Vese érintettség és szövettani Fndings két gyermekgyógyászati COVID-19 betegnél
Mar 04, 2022
A CISTANCHE JAVÍTJA A VESE/ VESEFUNKCIÓT
BevezetésAz új koronavírus (SARS-CoV-2) fertőzés gyorsan pandémiává vált, agresszív, sőt halálos kimenetelű a társbetegségekkel küzdő felnőtteknél, és enyhébb klinikai tünetek a gyermekeknél [1]. Krónikus gyermekekvesebetegség(CKD) vagy nephrosis szindróma, glomeruláris betegségek vagy transzplantáció immunszuppressziója esetén sem súlyosabb klinikai lefolyást, sem a fertőzés fokozott kockázatát nem mutatja egészséges társaikhoz képest [2–5]. SARS-CoV-2 nephropathiáról számoltak be egészséges felnőtteknél és gyermekeknél egyaránt. A leggyakoribb jellemzők közé tartozik az akutvesesérülés, cső alakú-intersticiális károsodás, proteinuria és/vagy hematuria [6]. A pontos mechanizmusvesea részvétel nem világos, és valószínűleg többtényezős. A SARS-CoV-2 közvetlenül károsíthatja a cső alakú hámsejteket és a podocitákat egy specifikusvesetropizmus, az angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) receptorokon keresztül, amelyek nagy koncentrációban vannak jelen avese, vagy közvetve citokinvihart vált ki, amely több szervi elégtelenséggel és trombotikus eseményekkel jár [6, 7]. Az ACE polimorfizmusokat és a magas kockázatú apolipoprotein L1 (APOL1) genotípus-variánsokat a közelmúltban genetikai módosítókként írták le, amelyek magasabb proinflammációs állapottal és podocita károsodással járnak koronavírus-betegségekben (COVID-19) szenvedő betegeknél [6].Vesea felnőttek biopsziái általában akut tubuláris nekrózist vagy trombotikus mikroangiopátiát, összeomló glomerulopátiát és akut endoteliális sérülést mutatnak [8, 9], míg gyermekeknél hiányoznak az adatok. Itt két SARS-CoV-2-vel kapcsolatos gyermekgyógyászati esetről számolunk beveserészvétel, dokumentálvaveseBiopszia.
1. ábra A, B, C, D, E Az első biopszia szövettani finanszírozása az 1. betegnél. A (fénymikroszkópia): diffúz és szegmentális mesangiális proliferáció endokabiláris proliferációval, félholdak vagy szklerózis nélkül (periodikus savas Schiff-folt). Elektronmikroszkópia: egy csősejt (B) ritka, körülbelül 80–90 nm átmérőjű intra-vakuoláris vírusszerű részecskéket (C részlet, nyilak) tartalmaz, ritkán megőrzött tüskékkel (E), szerkezettel és elhelyezkedéssel, amelyek koronavírus-fertőzésre utalnak. A sejt izolált vezikulákat is tartalmaz, amelyeket kettős membrán határol, hasonlóan a vírus-RNS replikációban részt vevő vírusreplikatív organell DMV-hez, amelyet az RNS-pozitív vírus ír le, beleértve a SARS-CoV2-t is. OM (eredeti nagyítás): B×4400, C×20 000, D×85 000. Rúd: B 2micron, C 500 nm, D 200 nm. C Glomeruláris finom szemcsés elektrondús lerakódások, mesangiális és szub-endoteliális lokalizációval. F, G, H, I, J A második histológiai leletevesebiopszia az 1. betegben. Fénymikroszkópia: a globális mesangiális proliferáció bizonyítéka biocelluláris félholddal a glomerulusok 30% -ában (a 33 glomerulus közül a mikrocelluláris félholdak 9-ben voltak jelen, és a fibrotikus félholdak 6-ban, amelyek közül 2 teljes binokuláris szklerózissal rendelkezik), diffúz szegmentális glomeruláris szklerózis és kezdeti membranoproliferatív mintázat az intersticiális fibrózissal összefüggésben, ami aveseaktivitás és a krónikus nephropathia jeleinek megjelenése. Trikróm folt (F). Elektronmikroszkópia: a mátrix szklerotikus komponensének növekedése (G), a finoman szemcsés elektrondús lerakódások (H, I, J) széles körű jelenléte; a szegmentális GBM lerakódások jelenléte, főként intramembrán, néha szub-endoteliális és esetenként szubepithelialis (I). A lamina densa (I) törlése és visszahelyezése. Az immunlerakódások (H, I) reabszorpciójának jellemzői. A meszangiális interpozíciókhoz kapcsolódó lerakódások fókuszképei (membranoproliferatív minta) (G, J). Podociták: az alapmembrán elváltozásaihoz képest másodlagos változások. Szegmentális monociták és ritka granulociták néha a kapilláris lumen elzáródásával, néha intraluminális fibrin aggregátumokkal (I, J) társulva. Az endoteliális sejtek (I) fenestrációinak széles körű elvesztése. Vírusszerű részecskék nem voltak nyilvánvalóak. K, L, M Histológiai jellemzőivesebiopszia a 2. betegben. Fénymikroszkópia: az intersticium jelentős neutrofil és nyirokplazma sejtes inváziója többgólos cső alakú akut károsodással, amely tubulitisre utal. Trikróm folt (K). Elektronmikroszkópia: a mesangiális mátrix enyhe szekunder szklerotikus-iszkémiás változásai, amelyek a GBM enyhe megvastagodásával és a podociták megrongálódásával (L, M) járnak. Nem figyeltek meg immunlerakódásokra vagy vírusszerű részecskékre utaló képeket.
Kulcsszavak:SARS-CoV-2; Vese biopszia; Gyermekek; Cső alakú károsodás; Glomerulonefritisz; Vese
A CISTANCHE JAVÍTJA A VESE/ VESEFERTŐZÉST
1. eset2020 februárjában Henoch–Schönlein purpurát (HSP) diagnosztizáltak egy korábban egészséges 10 éves lánynál, a tipikus bőrtünetek alapján. Négy héttel később megjelent a bruttó hematuria és a nefrotikus tartomány proteinuria (vizeletfehérje-kreatinin arány [uPCR] legfeljebb 8,7 g/g- ig), és az elsővesebiopsziát végeztünk (1A–E. ábra). Diffúz és szegmentális meszangiális proliferatív glomerulonefritiszt észleltek. Az immunfluoreszcencia (IF) csak az IgA (2+) meszangiális lerakódásának szemcsés mintázatát mutatta, a komplement in situ aktiváció jelei nélkül. Két intravénás metilprednizolont (15 mg/ttkg/nap 3 egymást követő napon) és orális prednizont (1 mg/kg váltakozó napokon) adtak be. Mindazonáltal a bőr vasculitikus elváltozásainak, a bruttó hematuria, az enyhevesekárosodás (szérum kreatinin 0,78 mg/dl, eGFR 75 ml/perc/1,73nm) hypoalbuminémiával (szérumalbumin 2,29 g/dl) és proteinuria (uPCR 9,38 g/g) fordult elő. Egyidejűleg nem jelentettek egyidejű fertőző betegségeket. Hét héttel a biopszia után a klinikai állapotok súlyosbodtak súlyos súlygyarapodással (legfeljebb 4 kg), a nefritikus-nefrotikus szindróma tartósságával, valamint egy különálló bőrkiütés megjelenésével, amelyet purpurikus elváltozások és erythema pernio-szerű jellemeznek, főként a lábakon és az alsó végtagokon lokalizálva. A bőrkiütés atipikus bemutatása és a COVID-19 által a bőr érintettségének növekvő tudatossága miatt molekuláris orrnyálkahártya-tampontesztet végeztek, amely pozitívnak bizonyult a SARS-CoV-2-re. A felvételkor a beteg afebrilis volt klinikai vagy radiológiai légzési érintettség nélkül. A SARS-CoV-2 nem volt kimutatható a vizeletmintákon. A szülők pozitívak voltak a SARS CoV-2-IgG-re, negatív tamponteszttel. A SARS-CoV-2 fertőzés clearance-ét követő tartós nephrotic range proteinuria miatt az orális prednizon terápiához hozzáadtunk egy harmadik napi 3-as metilprednizolon és orális ciklofoszfamid impulzust (2 mg/ttkg/nap 10 hétig).
Az elektronmikroszkópia (EM) újraértékelése avesea biopszia citoplaszmatikus blebeket és vírusszerű részecskéket mutatott a csősejtekben (1C–E ábra). Mindazonáltal a SARS-CoV-2 RTPCR-je avesea szöveti eredmény negatív volt. A súlyos proteinuria (uPCR 2,81–3,4 g/g) tartóssága esetén 2 hónappal később, egy másodperccel későbbvesebiopsziát végeztünk, amely a glomerulusok közel 30%-ában (1F–J ábra) félholdak megjelenésével, valamint krónikus jellemzőkkel, köztük fibro sejtes félholdakkal, intersticiális fibrózissal és diffúz szegmentális glomeruláris szklerózissal romlott aktív elváltozásokat mutatott. Az EM-en a vírusszerű részecskék már nem voltak nyilvánvalóak. A SARS-CoV-2 RT-PCR-jének negatív lett a tesztje. Megkezdődött a mikofenolát-mofetil- és ACE-gátlók kezelése. Az utolsó nyomon követéskor, 1 évvel a HSP megjelenése után, a beteg normálisvesefunkció(szérum kreatinin 0,65 mg/dl, eGFR 99 ml/perc/1,73nm) és alacsony proteinuria (uPCR 0,36 g/g).
2. esetEgy korábban egészséges, 12 éves lányt 2020 júniusában utaltak osztályunkra, mert 3 hetes kórtörténetében progresszív étvágytalanság, gyengeség és fogyás (5 kg) történt, valamint mérsékelten bizonyítottvesekárosodás (szérum kreatinin 1,2 mg/dl, eGFR 59 ml/perc/1,73nm). Enyhe, gyógyszerek alkalmazása nélküli náthafertőzésről számoltak be az előző hónapban. A vér- és vizeletelemzés igazolta az emelkedett szérum kreatininszint 1,8 mg/dl,1,8 mg/dl hy pocrisymiával (1,8 mg/dl), súlyos tubuláris proteinuriával (uPCR 0,5 mg/mg, vizelet béta-2-mikroglobulin 19 793 ug/l), alacsony vizeletsúly (1008), glikoziuria és ketonuria társul. A kórházi felvétel előtt a lány és édesanyja rutinszerű nasopharyngealis tamponteszten esett át a SARS-CoV2-re: az anyának pozitív lett a tesztje, míg a beteg kétszer negatív lett. Ennek ellenére a beteg magas SARS-CoV-2-IgG titert mutatott (195 AU/ ml, vágott>11,9 AU / ml). Az adenovírus, a mycoplasma spp, a streptococcus, a citomegalovírus és az Epstein-Barr vírus negatív volt. A SARS-CoV-2 vizelettel nem volt kimutatható. A SARS-CoV-2 fertőzéssel összefüggő akut tubulointerstitialis nefritisz (aTIN) klinikailag gyanítható volt, és avesebiopszia, amely az intersticium jelentős neutrofil és nyirokplazmacelluláris invázióját mutatja, tubulitisre utaló többgós cső alakú akut károsodással (1K–M. ábra). AZ IF negatív volt. Az EM-en nem figyeltek meg immunlerakódásokra vagy vírusszerű részecskékre utaló képeket. SARS-CoV-2 RTPCR onvesea szövet negatív volt. Orális prednizont (1 mg/ ttkg/nap) indítottak, és 10 nappal a felvétel után a lányt kiengedték. A következő 2 hét alattvesea diszfunkció és a cső alakú rendellenességek megoldódtak. Három hónappal a kezdet után a kezelést leállították, és a védő SARSCoV-2-IgG titer fennmaradt (21,1 vágás>0,99 AU/ml).
A CISTANCHE JAVÍTJA A VESE/ VESE FÁJDALMAT
MegbeszélésA SARS-COV-2 fertőzés általában tünetmentes mind a korábban egészséges, mind a nefropátiás gyermekeknél [1, 3–5]. A közzétett adatok a vírussal kapcsolatos közvetlen és közvetett adatokat egyaránt kiemelikvesekárosodás[7]. Mindazonáltalvesea gyermekgyógyászati betegeknél az érintettség ritka, és a kapcsolódó szövettani adatok hiányoznak. Az AKI a legrettegettebbvesekomplikáció a COVID-19-ben szenvedő gyermekeknél, de nincs konszenzus a legjobb kezeléséről. A mai napig,vesebiopsziákról csak két, a COVID-19-hez kapcsolódó AKI-ban [10] szenvedő gyermeknél számoltak be, amely mindkét esetben akut nekrotizáló glomerulonefritiszt mutatott. Az EM nem volt elérhető. Betegeinkhez hasonlóan a SARS-CoV-2 RT-PCR-jének is negatív lett aveseminták, valamint a vizelet. Először írjuk le két SARS-CoV-2 fertőzésben szenvedő fiatal lány átfogó vese szövettani keretét. Mindkét esetben a tipikus légzési érintettség hiánya késleltetett diagnózist eredményezett. Ettől függetlenül feltételezzük, hogy a gyalázatos reakció kizárólag a vesét érintette mindkét lánynál.
Az 1. esetben a mögöttes remisszió megszerzésének elmulasztásavesebetegségés egy atipikus bőrkiütés új megjelenése SARS-CoV-2 fertőzésre utalt, amelyet az orrnyálkahártya-tampon teszt is megerősített. Valójában a pernio-szerű, makula erythema és vasculitis bőrelváltozásokat a COVID-19 gyermekeknél írják le, általában késői megnyilvánulásnak tekintik, körülbelül 14 napig tartanak, és súlyosabb klinikai kúrával járnak [11]. Ezért az 1. beteg bőrrészes érintettsége arra utalt, hogy legalább 2-3 héttel korábban olyan fertőzés történt, amely átfedésben lehet az első biopszia idejével. Valójában a vírusszerű részecskék jelenléte az első biopszia EM értékelésénél összefüggésbe hozható a SARS-CoV-2 fertőzés jelenlétével a bőrelváltozások módosítása és avesefunkció. A SARS-CoV-2-vel kapcsolatos tünetek megjelenése közötti késleltetés annak ellenére, hogy a víruselemek korai bizonyítékai avesea biopszia összefüggésbe hozható a tartós nephrosis proteinuria és az immunszuppresszív terápia mögötti károsodott immunológiai válasszal.
Feltételezhetjük, hogy a folyamatban lévő terápia ellenére a már meglévő IgA vaszkulitisz súlyosbodhatott a SARS-CoV-2 által játszott ravasz kiváltó tényező miatt. Az első vírusrészecskéket utánzó szövettani leletekvesebiopszia és a második szövettani jellemzőinek globális romlására utaló bizonyítékok arra utalnak, hogy összefüggés van a SARS-CoV-2 fertőzés és avesegyulladás. A már meglévő akut súlyosbodásavesebetegséga COVID-19-et követően a Basiratnia et al. által leírt 2 eset egyikében is feltételezték [10]. Esetünk jobb prognózisa összefügghet az általános és légzőszervi érintettség hiányával Míg a felnőtteknél a COVID-19-ről szóló különböző jelentések kiemelik a SARS-CoV-2 jelenlétét az EM-en, jellegzetes tüskékkel vagy vírusszerű részecskékkel a cső alakú epitéliumban vagy a dofocitákban [6–9, 12], ez az első leírás a gyermekek hasonló jellemzőiről. A vírusbevonatokat azonban járulékos leletként is jelentik, ami nem feltétlenül érintett avesekárosodás, és sok építmény utánozhatja [6, 9, 13]. A közvetett jelek ellenére a SARS-CoV-2 RNS RT-PCR által a vese szövetében és vizeletében észrevétlen volt a betegünkben. Ez összhangban van Basiratnia et al. egyetlen másik gyermekgyógyászati jelentésével [10]. Nem zárható ki azonban, hogy a vírus a kimutatási küszöb alatti koncentrációs szinten van jelen.
A SARS-CoV2-vel kapcsolatos cső alakú károsodást már leírták COVID-19 felnőtteknél [8]. A 2. esetben először írjuk le a SARSCoV-2-höz kapcsolódó aTIN klinikai és szövettani jellemzőit, amelyek körülbelül 4–6 héttel az első tünetek után jelentek meg. Valójában a SARS-CoV-2-IgG már jelen volt abban az időben, amikorvesebiopszia. Az aTIN gyermekeknél ritka, általában kábítószer-toxicitás vagy vírusfertőzések okozzák [14, 15]. Más fertőző ágensekhez hasonlóan a cső alakú sérülés patogenezise nem egyértelmű, és összefüggésbe hozható a SARS-CoV-2 által okozott közvetlen vagy közvetett károsodást követően megállapított immunológiai változásokkal. Esetünkben az enyhe légzőszervi megnyilvánulások és az aTIN kialakulása közötti késleltetés a belélegző sejtek által közvetített közvetett károsodásra utalhat, amint azt a nyirok-plazma sejtes invázió is kiemeli avesebiopszia. Amint arról más vírus által kiváltott aTIN-rel kapcsolatban jelentették, a vírusrészecskék törlődnek avesebetegség, amelyet steril cső alakú-intersticiális infiltrátum jellemez [14]. Valójában nem tudtuk bemutatni a vírusszerű részecskéket az EM-en. Ezért a SARS-CoV-2 felvehető az aTIN-hez kapcsolódó etiológiai fertőző ágensek listájára [14, 15]. Esetünkben a szteroidokra adott válasz kiváló volt, teljesvesehelyreállítás 2 hét alatt. Figyelembe véve, hogy az Európai Gyógyszerügynökség a közelmúltban jóváhagyta a SARS-CoV-2 mRNS-vakcinát 12 évesnél idősebb gyermekeknél, nem látjuk előre a lány oltásának ellenjavallatait, az előző fertőzésben szenvedő betegekre vonatkozó szokásos ütemtervnek megfelelően. Összefoglalva, ez a frst teljes leírásaveseszövettani leletek és relatív klinikai képek két SARS-CoV-2-vel fertőzött gyermeknél, akiknek csak extrapulmonális megnyilvánulása van. Határozottan javasoljuk a lehetőségek további vizsgálatátvesekárosodása SARS-CoV-2 által végzett, tiszta tüdőbetegségben szenvedő vagy anélkül nem szenvedő gyermekeknél, amikor más riasztási jelek jelennek meg, mertvesea részvétel lehet alattomos és látens.