása érdekében jól megtervezett, randomizált kontrollált vizsgálatokkal (RCT) támogatott beavatkozásokra van szükség megfelelő és értelmes végpontokkal.

Az eredménymutatók kiválasztása a KTx-ben folyamatos vitaforrás (5–10). Ideális esetben az eredményeknek tartalmazniuk kell a beteg és a graft túlélésének végleges végpontjait. Ehhez azonban nagyszámú betegre van szükség, hosszú követési idővel, ami nagyon nem praktikus és költséges (8). Ennek eredményeként a betegek és az allograft túlélést ritkán használják elsődleges eredményként, ahelyett, hogy helyettesítenék különféle helyettesítő végpontokkal. A helyettesítő végpontokra gyakorolt ​​​​kezelési hatások a végleges végpontokra gyakorolt ​​várható hatásokra utalnak mindaddig, amíg a helyettesítőben bekövetkezett változások előre jelzik a végleges végpont változásait (11). Példák az általánosan használt, még nem érvényesített helyettesítő végpontokra az inKTx-ben a biopsziával igazolt akut kilökődés, avesefunkcióés proteinuria (8,10,12-14). A biopsziával igazolt akut kilökődés hagyományosan az elsődleges hatékonysági végpontként szolgált az immunszuppresszív gyógyszerek Federal Drug Administration (FDA) általi jóváhagyásakor (15), bár ezt a gyakorlatot a közelmúltban megkérdőjelezték (9).

Egy korábbi szisztematikus áttekintésben arról számoltunk be, hogy a KTx-re pályázó RCT-k közel 80 százaléka tartalmazott egyvesefunkcióvégpont (többnyire a glomeruláris fifiltrációs ráta [GFR] becslései a szérum kreatininkoncentráción [sCr] alapján) (14). Ezek közel egyharmadának volt a jelzőjevesefunkciómint elsődleges végpont (14). A felülvizsgálat során végzett kísérletek a tervezésben általánosságban a szigorúság hiányát mutatták be, a vizsgálati teljesítmény és a mintaméretek indoklásának gyenge dokumentálása mellett (14). Ezenkívül a minták mérete általában kicsi volt, ami felveti a kérdést, hogy megfelelő teljesítményűek-e a kezelési csoportok közötti minimális, klinikailag fontos különbségek kimutatására, ha valóban léteznének. Ennek megfelelően ennek a tanulmánynak az volt a célja, hogy megbecsülje a vesefunkciós végpontokkal rendelkező regisztrált KTx-vizsgálatok arányát, amelyek képesek jelentős különbségek kimutatására.

Mód

Keresési stratégia

Az RCT-ket a Nemzeti Egészségügyi Intézet (NIH) online klinikai vizsgálati nyilvántartásából (clinicaltrials.gov) kérték le a következő négy kulcsszó használatával, külön keresésekben: veseátültetés; veseátültetés és akut kilökődés; veseátültetés és graft elégtelenség, valamint veseátültetés és halál. A keresés azokra a tanulmányokra korlátozódott, amelyek a visszakeresés időpontjában (2011. május 14.) nyitottak/toborzás alatt álltak.

Cistanchejavíthatvesefunkció

Tanulmányválasztás

Két vizsgáló (CAW és AI) egymástól függetlenül megvizsgálta az összes keresési eredményt a potenciálisan alkalmas kísérletek szempontjából. A vizsgálati alkalmassággal kapcsolatos nézeteltéréseket konszenzussal oldották meg. A támogatható vizsgálatok a következő kritériumoknak feleltek meg: (1) a résztvevők veseátültetésben részesültek; (2) a résztvevők 18 éves vagy idősebbek voltak; (3) a vizsgálatban volt legalább egyvesefunkcióa mérés elsődleges vagy másodlagos végpontként; (4) avesefunkcióvégpontot legalább 1 hónappal a transzplantációs műtét után mérték, és (5) a vizsgálat RCT volt.

Adatabsztrakció

Az adatokat két vizsgáló (CAW és AI) egymástól függetlenül, szabványosított űrlap segítségével absztrahálta. Az adatok absztrakciójával kapcsolatos kezdeti különbségeket konszenzussal oldották meg. A következő adatokat vettük ki: mintanagyság, a vesetranszplantációs funkció markere (SCr, időzített vizelet kreatinin-clearance [uCrCl], GFR becslési egyenlet [eGFR], szérum cisztatin C, GFR mérés [mGFR] bármilyen exogén vagy nem meghatározott markerrelvesefunkció). Ha a GFR-t becsültük, a fajlagos egyenletet rögzítettük. Ha GFR-t mértek, feljegyezték a nyomjelzőt és a gyűjtési módszert (vizelet vagy plazma). Minden végpont elsődleges vagy másodlagos, valamint folyamatos, kategorikus vagy nem meghatározott végpont volt. Az egyes végpontok transzplantáció utáni idejét is feljegyeztük. A végpontokat akkor tekintettük folyamatosnak, ha az értékek dinamikus tartományát képviselték (mint például a mért és/vagy becsült GFR értékek, valamint a szérum kreatinin értékek). A kategorikus végpontok diszkrét küszöbértékeket tartalmaztak, amelyeket egy végpont vagy teljesített, vagy nem (pl. a GFR egy meghatározott növekedéssel nőtt vagy csökkent).

Mintaméret számítások

A vizsgálatok túlnyomó többsége folyamatos eredményt használt, amelyet a csoportok között összehasonlítottakvesefunkcióa követés meghatározott időpontjában (pl. eGFR 1-évvel a transzplantáció után). Ez összhangban van korábbi szisztematikus áttekintésünkkel, ahol a legtöbb tanulmány egyetlen időkeretben hasonlította össze a GFR-eredményeket, és nem végzett lejtőn alapuló elemzést avesefunkcióidővel (14). Így a mintanagyság számításai egy kétmintás t-teszten alapultak, amelyet a GFR különböző csoportok közötti különbségeinek kimutatására végeztek egyetlen követési időpontban. Ezekhez a becslésekhez=0.05, b=0.2 értéket adtunk meg, és 10 százalékos veszteséget feltételeztünk a nyomon követésre. Irodalmi adatok alapján a minimális klinikailag fontos különbséget a csoportok között a GFR-ben a követés adott időpontjában 5,0, 7,5 és 10 ml/perc értékben (16-18). A GFR-eredmény standard deviációját (SD) 15, 20 és 25 ml/perc értékben állították be a közzétett adatok alapján (5,19–23). Például a Diéta módosítása a vesebetegségben négyváltozós egyenletében a variancia 6 hónap után a Long Term Efficacy and Safety Surveillance adatbázisában 1334 vesetranszplantált recipiensről (átlagos eGFR 56,8 ml/perc/1,73 m2) 22,5 m2 volt. 5). A BENEFIT vizsgálatban az 1-évi átlagos mGFR SD-értékei a három vizsgálati karban 30, 27,7 és 18,7 ml/perc/1,73 m2 (23) voltak. Az ALERT vizsgálatban az átlagos mGFR-ek SD-értéke 18 hónap után 20,5 és 19,4 ml/perc/1,73 m2 volt a két vizsgálati karban (19). Az ELITE-Symphony tanulmányban az átlagos 1-évi eGFR és mGFR SD-értékei 25,1 és 28,5 ml/perc/1,73 m2 között mozogtak (20). ml/perc/1,73

A folyamatos GFR kimenetel mérésével és két vizsgálati karral (n=44) végzett vizsgálatok százalékos arányát, amelyek megfelelő mintamérettel rendelkeztek, a csoportok közötti különbségek és SD-k minden egyes kombinációjára kiszámították.

Eredmények

A keresés 306 tanulmányt eredményezett (1. ábra). Ötven vizsgálat megfelelt az összes felvételi kritériumnak. A kizárás leggyakoribb oka (n=240) az volt, hogy a vizsgálat nem korlátozódott vesetranszplantált betegekre.

A tanulmány jellemzői

Az 50 vizsgálatban 9467 beteg vett részt (1. táblázat). Az átlagos (SD) vizsgálati mintanagyság 189 (287), míg a medián (25., 75. percentilis) 119 (40 254) ​​volt. Folyamatos mérésekvesefunkció47 (94 százalék) vizsgálatban írták le, két (4 százalék) kísérletben kategorikus végpontként írták le. A végpont leírása az egyik vizsgálatban túl homályos volt ahhoz, hogy folytonosnak vagy kategorikusnak lehessen címkézni. Húsz (40 százalék) vizsgálat több mint egy vizsgálatot tartalmazottvesefunkcióvégpont. A transzplantáció utáni mérési idő változó volt, 1 hónaptól 5 évig terjedt.

Elsődleges végpontok

Tizenkilenc vizsgálatban (38 százalék) volt legalább egy markervesefunkcióelsődleges végpontként (2. táblázat). Ezek közül kettőnek egynél több voltvesefunkcióelsődleges végpont. A leggyakoribb végpont az SCr-alapú eGFR(n=8) volt, amelyet az mGFR (n=5) és az SCr (n =3 vizsgálat) követett. Csak két vizsgálatban használtak kategorikus elsődleges eredményt. A folyamatos elsődleges végponttal (25., 75. percentilis) végzett vizsgálatok összesített medián mintája 134 (64, 306) volt (3. táblázat). A folyamatos eGFR elsődleges kimenetelű kísérletek átlagos mintamérete nagyobb volt, mint az elsődleges mGFR kimenetelű kísérletek (250 vs. 134 résztvevő) (3. táblázat).

Másodlagos végpontok

Negyven tanulmányban (80 százalékban) volt legalább egyvesefunkciómásodlagos végpont, 13 vizsgálat több ilyen végponttal (2. táblázat). A leggyakoribb végpont az anSCr-alapú eGFR (n=22) volt, ezt követte az SCr (n=13) és az mGFR (n=5). Minden másodlagos eredmény folyamatos mérés volt. A másodlagos vese kimenetelű mérőszámmal végzett vizsgálatok teljes medián (25., 75. percentilis) mintanagysága 98 (30 230) volt (3. táblázat).

Becsült GFR

Összesen 28 vizsgálat (56 százalék) kreatinin alapú eGFR-t használt vizsgálati eredményként. A leggyakoribb becslések a CG (n=10) és az egyik MDRD vizsgálati egyenlet (n =13) voltak. Egy tanulmány a Le Bricon eGFR egyenletet használta a szérum cisztatin C-szint alapján. 11 tanulmányban nem határozták meg az eGFR kiszámításához használt egyenletet.

Cistanchejavíthatvesefunkció

Mért GFR

Kilenc vizsgálatban mGFR végpontot használtak (2. táblázat). A leggyakrabban használt GFR mérési nyomjelző az 51Cr-EDTA (n=2) volt. Iohexolt, iotalamátot és gadolínium-DTPA-t egy-egy kísérletben használtak. Négy kísérletben volt meghatározatlan nyomjelző. Két vizsgálatot a plazma-clearance alkalmazásával határoztak meg, míg a fennmaradó hét vizsgálat nem adott információt a kiürülési stratégiáról.

Mintaméret számítások

A szükséges mintaméretek (a=0,05; teljesítmény=80 százalék, 10 százalékos veszteség a nyomon követéshez) a csoportok közötti 5, 7,5 és 10 ml/perc minimális GFR-különbség kimutatásához. A 15 ml/perc konzervatív SD-hez 318, 142 és 82 betegből álló minta szükséges ahhoz, hogy kimutathassuk a csoportok közötti minimális különbséget a GFR-ben (5, 7,5 és 10 ml/perc). A kísérletek mindössze 11 százaléka, 36 százaléka és 55 százaléka volt képes kimutatni ezeket a különbségeket (5. táblázat). 20 ml/perc SD-vel az azonos eltérések kimutatásához szükséges betegek száma 562 (a vizsgálatok 7 százaléka), 251 (a vizsgálatok 23 százaléka) és 142 (a vizsgálatok 36 százaléka) volt (4. és 5. táblázat).

Vita

Ez a tanulmány feltárja a GFR becsléseinek jelenlegi népszerű használatát vizsgálati végpontként az összes többi markerrel szembenvese funkcióa vesetranszplantációs vizsgálatokban és az RCT tervezésének folyamatban lévő kérdései a vizsgálati teljesítmény tekintetében. A regisztrált vizsgálatok kisebb része megfelelő erővel rendelkezett a GFR ésszerű különbségeinek kimutatására a vizsgálati ágak között. A vizsgálatok mindössze 11 százaléka rendelkezett elegendő mintamérettel az 5 ml/perc GFR-különbség kimutatásához, 15 ml/perc konzervatív közös értéket feltételezve. Ez 7 százalékra esik, 20 ml/perc (5,19,23) reálisabb SD mellett. Ennek a tanulmánynak az egyik fontos következménye, hogy a potenciálisan előnyös kezeléseket elhagyhatják a további teszteléstől, ha a vizsgálatokat nem alkalmazzák avesefunkciójelentse a negatív eredményeket (II. típusú hiba). A véletlenszerűen kiosztott terápia nem megfelelő betartása súlyosbítja az alulteljesítés problémáját, mivel ilyen körülmények között az összességében kimutatható potenciális kezelési hatás felhígul.

A statisztikai teszt ereje annak a valószínűsége, hogy a teszt statisztikailag szignifikáns különbséget talál, ha valóban létezik ilyen (megfelelően el kell utasítani a hamis nullhipotézist). A teljesítmény három összetevőtől függ: a minta méretétől (amelyet a nyomon követés elvesztése befolyásol), a kívánt szignifikancia szinttől (alfa) és a szabványos hatásmérettől. A teljesítmény javul a nagyobb mintaméretekkel, nagyobb szignifikanciakritériummal és nagyobb szabványosított effektusmérettel. A szabványosított hatásméret nemcsak a várható hatásméretet veszi figyelembe (itt a különbségetvesefunkciócsoportok között), hanem a változékonyságot is avesefunkciómértéke (az SD avesefunkcióintézkedés). A legtöbb RCT-ben a 80 százalékot tekintik megfelelő teljesítménynormának. A kívánt szignifikanciaszintet (alfa) gyakran 0,05-re állítják. Ezt követően a teljesítményelemzések segítségével kiszámítják a statisztikai teszt eredményének elfogadásához szükséges minimális mintaméretet. A próbatervezőknek dönteniük kell a hatás méretének várható nagyságáról, és figyelembe kell venniük a mérték változékonyságát. Bár a kívánt hatásméret közvetlenül nem változtatja meg az I. típusú hibaarányt (alfa), a kezelési karok közötti kis különbség keresése nagy mintamérethez és statisztikailag szignifikáns eredményhez vezethet, amely klinikailag nem releváns.

A GFR változékonysága a vizsgált populációtól függ. A transzplantációs vizsgálatok többségében a betegeket a transzplantáció időpontjában randomizálják. Vese után

transzplantáció esetén az interindividuális graft funkciója erősen változó. Így az RCT beállításakor a GFR-ben a transzplantáció utáni variabilitás bármely adott időpontban meglehetősen magas (15–30 ml/perc), ami nagy mintaméretek (19, 20, 24, 25) követelményéhez vezet. Lehetséges, hogy az mGFR használata a kevésbé pontos eGFR helyett csökkentené a mérték variabilitását, és kisebb mintaméreteket tesz lehetővé. A rendelkezésre álló korlátozott bizonyítékok azonban nem utalnak erre (19,20,24,25). Például az ELITE-Symphony vizsgálatban az SD-k nagyon hasonlóak voltak az eGFR (25–27 ml/perc) és az mGFR (25-25-28 ml/perc) esetében (20). Az ALERT vizsgálatban az SD valamivel alacsonyabb volt a 36-hónapos eGFR-nél (19,1 és 18,8 ml/perc/1,73 m2 a két kezelési karon), mint az mGFR-nél (21,7 és 21,7 ml/perc/1,73 m2). (19).

Megoldatlan, de alapvető kérdés, hogy mi jelent minimális és rövid távú különbséget a GFR-ben a csoportok között? Ennek megállapításához meg kell mérni a rövid távú graft funkciót, valamint a betegek és a graft hosszú távú túlélését a vizsgálatok során, és mindkettőben a megfelelő változásokat kell megfigyelni feltételezhetően a terápiás beavatkozás miatt (12). Hiányoznak az ilyen várható adatok. A közelmúltban végzett BENEFIT-tanulmány szignifikánsan javult a rövid távú GFR-ben a Belatacept-karoknál a ciklosporin-karhoz képest, de nem mutat különbséget a betegek és a graft túlélésében 3 év után (26). Az ilyen vizsgálatokban végzett hosszabb követés elősegítené a GFR mint érvényes helyettesítő végpont megállapítását, és minimálisan jelentős eltéréseket mutatna ebben az intézkedésben.

Cistanchejavíthatvesefunkció

Egy közelmúltbeli vezércikkben Vincenti kommentálja a Belatacept elhúzódó FDA-jóváhagyási folyamatát (9), és azzal érvel, hogy a GFR-nek kell az elsődleges hatékonysági végponttá válnia (az akut kilökődés helyett), mivel ez utóbbi a „hatékonyság legtartósabb markere”. Ezzel szemben mások ezzel érveltekvesefunkciónem használható helyettesítő végpontként az inKTx-ben, mivel bár a graft túlélésével társul (5, 27), nem jósolható egyértelműen a graft túlélésével (5, 7, 28). Pontos előrejelzési képesség szükséges a helyettesítők legitimitásának megállapításához (11, 12, 29), és meghatározható a vevő működési görbe (ROC) elemzésével és a görbe alatti terület (AUC) meghatározásával (7, 12). A {{10}},8-nál nagyobb AUC jó vagy kiváló előrejelző képességnek tekinthető (30). Egy 6-hónapos transzplantációs eGFR-t használó vizsgálatban He és munkatársai. csak 0,6-os AUC értéket talált 5-év graft-elégtelenség esetén (5). Más szóval, véletlenszerűen kiválasztott két egyént, egyet-egyet a két csoportból (akiknél alakult ki graft elégtelenség, és akiknél nem). a kialakult graft elégtelenségnek az esetek 60 százalékában volt alacsonyabb az eGFR. Ez csak kis mértékben javítja a véletlenszerű tippeléssel kapott eredményeket. Más csoportok is nagyon hasonló eredményekről számoltak be (7,28). Feltehetően számos más fontos független kockázat is fennáll a graft meghibásodásának/halálának. Ezen túlmenően, az RCT keretein belül fennáll annak a lehetősége, hogy a rövid távú graftfunkció javítását célzó beavatkozások valójában növelik a graft elvesztésének vagy halálának kockázatát, ha a beavatkozás növeli a fertőzések, rosszindulatú daganatok vagy szív- és érrendszeri betegségek számát. Scholdet al. áttekintette azokat az utakat, amelyeken keresztül a helyettesítő eredmények változásai nem tükrözik a KTx nehéz kimeneteleinek változásait. (10). A szerzők arra is figyelmeztetnek, hogy ne hagyatkozzunk a rövidtávravesefunkcióolyan helyettesítők, amelyekről eddig bebizonyosodott, hogy megjósolják a hosszú távú eredményeket.

Bonyolítja a helyzetet a GFR szérum kreatinin alapján történő becsléseinek jól leírt pontatlansága (31). A becslések gyenge teljesítménye arra késztette a különböző szerzőket, hogy amellett érveljenek, hogy a mért GFR-t kell használni a becsült GFR helyett az RCT-kben (12, 32, 33). A KTx korábbi, szisztematikus áttekintésében a GFP-ről és az eGFR-ről is számolt kísérletek fele eltérő eredményeket mutatott a két mérés között (14). A jelenlegi tanulmányban csak kilenc (18 százalék) kísérletben használtak mért GFR-t, valószínűleg a költségek és a kivitelezhetetlenség miatt. Nem végeztek olyan vizsgálatokat, amelyek a transzplantáció utáni, rövid ideig mért GFR-nek a hosszú távú graft-elégtelenség/halál előrejelzésére való képességét vizsgálták volna. Ha az eGFR a választott eredmény, akkor egyetlen egyenletet kell használni. Melyik egyenlet kevésbé fontos, mivel a csoportok közötti eGFR különbségek az érdekesek, nem pedig a tényleges pontértékek. A vizsgálóknak kerülniük kell több különböző egyenlet utólagos elemzését, mivel ez a többszörösség (és az I. típusú hiba) problémáit vezetheti be az elemzésbe.
Tanulmányunk erősségei közé tartozik a klinikai vizsgálati regiszter használata, amely lehetővé teszi a kortárs vizsgálatok értékelését, és ezáltal pontosabban reprezentálja a bizonyítékok generálásának jelenlegi állását. A gyengeségek közé tartozik, hogy az adatbázisban hiányzik a vizsgálati végpontok részletes leírása. Minden bizonnyal lehetséges, hogy a vizsgálat végpontjai nem pontosan olyanok, mint az adatbázisban leírtak, és a leírók hiánya a végpontok folyamatos/kategorikus hibás besorolásához vezethetett. Ezenkívül a regiszter nem tartalmazza a vizsgálati minta méretének és a várható hatás méretének és a hatás variabilitásának racionalizálását. Ezenkívül a használt vizsgálati regiszter csak az NIH-nál regisztrált vizsgálatokat tartalmazza, és nem tartalmaz más ismert vizsgálati regisztereket. Az elemzés nem vette figyelembe a "nehéz" klinikai kimeneteleket, mint például a graft elégtelensége vagy a halál, de tekintettel ezeknek az eseményeknek a rövid távú előfordulására, arra számítunk, hogy a teljesítményben hasonló hiányosságokat találnak majd. Elemzésünk nem vette figyelembe az elemzés kifinomultabb megközelítéseit sem, például a rangon alapuló eljárásokat, amelyek figyelembe veszik a versengő halálesetet, amikor a folyamatos kimenetel, például a GFR egy adott időpontban a nyomon követés során értékelik (34). Az ilyen típusú elemzések azonban várhatóan nem befolyásolják érdemben az egyszerűbb analitikai megközelítésekkel bemutatott mintanagyságra vonatkozó követelményeket.
Összefoglalva, bárvesefunkcióA végpontokat gyakran használják a KTx-ben végzett RCT-kben, a legtöbb vizsgálat nem rendelkezik elegendő erővel a graft funkciójában a kezelési csoportok közötti „ésszerű” különbségek kimutatására. Az eredmények azt sugallják, hogy a mintanagyságot sok esetben nem statisztikai megfontolások határozzák meg, hanem gyakorlati megfontolások, például idő, erőfeszítés és pénzügyi korlátok. Ez a jótékony terápiás stratégiák nem megfelelő elvetéséhez vezethet, ami rendkívül problematikus, tekintettel a graft elvesztésének káros következményeire. Mindazonáltal elengedhetetlen egy minimálisan fontos különbség megállapítása a GFR-ben rövid távon, amely előrejelzi a halálozás és a graft-elégtelenség hosszú távú kimenetelét annak érdekében, hogyvesefunkcióhogy egyáltalán elfogadható helyettesítőnek tekintsék. Ehhez megfelelő teljesítményű kísérletekre lesz szükség, hosszú távú nyomon követéssel. Amint létrejöttek, ezek a rövid távú helyettesítők felhasználhatók az 1. és 2. fázisú vizsgálatokban, hogy azonosítsák azokat a beavatkozásokat, amelyek nagy prioritást élveznek a végleges végpontokkal rendelkező fő vizsgálatokban.

Köszönetnyilvánítás

Köszönjük Ms. Heather Thiessen-Philbrook segítségét az ebben a cikkben bemutatott teljesítményszámításokban.

Közzététel

Ennek a kéziratnak a szerzőinek nincs felfedni való összeférhetetlensége, amint azt az American Journal of transplantation ismerteti.

Cistanchejavíthatvesefunkció

Hivatkozások

1. Wolfe RA, Ashby VB, Milford EL, et al. A halandóság összehasonlítása az összes dializált betegnél, a dialízisre váró betegeknélátültetésés az első holttest-átültetésben részesülők. N Engl J Med 1999; 341: 1725–1730.
2. Laupacis A, Keown P, Pus N és mtsai. A vesetranszplantáció életminőségének és költséghatékonyságának vizsgálata. Kidney Int 1996; 50: 235–242.
3. Russell JD, Beecroft ML, Ludwin D, Churchill DN. Az életminőség a vesetranszplantációban – prospektív tanulmány. Transzplantáció 1992; 54: 656–660.
4. 2008. évi USRDS éves adatjelentés – A végstádiumú vesebetegség atlasza. 2008.
5. He X, Moore J, Shabir S et al. Az eGFR-képletek prediktív teljesítményének összehasonlítása a vesetranszplantált betegek mortalitására és graft elégtelenségére vonatkozóan. Transzplantáció 2009; 87: 384–392.
6. Mariat C, Alamartine E, Barthelemy JC és mtsai. Vesegraft működésének felmérése klinikai vizsgálatokban: A glomeruláris filtrációs rátát előrejelző tesztek helyettesíthetik-e a referenciamódszert? Vese Int 2004; 65: 289–297.
7. Kaplan B, Schold J, Meier-Kriesche HU. A szérum kreatinin rossz prediktív értéke a vese allograft elvesztésére. Am J Transplant 2003; 3: 1560–1565.
8. Hariharan S, McBride MA, Cohen EP. A vesetranszplantációs kimenetel végpontjainak alakulása. Am J Transplant 2003; 3: 933–941.
9. Vincenti F. A belatacepten túl: Dicséret és haladás az FDA számára. Am J Transplant 2012; 12: 513–514.
10. Schold JD, Kaplan B. Az elefánt a szobában: A jelenlegi klinikai végpontok kudarcaiveseátültetés. Am J Transplant 2010; 10: 1163–1166.
11. Biomarkerek meghatározásai munkacsoport. Biomarkerek és helyettesítő végpontok: Preferált definíciók és fogalmi keret. Clin Pharmacol Ther 2001; 69: 89–95.
12. Lachenbruch PA, Rosenberg AS, Bonvini E, Cavaille-Coll MW, Colvin RB. Biomarkerek és helyettesítő végpontok a vesébenátültetés: A klinikai vizsgálat tervezésének jelenlegi állapota és szempontjai. Am J Transplant 2004; 4: 451–457.
13. Hernandez D, Rufino M, Gonzalez-Posada JM, Torres A., Pascual J. Surrogate endpoints for graft error and mortality inveseátültetés. Transzplantációs Rev 2007; 21: 97–106.
14. White CA, Siegal D, Akbari A, Knoll GA. A vesefunkciós végpontok használata vesetranszplantációs vizsgálatokban: szisztematikus áttekintés. Am J Kidney Dis 2010; 56: 1140–1157.
15. Archdeacon P, Dixon C, Belen O, Albrecht R., Meyer J. A belatacept US FDA jóváhagyásának összefoglalása. Am J Transplant 2012; 12: 554–562.
16. Vincenti F, Schena FP, Paraskevas S et al. Randomizált, többközpontú vizsgálat a szteroid elkerülésről, a korai szteroid-megvonásról vagy a standard szteroidterápiáról vesetranszplantált betegeknél. Am J Transplant 2008; 8: 307–316.
17. Durrbach A., Pestana JM, Pearson T és munkatársai. A belatacept versus ciklosporin III. fázisú vizsgálata kiterjesztett kritériumú donoroktól származó veseátültetéseknél (BENEFIT-EXT tanulmány. Am J Transplant 2010; 10: 547–557.
18. Schena FP, Pascoe MD, Alberu J et al. Átállás a kalcineurin-gátlókról a szirolimusz fenntartó terápiára vese-allograft recipienseknél: 24-havi hatékonysági és biztonsági eredmények a CONVERT vizsgálatból. Transzplantáció 2009; 87: 233–242.

19. Fellstrom B, Holdaas H, Jardine AG és mtsai. A fluvasztatin hatása a vese végpontokra a Lescol in Renal Transplant (ALERT) vizsgálatban. Vese Int 2004; 66: 1549–1555.

20. Ekberg H, Tedesco-Silva H, Demirbas A, et al. Csökkentett kalcineurin-gátlóknak való kitettségvese-átültetés. N Engl J Med 2007; 357: 2562–2575.

21. Asberg A, Midtvedt K, Line PD et al. A kalcineurin-inhibitor elkerülése daclizumabbal, mikofenolát-mofetil-lel és prednizolonnal DR-egyeztetett de novo vesetranszplantált betegeknél. Transzplantáció 2006; 82: 62–68.
22. Kuypers DR, Neumayer HH, Fritsche L, et al. Kalciumcsatorna blokád és a veseátültetés megőrzése ciklosporinnal kezelt betegeknél: prospektív randomizált, placebo-kontrollos 2-éves vizsgálat. Transzplantáció 2004; 78: 1204–1211.
23. Vincenti F, Charpentier B, Vanrenterghem Y et al. III. fázisú tanulmány a belatacept-alapú immunszuppressziós sémákról a ciklosporinnal szemben vesetranszplantált betegeknél (BENEFIT tanulmány. Am J Transplant 2010; 10: 535–546.
24. Larson TS, Dean PG, Stegall MD, et al. A kalcineurin-gátlók teljes elkerülése vesetranszplantációban: egy randomizált vizsgálat, amely a szirolimuszt és a takrolimuszt hasonlította össze. Am J Transplant 2006; 6: 514–522.
25. Flechner SM, Kurian SM, Solez K et al. De novoveseátültetés kalcineurin-inhibitorok alkalmazása nélkül megőrzi a vese szerkezetét és működését két év múlva is. Am J Transplant 2004; 4: 1776–1785.
26. Vincenti F, Larsen CP, Alberu J et al. Hároméves eredmények a BENEFIT-ből, egy randomizált, aktív kontrollos, párhuzamos csoportos vizsgálatból felnőtt vesetranszplantált betegeken. Am J Transplant 2012; 12: 210–217.
27. Kasiske BL, Israni AK, Snyder JJ, Skeans MA.; Vesetranszplantáció (PORT) vizsgálói. A veseműködés és a veseátültetés utáni hosszú távú graft túlélés közötti kapcsolat. Am J Kidney Dis 2011; 57: 466–475.
28. Foucher Y, Daguin P, Akl A és mtsai. Klinikai pontozási rendszer, amely nagymértékben megjósolja a vesegraft hosszú távú túlélését. Vese Int 2010; 78: 1288–1294.
29. Stevens LA, Greene T, Levey AS. A vesebetegség progressziójával kapcsolatos klinikai vizsgálatok helyettesítő végpontjai. Clin J Am Soc Nephrol 2006; 1, 874–884.
30. Szalag TG. Diagnosztikai tesztek értelmezése.
31. White CA, Huang D, Akbari A, Garland J, Knoll GA. A GFR kreatinin alapú becsléseinek teljesítményevese transzplantációcímzettek: Szisztematikus áttekintés. Am J Kidney Dis 2008; 51: 1005–1015.
32. Levin A, Beaulieu MC. Új szerek, új biomarkerek és retardálás kísérletei és megpróbáltatásaivese-progresszió. J Am Soc Nephrol 2011; 22: 992–993.
33. Mariat C, Maillard N, Phayphet M és munkatársai. Becsült glomeruláris filtrációs ráta, mint végpont a vesetranszplantációs vizsgálatban: hol tartunk? Nephrol Dial Transplant 2008; 23: 33–38.
34. FHN Próbacsoport; Chertow GM, Levin NW, Beck GJ és társai. In-center hemodialízis hetente hatszor, míg heti három alkalommal. N Engl J Med 2010; 363: 2287–2300