Vesegyulladás, sérülés és regeneráció 2020

További információ. érintkezéstina.xiang@wecistanche.com

Avese létfontosságú szerepet játszanak a test alapvető fiziológiai funkcióiban.Vese diszfunkciórontja ezeket az élettani funkciókat, és a betegségek széles köréhez vezethet. A vesesejtek károsodását számos ischaemiás, mérgező vagy immunológiai panasz okozhatja, amelyekgyulladásés sejthalál, amely szervkárosodáshoz és végső soron teljes kudarchoz vezethet. Bár a mögöttes mechanizmusokakut vesekárosodás(AKI) éskrónikus vesebetegség(CKD) meglehetősen különböző, a klinikai bizonyítékok arra utalnak, hogy a két állapot elválaszthatatlanul összekapcsolódik [1. Az AKI és a CKD, függetlenül a mögöttes októl, a gyulladás és az immunrendszer aktiválása a közös mögöttes mechanizmus. A gyulladás, amely folyamat elvileg a káros kórokozók kimutatására és leküzdésére irányul, ezért mind az AKI, mind a CKD számára jelentős patogén mechanizmus[1]. Míg a vese figyelemre méltó képes regenerálódni akut sérülés után, és a vesekárosodás típusától függően teljesen helyreállhat, a klinikai beavatkozások lehetőségei jelenleg a folyadékkezelésre és az extrakorporális vesetámogatásra korlátozódnak. A tartós krónikus gyulladás azonban kiválthatja avesefibrózis és krónikus vesebetegség. Az egyes sérülésekben szerepet játszó molekuláris mechanizmusok vizsgálata jelenleg nem eléggé ismert.

Ebben az összefüggésben fórumot indítottunk a vesegyulladással, sérüléssel és regenerációval kapcsolatos új eredmények közzétételére, valamint az ezen az érdekes kutatási területről származó meglévő tanulmányok áttekintésére és megvitatására. 2019-ben indítottuk el a "Vesegyulladás, sérülés és regeneráció" című különkiadás első kiadását 29 cikkel [2]. Ennek az első kiadásnak a középpontjában inkább a jelenlegi eredmények összefoglalása állt (amelyeket 17 áttekintő cikk képvisel), valamint a jelenlegi kutatás 12 eredeti cikke. Az itt bemutatott második különkiadásban a hangsúly most inkább a jelenlegi kutatási eredményeken van, főként az in vivo vizsgálatokból. Ezt a kérdést öt áttekintő cikk kíséri, amelyek összefoglalják a különböző nefrológiai betegségek vagy kérdések jelenlegi eredményeit. Ebben a jelenlegi különkiadásban tizenhárom eredeti kutatási cikket mutatunk be: tizenkét in vivo vizsgálatot egér- vagy patkánymodellben és egy in vitro vizsgálatot [3]. Hét tanulmány mutatja az AKI modellek[4-10], öt a fibrózis modellek (vagy CKD modellek) [9,11-14], kettő pedig egy transzplantációs kilökődési modell [4,15] eredményeit (két tanulmány két különböző in vivo modellt használt).

Steines és munkatársai kimutatták, hogy az intrarenális tercier limfoid szervek a krónikus kilökődés során az allograftokon belüli humorális immunaktiváció helyei, és hogy az anti-B-sejt aktiváló faktor kezelés akadályozhatja a tercier limfoid szervek kialakulását allograftokban [15]. A szerzők azt feltételezték, hogy a krónikus kilökődésben a lokális összes válasz gátlása anti-B-sejt aktiváló faktor antitesttel potenciális előnyt jelent a veseátültetett betegek számára. Mások egy új humánfúziós rekombináns fehérje hatásait értékelték két reprezentatív vese gyulladásos modellben: egy vese ischaemia-reperfúziós modellben (EGY AKI modell) és egy allogén veseátültetési modellben[4]. Ez a tanulmány azt mutatja, hogy az új fehérje megcélzása jó mikrokörnyezeti profilt kínál a vese ischaemiás folyamatának védelmére és a vese kilökődésének megelőzésére.

Egy másik, vese ischaemia-reperfúziós (IR) modellt alkalmazó vizsgálat kimutatta, hogy a cilastatinnal, a vese-dehidrodipeptidáz-1 specifikus inhibitorával való előkondicionálás a fő hipoxia faktor aktiválásával enyhíti a vese IR sérülését. A szerzők ezt a hatást in vitro vizsgálatokkal erősítették meg halhatatlan cső alakú epiteliális sejtekkel. Mások IR-modellt használtak annak kimutatására, hogy a NOX1-szelektív gátlás enyhíti a vese IR sérüléseit az oxidatív stressz által közvetített kináz jelátvitel leszabályozása révén [8], vagy az autofágia dinamikájának vizsgálatára IR sérülés során, amely a sérült sejtek, makromolekulák és organellák eltávolítása miatti lehetséges kezelési stratégia [6]. A 15-ös növekedési differenciálódási faktor (GDF15) hatását az anti-glomeruláris alapmembrán glomerulonefritisz purinmodelljében vizsgáltuk [7]. A tanulmány kimutatta, hogy gDF15 szükséges a T-sejtes kemotaktikus kemokinek szabályozásához a vesékben, és kimutatták a GDF15 védő hatásait. A tanulmány egy új mechanizmust tárt fel, amely korlátozza a limfociták migrációját a gyulladás helyére a glomerulonefritisz során [7]. Nezic és munkatársainak eredményei egy endotoxin által indukált AKI modellben vizsgálták a szimvasztatin reno-védő hatásaiban szerepet játszó molekuláris mechanizmust [5]. A tanulmány kimutatta, hogy a szimvasztatin egy jól ismert lipidcsökkentő gyógyszer citoprotektív hatással van az indukált tubuláris apoptózisra, amelyet a sejt túlélési molekulák upregulációja és a mitokondriális fehérjék gátlása közvetít. Ezért a szerzők azt feltételezték, hogy a szimvasztatinnak jelentős sejtvédő hatása van a szeptikus AKI-ban.

Leong és munkatársai kimutatták, hogy a ciklofilin A, egy károsodással összefüggő molekuláris minta, elősegítette a gyulladást és az akut vesekárosodást egy vese IR modellben, de nem járult hozzá a gyulladáshoz vagy az intersticiális fibrózishoz a progresszív vesefibrózis modelljében (egyoldalú ureterikus obstrukció (UUO))[9]. Más vizsgálatok kimutatták a különböző fehérjék / peptidek hatását az UUO által kiváltott vesekárosodás, gyulladás és fibrózis ellen. A 20 aminosav PEPTID ND-13 véd az UUO által kiváltott károsodás ellen, ezért potenciális új terápiás megközelítés a vesebetegségek megelőzésére[14]. Ezenkívül megvizsgálták a verteporfin UUO által kiváltott vese tubulointersticiális gyulladásra, fibrózisra és transzformáló növekedési faktor-β1 szabályozásra gyakorolt hatását. A tanulmány kimutatta, hogy a verteporfin csökkenti a tubuláris sérülések, gyulladások és extracelluláris mátrix lerakódásának UUO által kiváltott növekedését egerekben [12]. Son és munkatársai megvizsgálták a dieckol vérnyomáscsökkentő hatását a hipertóniás nephropathiára spontán hipertóniás patkányoknál, és feltételezték, hogy a dieckol előnyös lehet a hipertóniás nefropátia csökkentésében az EMT és a vesefibrózis csökkentésével [11].

Mások a xantin-oxidáz (XO) szerepét vizsgálták a hiperkoleszterinémiával összefüggő CKD progresszióban [13]. A szerzők az uninephrectomia egérmodelljét használták a CKD indukálására, a magas koleszterintartalmú étrend mellett XO-gátlóval, és az eredményeket egy in vitro modellben értékelték halhatatlan cső alakú epiteliális sejtek felhasználásával. A tanulmány egyértelműen kimutatta, hogy az XO gátlás reno-védő hatást fejt ki, és az XO-t a hiperkoleszterinémiával összefüggő vesekárosodás új terápiás célpontjaként azonosítja [13]. Végül egy ciszplatin-sérült primer tubuláris epiteliális sejteket alkalmazó in vitro vizsgálat a Lipocalin-2 vasterhelés döntő szerepére összpontosított a regeneratív pro-regeneratív funkcióiban[3]. A vizsgálat pozitív korrelációt mutatott ki a cső alakú hámsejtekben lévő összes vasmennyiség és a sejtproliferáció között. Összefoglalva, feltételezték, hogy a makrofágból felszabaduló Lipocalin-2-kötött vasat a toxikus sejtkárosodás során a cső alakú hámsejtekhez juttatják, ahol a sérülés korlátozott és a gyógyulást előnyben részesítik [3].

Ezenkívül öt érdekes áttekintő cikket is tartalmaztak ebben a különkiadásban, amelyek összefoglalják az IgA nephropathia kezelésével kapcsolatos ismeretek jelenlegi állapotát [16], az endokán vesebetegségekben betöltött szerepét [17], valamint a gyulladásnak a vérszegénységre gyakorolt hatását CKD-s betegeknél [18]. Tárgyalja továbbá a preeklampszia vesekárosodásának mechanizmusát és a podociták érzékenységét [19]. Végül a felülvizsgálat összefoglalja a Toll-szerű receptorok szerepét a glomerulopátia patogenezisében és szerepüket, mint potenciális markermolekulákat a vesebetegségek kialakulásában [20].

Hivatkozások

1. Andrade-Oliveira, V.; Foresto-Neto, O.; Watanabe, I.K.M.; Zatz, R.; Câmara, N.O.S. Gyulladás vesebetegségekben: Új és régi játékosok. Eleje. Gyógyszerkönyv. 2019, 10, 1192. [Kereszthivatkozás] [PubMed]

2. Baer, P.C.; Koch, B.; Geiger, H. Veseinflffúzió, sérülés és regeneráció. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 1164. [Kereszthivatkozás] [PubMed]

3. Urbschat, A.; Thiemens, A.-K.; Mertens, C.; Rehwald, C.; Meier, J.K.; Baer, P.C.; Jung, M. Macrophage-szekretált lipokalin-2 elősegíti a sérült primer murin vese tubuláris epiteliális sejtek regenerálódását. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 2038. [Kereszthivatkozás] [PubMed]

4. Guiteras, J.; De Ramon, L.; Crespo, E.; Bolaños, N.; Barcelo-Batllori, S.; Martinez-Valenzuela, L.; Fontova, P.; Jarque, M.; Torija, A.; Rohadék, O.; és mtsai. Kettős és ellentétes costimulációs célzás egy új humánfúziós rekombináns fehérjével hatékonyan megakadályozza a vese meleg ischaemiás-reperfúziós sérülését és az allograft kilökődést a purin modellekben. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 1216. [Kereszthivatkozás] [PubMed]

5. Neži'c, L.; Škrbi'c, R.; Amidži'c, L.; Gajanin, R.; Milovanovi'c, Z.; Nepovimova, E.; Kuˇca, K.; Ja'cevi'c, V. A szimvasztatin védőhatásai az endotoxin által kiváltott akut vesekárosodásra a tubuláris epiteliális sejtek túlélésének aktiválása és a citokróm C-mediált apoptózisának akadályozása révén. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 7236. [Kereszthivatkozás] [PubMed]

6. Decuypere, J.-P.; Hutchinson, S.; Monbaliu, D.; Martinet, W.; Pirenne, J.; Jochmans, I. Autofágiai dinamika és moduláció a vese ischaemiás-reperfúziós sérülés patkánymodelljében. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 7185. [Kereszthivatkozás] [PubMed]

7. Moschovaki-Filippidou, F.; Steiger, S.; Lorenz, G.; Schmaderer, C.; Ribeiro, A.; Von Rauchhaupt, E.; Cohen, C.D.; Anders, H.-J.; Lindenmeyer, M.; Lech, M. Növekedési differenciálódási faktor 15 A javítja az anti-glomeruláris alapmembrán glomerulonefritisz egerekben. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 6978. [Kereszthivatkozás] [PubMed]

8. Jung, H.-Y.; Ó, S.-H.; Ahn, J.-S.; Ó, E.-J.; Kim, Y.-J.; Kim, C.-D.; Park, S.-H.; Kim, Y.-L.; Cho, J.-H. A NOX1 gátlás enyhíti a vese ischaemiás-reperfúziós sérülését a ROS által közvetített ERK jelátvitel gátlásával. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 6911. [Kereszthivatkozás] [PubMed]

9. Leong, K.G.; Ozols, E.; Kanellis, J.; Nikolic-Paterson, D.J.; Ma, F.Y. A ciklofilin A elősegíti az akut vesekárosodásban a felflobbanást, de nem a vesefibrózisban. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 3667. [Kereszthivatkozás] [PubMed]

10. Hong, Y.A.; Jung, S.Y.; Jang, K. J.; Im, D.S.; Jeong, K.H.; Park, C.W.; Hwang, H.S. Cilastatin Előkondicionálás A gyengíti a vese ischaemiáját-reperfúziós sérülést hipoxia-indukálható faktor-1α aktiválással. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 3583. [Kereszthivatkozás] [PubMed]