Veseszövettani leletek autoszomális domináns tubulointersticiális vesebetegségben szenvedő betegeknél, hepatocita nukleáris faktor 1

Absztrakt:Kiértékeltük a vese szövettanát egy 43-éves, autoszomális domináns tubulointerstitialis vesebetegségben szenvedő, hepatocita nukleáris faktor 1 altípusban. A mágneses rezonancia képalkotás több cisztát mutatott ki a vesevelő területén, a komputertomográfia pedig a hasnyálmirigy testének és farkának hypoplasiáját. A vesebiopszia a kéreg elvékonyodását, a glomeruláris csomó területének méretének csökkenését, a tubulusok proximális klaszteresedését, a tubulusok körüli fibrózist, a peritubuláris kapillárisok elvesztését és a kérgi gyűjtőcsatornák többrétegű hámsejtjeit mutatta; ez utóbbi megállapítás összhangban van a veleszületett betegségre jellemző úgynevezett medulláris diszpláziával, amelyben a vesemedence hámsejtjei bejutnak a gyűjtőcsatornába.

Kulcsszavak: autoszomális domináns tubulointersticiálisvesebetegség(ADTKD), medulláris diszplázia,hepatocita nukleáris faktor1 (HNF1B)

KATTINTSON IDE, HOGY MINŐSÉGI CISTANCÉT SZEREZZE MEGVESEBETEGSÉG

Bevezetés

Autoszomális dominánstubulointersticiális vesebetegség(ADTKD) az autoszomális domináns rendellenességek csoportja, amelyekre jellemzőprogresszív vesebetegség, tubulointerstitialis nephropathia és enyhe vizelet üledék (1). Különféle génmutációk okozhatnak ADTKD-t, beleértve az uromodulint (UMOD), a mucint (MUC1), a hepatocita nukleáris faktort (HNF1B), a renint (REN) és a SEC61 komplex alfa alegységét (SEC61A1) kódoló géneket. .

A HNF1B gén a 17q12 kromoszómán található, és egy DNS-kötő transzkripciós faktor, amely avesefejlődés(2). A HNF1B mutációval rendelkező betegek klinikai tüneteit mutatják, beleértve a 2-es típusú cukorbetegséget, a hasnyálmirigy hypoplasiát és a hyperurikémiát, valamint a vese fejlődési rendellenességeit, beleértve a vese cisztákat, az egyoldali vese agenesist és a hypoplasiát. Egy HNF1B mutációról is ismert, hogy felelős a fiatal 5-ös típusú cukorbetegségért (MODY5). Azonban kevés jelentés tartalmazta a vese szövettani értékelését HNF1B mutációval rendelkező betegeknél (3).

Itt számolunk be avese biopsziaADTKD-HNF1B-re jellemző klinikai képpel rendelkező betegnél.

Esetleírás

Egy {{0}}éves japán nőt vettek fel kórházunkba súlyosbodó veseelégtelenség kivizsgálására. 30 éves korában ennek a páciensnek a szérum kreatininszintje 1,1 mg/dl volt, a becsült glomeruláris filtrációs rátája (eGFR) pedig 48,7 ml/perc/1,73 m2 volt a munkahelyi orvosi ellenőrzéseken. Nem volt cukorbetegsége. Édesanyja 70 éves volt, és 2-es típusú diabetes mellitus (DM) miatt orális hipoglikémiás szerekkel kezelték. Jelenleg szérum kreatininszintje 1,85 mg/dl, eGFR-je 22,0 ml/perc/1,73 m2 volt. Vesecisztákat észleltek, de a hasnyálmirigy érintettsége nem volt ismert. A beteg nagymamája is cukorbeteg volt, de további részletek nem álltak rendelkezésre.

1. ábra Mágneses rezonancia képalkotás és számítógépes tomográfiai leletek. a: A mágneses rezonancia képalkotás T2-súlyozott képe többszörös, hiperintenzitású cisztát mutatott (nyilak) a vese velőterületének szomszédos zsírterületéhez képest. b: A számítógépes tomográfia a hasnyálmirigy fejének meszesedését (nagy nyilak), de a hasnyálmirigy testének vagy farkának hypoplasiáját (kis nyíl) mutatta

A beteg felvételkor 161 cm magas és 68,5 kg súlyú volt. Vérnyomása 101/61 Hgmm, testhőmérséklete 36,6 fok volt. A szív- és légzéshangok normálisak voltak. Ödéma nem volt jelen az alsó végtagokban. A vérkémiai vizsgálatok 6,7 g/dl összfehérjeszintet mutattak; albumin, 3,6 g/dl; karbamid-nitrogén, 17 mg/dl; kreatinin, 1,2 mg/dl; becsült glomeruláris filtrációs sebesség, 39,2 ml/perc/1,73 m2; húgysav, 7,3 mg/dl; magnézium, 1,5 mg/dL (normál; 1.{24}}.3 mg/dl); és hemoglobin A1c: 5,4%. A vizelet teljes fehérjekiválasztása 0,03 g/nap volt, vizeletüledéket tartalmazott<1/ erythrocyte per high-power field. Magnetic resonance imaging showed multiple cysts in the renal medullary area (Fig. 1a), and computed tomography showed calcification of the pancreatic head and hypoplasia of the pancreatic body and tail (Fig. 1b).

Glükóz tolerancia tesztet végeztünk 75 g orális glükóz dózissal (OGTT). Az éhgyomri plazma glükóz (az OGTT kezdete előtt mérve) 117 mg/dl volt (normál:<100 mg/dL), and the 2-h glucose value of the OGTT was 162 mg/dL (normal: <140 mg/dL). Impaired glucose tolerance was diagnosed according to the diagnosis criteria of the World Health Organization (WHO).

Vese biopsziás leletek

Vesebiopsziát végeztek a veseműködési zavar értékelésére. A biopsziás minta fénymikroszkópos vizsgálata 20 glomerulust tartalmazott. Globális szklerózist észleltek öt glomerulusban, amelyek a corticalis tok oldalán csoportosultak (2a. ábra), és a kéreg elvékonyodását észlelték. A megmaradt glomerulusok szinte épek voltak, de a glomeruluscsomó területe a legtöbben csökkent (2b. ábra). Nem figyeltek meg mezangiumsejt-proliferációt, mezangiummátrix expanziót és félholdképződést. Általában a proximális és disztális tubulusokat összekeverik a kortikális régióból származó biopsziás anyagban; betegünkben azonban proximális tubulusokat találtunk. A fibrózis kiemelkedő volt a tubulusok körül, és kevés peritubuláris kapillárist észleltünk (2c, d ábra). Normális esetben a hámsejtek egyetlen rétegben találhatók a kortikális gyűjtőcsatornákban, de ennél a betegnél a többrétegű hámsejtek voltak kiemelkedőek (2e, f ábra). Az immunfluoreszcencia negatív volt az IgG, IgM, IgA, C3, C4 és C1q esetében. Az elektronmikroszkópos vizsgálat nem mutatott ki eltérést a glomeruláris vagy tubuláris alapmembránban (2g. ábra, h) – ami felnőttkori nephronophthisis esetén látható (4) –, de a tubuláris epiteliális sejtekben a mitokondriumok duzzadását és rövidülését mutatta (2i. ábra). ), bár a mitokondriumok kissé eltértek az Oba és munkatársai által leírtaktól. (3).

Genetikai elemzések

Because the patient's mother had type 2 diabetes and multiple renal cysts, a genetic test was performed in the laboratory of one of the co-authors (Kandai Nozu) according to a previously published method (5). A comprehensive analysis was performed by next-generation sequencing, and the identified mutations were confirmed by the Sanger method. A potentially pathogenic heterozygous mutation variant of HNF1B (NM_000458: c.544C>A, p.Gln182*) was identified in exon 2 of HNF1B (Fig. 3). C.544 is the last nucleotide of Exon 2, and the next nucleotide is the first nucleotide of Exon 3. This nucleotide change (c.544C>T) megváltoztatja a szekvenciát CAA-ról TAA-ra, ami azután a p.Gln182* aminosav változásához vezet (3. ábra, kiegészítő anyag). Erről a mutációról korábban a MODY5 patogén változataként számoltak be (6).

Vita

Bemutattuk egy genetikai vizsgálattal diagnosztizált ADTKD-HNF1B-ben szenvedő 43-éves nő veseszövettani leleteit.

Ahogy fentebb leírtuk, az ADTKD-t különböző gének mutációi okozzák. A szervezetVesebetegség: Az Improving Global Outcomes (KDIGO) új terminológia elfogadását javasolta erre a betegségcsoportra az „ADT-

2. ábra: Vesebiopsziás leletek. a: Globális szklerózis (nyilak) 5 glomerulusban volt látható, amelyek a corticalis tok oldalán csoportosultak (eredeti nagyítás × 100). b: A megmaradt glomerulusok szinte épek voltak, de jellemző volt a csökkentett glomeruluscsomó terület (nyíl) (eredeti nagyítás × 400). c és d: A proximális tubulusok klaszterei kiemelkedőbbek voltak, mint a disztális tubulusoké. A fibrózis kiemelkedő volt a tubulusok körül (nyilak), és kevés peritubuláris kapillárist észleltek (eredeti nagyítás × 200). e és f: A többrétegű hámsejtek kiemelkedőek voltak a kérgi gyűjtőcsatornákban (nyilak) (eredeti nagyítás × 400). g és h: Az elektronmikroszkópos vizsgálat nem mutatott ki eltérést a glomeruláris (g) vagy tubuláris alapmembránban (h). i: Az elektronmikroszkóppal a mitokondriumok duzzadását és rövidülését (nyíl) mutatták ki a tubuláris epiteliális sejtekben.

KD”, egy génalapú alosztályozással a korábban használt terminológiához, beleértve a „Medulláris cisztás vesebetegség(MCKD) típusú 2'. Az ADTKD-s betegek gyakori klinikai tünetei közé tartozik az autoszomális domináns öröklődés, progresszíva veseműködés elvesztése, enyhe vizeletüledék, hiányzó vagy enyhe albuminuria és proteinuria. A gyakori szövettani leletek közé tartozik az intersticiális fibrózis, a tubuláris atrófia, a tubuláris bazális membránok megvastagodása és megszűnése, a tubuláris dilatáció (mikrocisztinek), valamint a komplement és az immunglobulinok negatív immunfluoreszcenciája (7).

A HNF1B, egy DNS-kötő transzkripciós faktor, más gének expressziójának szabályozása révén vesz részt a vese fejlődésében, különösen a tubulusok differenciálódásában. Massa et al. kimutatták, hogy a HNF1B inaktiválása az egér metanefris mesenchymében súlyos tubuláris defektushoz vezet, amelyet a proximális, disztális és Henle-hurok szegmensek hiánya jellemez (8). Clissold et al. ADTKD-HNF1B-ben szenvedő betegek veseszövettani vizsgálataként a következő eredményeket közölték: hipoplasztikus glomerulusokcisztás vesebetegség; oligomeganefrónia; cisztás vese diszplázia; intersticiális fibrózis; és megnagyobbodott glomerulusok, amelyekről úgy gondolják, hogy a nephron rendellenes fejlődéséből erednek (9). Devuyst et al. egy olyan mechanizmust javasolt, amellyel a mutált HNF1B tubulointersticiális fibrózist okoz: a HNF1 deléciója a vese tubuláris epiteliális sejtjeiben egy csavarodáshoz kapcsolódó fehérje 2-függő transzkripciós hálózat aktiválásához vezet, amely epiteliális-mezenchimális átmenetet és rendellenes transzformáló növekedési faktort indukál. jelzés (10). Casemayou et al. beszámolt arról, hogy a HNF1B gátlása jelentősen csökkentette a peroxiszóma proliferátor által aktivált receptor koaktivátor 1 expresszióját, és megváltoztatta a mitokondriális morfológiát és a légzést a proximális tubulussejtekben (11). Oba és mtsai. beszámolt arról, hogy mitokondriális morfológiai rendellenességeket, köztük kis méretet és duzzanatot észleltek egy ADTKD-HNF1B-ben szenvedő beteg vesebiopsziáján (3). Vesebiopsziánk is az Oba és munkatársai által közölt mitokondriális rendellenességekhez hasonló leleteket mutatott. (3), alátámasztva Casemayou et al. (11).

Bár nem lehetünk biztosak abban, hogy az egyik betegnél kapott eredmények specifikusak erre a betegségre, úgy gondoljuk, hogy ez a jelentés jobban megérti az ADTKD-HNF1B vese érintettségét és a vesefunkció hanyatlásának patogenezisét.

Összefoglalva, értékeltük a vese szövettanát egy genetikai vizsgálattal diagnosztizált ADTKD-HNF1B-ben szenvedő betegnél. Megállapítottuk a kéreg elvékonyodását, a glomerulus csomók területének méretének csökkenését, a tubulusok proximális klaszteresedését, a tubulusok körüli fibrózist, a peritubuláris kapillárisok elvesztését és a kérgi gyűjtőcsatornákban többrétegű hámsejteket. Tekintettel arra, hogy a vesemedence-ureter hámsejtjei általában többrétegűek, ezt az anomáliát, amelyben a vesemedence-hámsejtek a gyűjtőcsatornába jutnak, veleszületett betegségre specifikus medulláris diszpláziának nevezhetjük.

A vizsgálatot a Helsinki Nyilatkozatnak megfelelően végezték. A páciens tájékoztatáson alapuló beleegyezését adta az esetjelentés közzétételéhez.

A szerzők kijelentik, hogy nincs összeférhetetlenségük (COI).

Hivatkozások

1. Shamam YM, Hashmi MF. Autoszomális domináns tubulointersticiális vesebetegség. StatPearls 2022.

2. Shao A, Chan SC, Igarashi P. A transzkripciós faktor hepatocita nukleáris faktor-1 szerepe policisztás vesebetegségben. Cell Signal 71: 109568, 2020.

3. Oba Y, Sawa N, Mizuno H és mtsai. Autoszomális domináns tubulointersticiális vesebetegség HNF1B fiatalkorúak érett cukorbetegségével: esetjelentés vesebiopsziával. Kidney Med 3: 278-281, 2020.

4. Fujimaru T, Kawanishi K, Mori T és mtsai. A felnőttkori nephronophthisis genetikai háttere és klinikopatológiai jellemzői. Kidney Int Rep

6: 1346-1354, 2021. 5. Nagano C, Morisada N, Nozu K et al. A HNF1B-vel kapcsolatos rendellenességek klinikai jellemzői japán populációban. Clin Exp Nephrol 23: 1119-1129, 2019. 6. Bellanné-Chantelot C, Chauveau D, Gautier JF et al. A hepatocita nukleáris faktor{11}} mutációihoz kapcsolódó klinikai spektrum. Ann Intern Med 140: 510-517, 2004. 7. Eckardt KU, Alper SL, Antignac C, et al. Autoszomális domináns tubulointersticiális vesebetegség: diagnózis, osztályozás és kezelés - A KDIGO konszenzusos jelentése. Kidnet Int 88: 676-683, 2015. 8. Massa F, Garbay S, Bouvier R et al. A hepatocita nukleáris faktor 1 szabályozza a nephron tubuláris fejlődését. Fejlesztés 140: 886-896, 2013.

9. Clissold RL, Hamilton AJ, Hattersley AT, Ellard S, Bingham C. HNF1B-asszociált vese- és extrarenalis betegség – bővülő klinikai spektrum. Nat Rev Nephrol 11: 102-112, 2015.

10. Devuyst O, Olinger E, Weber S és mtsai. Autoszomális domináns tubulointersticiális vesebetegség. Nat Rev Dis Primers 5: 60, 2019. 11. Casemayou A, Fournel A, Bagattin A et al. A hepatocita nukleáris faktor{5}} szabályozza a mitokondriális légzést a vesetubuláris sejtekben. J Am Soc Nephrol 28: 3205-3217, 2017.