A kinurenin út a vesebetegségekben 1. rész

Abstrtörvény

Vesebetegségekaz egyik leggyakoribb egészségügyi problémává váltak. Az egyidejű betegségekben szenvedő, előrehaladott korú betegek növekvő száma miatt ezeknek a betegségeknek a prevalenciája a következő évtizedekben növekedni fog. A rendelkezésre álló laboratóriumi vizsgálatok ellenére a veseelégtelenség pontos és gyors diagnózisa még nem valósult meg, a prognózis pedig bizonytalan. Ezenkívül a diagnosztikai és prognosztikai markerekre vonatkozó adatokvesebetegségekhiányoznak. A kinurenin (KYN) út a triptofán (Trp) lebomlásának egyik útja, a biológiailag aktív anyagok kétértelmű tulajdonságokkal rendelkeznek. A KYN útvonalról ismert, hogy nagymértékben függ az immunrendszer aktivitásától. Ahogy avesea Trp végtermékek képződésében, lebontásában és kiválasztásában részt vevő egyik fő szerv, a vesét érintő patológiák a KYN útvonal aktivitásának zavarait eredményezik. Ennek az áttekintésnek az a célja, hogy összefoglalja a KYN-útvonal változásait a leggyakoribb vesebetegségben,krónikus vesebetegség (CKD), különös tekintettel adiabéteszes vesebetegség, akut vesekárosodás (AKI), glomerulonephritis és vesegraft funkció monitorozása. Ezenkívül a KYN útvonal aktivitásának fontossága avesea rák patogenezisét, valamint a vesében a KYN útvonal aktivitását befolyásoló, rendelkezésre álló farmakológiai ágenseket tárgyalják. A korlátozott klinikai adatok ellenére a KYN útvonal ígéretes célpontnak tűnik a betegség diagnózisában és prognózisában.vesebetegségek.A kezelés során figyelembe kell venni a KYN útvonal aktivitásának farmakológiai szerekkel történő modulálásátvesebetegségek.

Kulcsszavak

triptofán · kinurenin · kinurénsav ·Krónikus vesebetegség · Akut vese sérülés· Veseátültetés

Rövidítések

XA Xanthurénsav

Bevezetés

Vesebetegségekkülönböző egészségügyi állapotokat jelentenek, amelyek világszerte több mint 850 millió embert érintenek. A bejelentett esetek között pl.krónikus vesebetegség(CKD) továbbra is a leggyakoribbveserendellenesség, rossz eredménnyel. Összességében a szív- és érrendszeri betegségek jelentik a domináns halálokot a szenvedő betegeknélveseműködéskárosodás, és nagy szükség van a hatékony megelőzésre és a korai bevezetésrevesekárosodásbiomarkerek. Az oxidatív stressz, az endothel károsodás és a túlzott aktivitásrenin-angiotenzin rendszer (RAS)és az adrenerg rendszer a fő folyamatok, amelyek részt vesznek a patogenezisbenvesebetegségek.Bár korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre, a glutamáterg rendszer szerepéről számoltak be a vesék fiziológiás és patológiás állapotaiban.

A kinurenin (KYN) útvonal a triptofán (Trp) metabolizmusának fő útvonala, amely számos biológiailag aktív anyag képződéséhez vezet (1. ábra). Kulcsfontosságú a Trp átalakítása az immunállapottól nagymértékben függő indoleamin 2,3-dioxigenáz (IDO) és a triptofán 2,3-dioxigenáz (TDO) által, amely főleg a májban expresszálódik. lépés a KYN útján. A TDO aktiválható a magasabb szubsztrát-elérhetőség, a glükokortikoidok, a nikotinamid-adenin-dinukleotid-foszfát redukált formái és a kinurénsav (KYNA) révén. Az IDO a legtöbb szövetben megtalálható, és normál körülmények között aktivitása alacsony; aktivitása azonban fokozható proinflammatorikus

szerek, mint például a tumor nekrózis faktor-alfa (TNF-), interleukin (IL)-6 és interferon-gamma (IFN-).

1. ábraA kinurenin útvonal. A triptofánt az IDO vagy a TDO lebontja szerotoninná vagy N-formilKYN-re. Később a kialakult KYN katabolizálható 3-OHKYN-re, KYNA-ra vagy AA-ra. Az 3-OHKYN XA-vá és QA-vá alakul, a NAD végtermékkel. 3-OHKYN 3-hidroxikinurenin, AA antranilsav, HAAO 3-hidroxi-antranilsav-dioxigenáz, IDO indoleamin 2,3-dioxigenáz, KAT kinurenin aminotranszferáz, KMO kinurenin {{8} monooxigenáz (kinurenin 3-hidroxiláz), KYN kinurenin, KYNA kinurénsav, KZ kinurenináz, NAD nikotinamid-adenin-dinukleotid, N-formilKYN N-formil-kinurenin, QA kinolinsav, QPRT kinolinsav-tryfer{1top3áz, DO-transzil-foszfo{1topáz }}dioxigenáz, Trp triptofán, XA xanthurénsav. Létrehozva a BioRender.com segítségével

A következő lépésekben a KYN elsősorban 3-hidroxikinureninné (3-OHKYN), majd 3-hidroxi-antranilsavvá (3-OHAA), kinolinsavvá (QA) és végső soron nikotinamid-adenin-dinukleotid (NAD). A KYNA-t a kinurenin aminotranszferázok (KAT-ok) állítják elő a fennmaradó KYN-ből. A legtöbb toxikus tulajdonságokkal rendelkező Trp metabolittal ellentétben a KYNA neuroprotektívnek bizonyult, különösen az N-metil-d-aszpartát és -amino-3-hidroxi-5-metil{{10} gátlása miatt. }izoxazol-propionát sav-glutamát receptorok, amelyek szintén széles körben elterjedtek avese. Ezenkívül a KYNA az alfa-{0}}nikotinreceptor negatív alloszterikus modulátora, valamint a G-protein-kapcsolt receptorok, valamint az aril-szénhidrogén-receptorok (AhR-ek) agonistája. Nemrég felvetették a KYNA szerepét a vese hemodinamikájának és a szívfrekvencia szabályozásában spontán hipertóniás patkányokban. A glutamáterg és kolinerg neurotranszmisszió modulációja miatt a KYN útvonalat széles körben feltárták a pszichiátriai és neurológiai rendellenességek összefüggésében. A Trp metabolitok szerepe azonban a perifériás szövetekben, különösen avese,kevésbé érthető. A KYN útvonal metabolitjának felhalmozódását számos vonatkozó jelentés kimutattaakut vesekárosodás (AKI)vagyCKD, valamint megfelelő és egyértelmű következtetések, amelyek jelzik, hogy a KYN metabolitok közvetlen hatással vannak-e avesekárosodásnehéz rajzolni, mertvesea szűrés a legtöbb nefrológiai rendellenességben csökken. Ezenkívül hiányoznak olyan adatok, amelyek megállapítanák a KYN útvonal szerepét fiziológiás körülmények között. Ebben az áttekintésben arra törekedtünk, hogy elemezzük a KYN útvonal aktivitásának változásait az állatmodellekbenvesebetegségekés az emberekben. Ezen túlmenően a lehetséges következmények avesebetegségkezelését emelik ki a közelmúltban publikált tanulmányok alapján.

Vesebetegségek

Itt alaposan áttekintjük a kapcsolatot a KYN útvonal aktivitása és a leggyakoribbak közöttvese rendellenesség, CKD,különös figyelemmeldiabéteszes vesebetegség, AKI, glomerulonephritis és monitorozásveseátültetés funkció. A veserákos betegek növekvő száma miatt a KYN útvonal lehetséges érintettsége ebben az állapotban tárgyalt. Végül bemutatjuk a KYN útvonal aktivitását befolyásoló gyógyszerek jelenlegi ismereteit.

A tanulmány szerintcistancheegy hagyományos kínai gyógynövény, amelyet évszázadok óta használnak különféle betegségek kezelésére. Tudományosan bizonyított, hogy gyulladáscsökkentő, öregedésgátló és antioxidáns tulajdonságokkal rendelkezik. Tanulmányok kimutatták, hogy cAz istanche előnyös a szenvedő betegek számáravesebetegség.A hatóanyagok aCistancheismert, hogy csökkenti a gyulladást,javítaniveseműködésés helyreállítják a károsodott vesesejteket. Így a Cistanche integrálása a vesebetegség kezelési tervébe nagy előnyökkel járhat a betegek számára állapotuk kezelésében.

Kattintson a Hol vásárolhatok szerves Cistanche-t vesebetegség esetén lehetőségre

Kérjen többet: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Cistanchesegít csökkenteni a proteinuriát, csökkenti a BUN és a kreatinin szintet, és csökkenti a további kockázatotvesekárosodás.Továbbá,Cistanchesegít csökkenteni a koleszterin- és trigliceridszinteket is, amelyek veszélyesek lehetnek a vesebetegségben szenvedő betegek számára.

Cistanche-éantioxidáns és öregedésgátló tulajdonságai segítenek megvédeni aveseaz oxidációtól és a szabad gyökök okozta károsodástól. Ez javítja a vese egészségét és csökkenti a szövődmények kialakulásának kockázatát. A Cistanche emellett segít az immunrendszer erősítésében is, ami elengedhetetlen a leküzdéshezvesefertőzésekés a vese egészségének előmozdítása.

A hagyományos kínai gyógynövénygyógyászat és a modern nyugati orvoslás kombinálásával azok, akik avesebetegségátfogóbb megközelítést alkalmazhatnak az állapot kezelésére és életminőségük javítására. A Cistanche-t a kezelési terv részeként kell alkalmazni, de nem a hagyományos orvosi kezelések alternatívájaként.

Krónikus vesebetegség (CKD)

A CKD az egyik leggyakoribb egészségügyi probléma, amely a lakosság több mint 10 százalékát érinti. A CKD incidenciája növekszik a népesség elöregedése és az ezzel járó betegségek magasabb aránya miatt. A diabetes mellitus a CKD leggyakoribb oka, ami aveseezeknek a betegeknek a felénél szubsztitúciós terápia. A dializált CKD-ben szenvedő betegek mortalitása összemérhető néhány szilárd szervi daganatos betegségben szenvedő betegekével, és az előrejelzések szerint az elkövetkező években növekedni fog. A CKD patogenezisében szerepet játszó mechanizmusok közül kiemelt jelentőséggel bír a krónikus gyulladás és az autonóm diszfunkció. Összességében csökkent a salakanyagok kiválasztása és károsodott az anyagcserevesefunkcióhozzájárulnak a gyulladásos állapotokhoz a CKD lefolyása során. Ezért úgy tűnik, hogy a KYN útvonal döntő szerepet játszik a CKD-ben. Bár több jelentés is megjelent ebben a témában, a Pawlak et al. nagymértékben bővítették ismereteinket a KYN útvonal metabolit változásairól a CKD-ben.

A kísérleti modellbenCKDnefrektomizált patkányokban alacsonyabb plazma Trp szintet mutattak ki, míg a plazma 3-OHKYN, KYNA, xanthurensav (XA), antranilsav (AA) és QA koncentrációi emelkedtek (2. ábra). Érdekes módon a Trp metabolitok felhalmozódása arányosnak bizonyultvesefunkciócsökkenés. Ráadásul,veseA KAT és a kinurenin 3-monooxigenáz (KMO) aktivitása megnőtt patkányvesében, de a kinurenináz (KZ) és a 3-hidroxi-antranilsav-dioxigenáz (HAAO) aktivitása szignifikánsan alacsonyabb volt előrehaladott veseelégtelenségben. Egy másik tanulmányban megerősítették a megnövekedett vese KMO-aktivitást, amely felelős a magas KYN és 3-OHKYN szintért egy veseelégtelenség modellben.

2. ábraA kinurenin útvonal változásai krónikus vesebetegség során. Krónikus vesebetegségben a Trp szérumkoncentrációja alacsonyabb volt mind az állat-, mind az emberkísérletekben. Ezzel szemben magasabb szérum KYN-, KYNA-, 3-OHKYN-, AA-, XA- és QA-szintről számoltak be, ami a kinurenin-útvonal aktiválódására utal krónikus vesebetegségben. 3-OHKYN 3-hidroxikinurenin, AA antranilsav, IDO indoleamin 2, 3-dioxigenáz, KAT kinurenin aminotranszferáz, KYN kinurenin, KYNA kinurensav, QA kinolinsav, TDO triptofán 2,{{6 }}dioxigenáz, Trp triptofán, XA xanthurénsav. Létrehozva a BioRender.com segítségével

CKD-ben szenvedő betegeknél a plazma Trp-értéke 40-60 százalékkal csökkent; A KYN és az 3-OHKYN 32–96 százalékkal, illetve 184–306 százalékkal nőtt. A plazma 3-OHKYN/KYN aránya körülbelül 40-154%-kal magasabb urémiás betegekben, míg a KYN/Trp arány szignifikánsan, 140-240%-kal nőtt, ami az IDO aktiválódását jelzi. Ezen túlmenően a Cu/Zn szuperoxid-diszmutáz aktivitás, a teljes peroxid és a nagy érzékenységű C-reaktív fehérje szintek szignifikáns növekedését figyelték meg, és a KYN 3-OHKYN-nel pozitívan korrelált ezekkel az oxidatív markerekkel CKD-s betegekben. Hasonlóképpen Schefold és mtsai. magasabb IDO-aktivitásról számoltak be CKD-s betegekben a betegség súlyosságával és a gyulladásos markerek, például a C-reaktív fehérje vagy az oldható TNF-receptor-1 szintjével összefüggésben, amint azt a 2. ábra foglalja össze. Lipidcsökkentő gyógyszerek alkalmazása, amelyek gyulladásgátló tulajdonságokkal rendelkeznek, jelentősen csökkentik a plazma KYN-t és a KYN/Trp arányt CKD-s betegekben.

A CKD során a KYN útvonal aktivitásában megfigyelt zavarokon túlmenően a CKD szövődmények és a Trp metabolitok közötti kapcsolatot több tanulmány is bemutatta (1. táblázat). A KYN metabolitok szintje összefügg a neurológiai tünetekkel, a károsodott eritropoézissel és a vörösvértest-szerkezettel, az érelmeszesedéssel, a trombózissal, a hiperfibrinolízissel és a CKD során fellépő csontkárosodással.

A KYN útvonalat és a CKD-vel kapcsolatos betegségeket összekapcsoló új koncepciót is megvitattak. A Trp metabolitok, különösen a KYNA, ismert endogén AhR ligandumok. Tekintettel arra, hogy az AhR aktiválása kardiotoxicitást és vaszkuláris károsodást közvetít a prokoaguláns és prooxidáns fenotípusokon keresztül, a KYN metabolit felhalmozódásának a szív- és érrendszerre gyakorolt ​​hatásai CKD betegekben részben az AhR aktivitás modulációjával magyarázhatók. Állatmodellben kimutatták az AhR aktiválódása és a CKD csontkárosodása közötti kapcsolatot. Érdekes módon a bél mikrobióta potenciális szerepe a Trp lebontásában, az AhR aktiválásában ésvesea fibrózisról nemrég esett szó. A bélfórumokban fellépő zavarok szintén kétirányú hatással lehetnek avesefunkcióegyrészt a gyulladásos állapotok enyhítésével, másrészt inzulinrezisztenciához, immunrendszeri zavarokhoz és érelmeszesedéshez vezet.

Végül egy adott típusú szerepeveseA szérum KYN-szintek és metabolitjaik csökkentésére szolgáló helyettesítő terápiát elemezték. Bár kimutatták, hogy mind a hemodialízis, mind a peritoneális dialízis csökkenti a Trp metabolitok szintjét, hatékonyságuk eltérő. Ez azt jelzi, hogy mindkét típusú dialízis nem állítja vissza teljesen a KYN-útvonal rendellenességeit CKD-s betegekben, és nem védi meg őket egyformán a lehetséges CKD-szövődményektől. Fontos, hogy Yilmaz et al. magasabb IDO aktivitásról és oxidatív stresszről számoltak be peritoneális dialízis alatt álló betegeknél, mint a hemodialízisben, ami káros hatással lehet a CKD lefolyására.

3. ábraA vesében a kinurenin útvonalat befolyásoló gyógyszerek. Két IDO-gátló – a BMS-98620 és a 1-metil-d-Trp, valamint a KAT-gátlók – az angiotenzin-konvertáló enzim-gátlók, az 1-es típusú angiotenzin II-receptor antagonisták, a diklofenak és a gemfibrozil a közelmúltban leírt modulátorok. a kinurenin út a vesében. IDO indoleamin 2,3 dioxigenáz, KAT kinurenin aminotranszferáz, KYN kinurenin, KYNA kinurénsav, Trp triptofán. Létrehozva a BioRender.com segítségével

Diabéteszes nefropátia

A diabetes mellitus a krónikus veseelégtelenség fő okozója világszerte. Valójában a cukorbetegek körülbelül 30-40 százalékánál alakul ki diabetikus vesebetegség.Az albuminuria továbbra is a diabéteszes nephropathia kezdeti szűrővizsgálata. A proteomikai elemzés, beleértve a KYN metabolitokat is, érdekes és ígéretes diagnosztikai eszköz az ilyen típusúvesekár. A streptozocinnal indukált diabéteszes patkányok KYN-útvonalának rendellenességeivel kapcsolatos első megállapításokat Smith és Pogson jelentette, akik a TDO és KZ aktivitásának növekedését figyelték meg diabéteszes állatok izolált májsejtjeiben 25-szeres és 3.{2} {4}}-szeresére, ami arra utal, hogy a Trp nagyobb mértékben bomlik le KYN metabolitokká. Egy másik tanulmány arról számolt be, hogy az inzulinhoz kötődő XA és a proinzulinszekréciót csökkentő és az inzulinfelszabadulást elnyomó QA döntő szerepet játszik a cukorbetegség patogenezisében. Érdekes módon kiderült, hogy az IDO expresszióját és enzimaktivitását az IFN- szabályozza az ember által izolált szigeteken, ami megnövekedett KYN termeléshez vezet. Ezeket a hatásokat az IL-4 és az 1-alfa-metil-Trp, egy IDO-gátló gátolta. A szerzők azonban a sziget IFN-expozíciójának idejére összpontosítottak. A rövid távú IFN-hatások megelőzhetik a citotoxikus károsodást, de a hosszabb IFN-expozíció és a Trp metabolitok túltermelése felelős lehet a sejtpusztulásért. Hasonló véleményt fogalmazott meg az Oxen rug is, amely azt sugallja, hogy a krónikus gyulladás, amely a metabolikus szindróma összes összetevőjének patogenezisében, így a diabetes mellitusban is szerepet játszik, az IDO, valamint a TDO „szuperindukciójához” és a KYN-útvonal túlaktiválásához vezet.

Cukorbetegeknél magasabb KYN, 3-OHKYN és xanthurensav (XA) szinteket mutattak ki mind a plazmában, mind a vizeletben. A diabéteszes nephropathiával kapcsolatos vizsgálatok eredményei azonban eltérnek az elemzett csoportok sokfélesége miatt. Először is, a bemutatott adatok különböztek a vizsgált cukorbetegek típusai között. Az 1-es és 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek szérummarkereinek klinikai elemzése jelentős különbségeket tárt fel ezen betegcsoportok között. Az 1-es típusú cukorbetegeknél a Trp és AA szintek szignifikáns emelkedése volt megfigyelhető, bár a KYN koncentrációk hasonlóak voltak a vizsgált csoportokban. A KYNA szérumszint mindkét cukorbeteg csoportban magasabb volt. A szerzők azt sugallják, hogy az IDO AA általi leszabályozása 1-es típusú cukorbetegségben fordul elő, ami Trp-emelkedéshez és autoimmun folyamatok szabályozási zavarához vezet. Másodszor, eltérő eredmények figyelhetők meg a különböző szintű albuminuria ésvesefunkcióhanyatlás. Például egy 30 normoalbuminuriás és 55 beteg (33 normál glomeruláris filtrációs rátával [GFR] és 22 csökkent GFR) újonnan fellépő mikroalbuminuriában szenvedő, 1-es típusú diabetes mellitus miatti elemzésében a szérum N-formil KYN szintje alacsonyabb volt mikroalbuminuriás betegek, de anélkülvesefunkciódecline. In contrast, Hirayama et al. performed capillary electrophoresis coupled with time-of-flight mass spectrometry to search for serum markers of diabetic nephropathy with a high level of albuminuria (urine albumin-to-creatinine ratio>300 mg/g). A 289 elemzett metabolit közül 19 olyan anyagot azonosítottak, köztük a kreatinint, aszparaginsavat, -butirobetaint, citrullint, szimmetrikus dimetil-arginint, KYN-t, azelainsavat és galaktársavat, amelyek megkülönböztethetik az albuminuriás és az albuminuria nélküli betegeket. A szérum KYN szint szignifikánsan megemelkedett a diabéteszes nephropathiában szenvedő betegeknél, és pozitívan korrelált a vizelet albumin-kreatinin aránnyal és negatívan a GFR-rel. Megjegyzendő, hogy a magas albuminuriaszintű betegek csoportja is nagyobb voltvesefunkciódecline, significantly affecting the results presented. Additionally, serum IDO activity was significantly higher in diabetes type 2 patients and closely related to GFR (especially when GFR>60 ml/perc/1,73 m2), de nincs összefüggés a beteg életkorával. Ezen túlmenően az IDO aktivitás magasabbnak tűnt cukorbetegségben, mint glomerulonephritisben szenvedő betegeknél; ez azonban jóval alacsonyabb volt, mint a hemodializált betegeknél, ami arra utal, hogy e betegcsoport nagyon magas immunizáltsága van. Ezenkívül az Oxenkrug megemelkedett KYN, KYNA és XA szérumszinteket mutatott cukorbeteg betegeknél, ami arra utal, hogy diabéteszes biomarkerként használhatók. A diabetes mellitus által okozott CKD-ben szenvedő betegeknél a plazma Trp-szintje fordítottan arányos a CKD stádiumaival, míg a KYN, KYNA és QA pozitívan korrelál a betegség súlyosságával és alacsonyabb.veseszűrés. Sem a TNF-, sem az IL-6 nincs összefüggésben a KYN/Trp aránnyal, de a TNF- a KYN-szinttel, ami a gyulladásos rendszer aktiválódását jelzi diabéteszes nephropathiában. Bár kimutatták, hogy a Trp és a KYN/Trp arány összefüggésben áll az albuminuriával, csak a KYN/Trp arány bizonyítottan előrejelzi az albuminuria szintjét csökkentő gyógyszerekre adott választ.cukorbetegvesebetegség.

A szérumvizsgálat mellett érdekes eredményekről számoltak be a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek vizeletének elemzése során. A reggeli vizeletminták folyadékkromatográfiával-tömegspektrometriával tesztelt fehérjeprofilja a vizelet Trp- és KYNA-koncentrációjának csökkenését, valamint magasabb KYN-szintet mutatott ki cukorbetegeknél, valószínűleg részben az eltérő GFR-ek és ezen metabolitok alacsonyabb szűrése miatt. Ezenkívül magas a vizelet XA-kiválasztása prediabéteszes és 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél. A vizelet magas KYN-, KYNA-, XA- és QA-koncentrációja, valamint magas KYN/Trp arány is jelen van a metabolikus szindrómában szenvedő betegeknél, különösen a 60 év alattiaknál. életkorának.

Akut vesekárosodás (AKI)

Az AKI nagyon gyakori klinikai probléma, különösen a kórházi betegeknél, és az intenzív osztályokon lévő betegek 57,3 százalékát érinti. Az AKI mortalitása a becslések szerint 26,9 százalék, és 55,3 százalékra nő a rászoruló betegek körébenvesehelyettesítő terápia. Általában az AKI megelőzése és kezelése nagymértékben függ a felelős tényezőktőlvesekár. A nem specifikus tünetek és számos, az AKI-t meghatározó klinikai paraméter miatt a megfelelő diagnózis késhet, ami visszafordíthatatlan.vesekárésCKD.A vesefunkció monitorozására használt standard laboratóriumi marker, azaz a szérum kreatinin, használhatatlan idős vagy alultáplált betegeknél, valamint gyorsan csökkenveseműködés. A tanulmányok nem meggyőző eredményei miattAKIállatmodellek és a legtöbb potenciális AKI biomarker nem elérhető a klinikai gyakorlatban, az egyéb AKI indikátorok keresése kulcsfontosságú. Bár a KYN útvonal szerepét az AKI-ban elemezték, a legtöbb adat állatkísérletekből és különböző állatmodellekből származik.AKIkülönféle következtetésekhez vezethet.

Az immunközvetített és toxikus AKI továbbra is a leggyakoribb AKI modell. Saito et al. kimutatták, hogy az egerek, amelyeknek ki vannak téve a pokeweed mitogén által kiváltott többszervi károsodásnak, a vese IDO-aktivitása, a szérum KYN-koncentrációja, valamint a szérum és a vizelet QA-szintje emelkedik, míg más enzimek aktivitásavese, mint a KMO, KZ, KAT és HAAO, nem változtak jelentősen. Másrészt Zheng et al. jobban mutatottvesefunkcióés csökkentette a tubuláris károsodást és a makrofág infiltrációt KMOnull egerekben a vese ischaemia-reperfúziós sérülése után. C57BL/6 egerekben ciszplatinnal kiváltott AKI-ban a vese dendritesejtjein expresszált galektin 3 véd avesekáraz IDO és a KYN útvonal Toll-szerű receptor{1}}függő aktiválásának elősegítésével a vese dendritikus sejtekben. Sőt, a Tregek nagyobb kiterjedése a sérülteknélvesetaláltak, rámutatva a ciszplatin által kiváltott AKI egy érdekes mechanizmusára, valamint az immunmediált egyéb lehetséges módszerekre.vesesérülésmegelőzés.

Zgoda-Pols et al. kimutatták, hogy a KYN és KYNA szérumkoncentrációi szignifikánsan megemelkedtek a toxikus AKI egerek modelljében.vesekárAz SCH 900424 nikotin-agonista okozta. Hasonlóképpen emelkedett szérum KYN-szintekről számoltak be patkányokban a glicerin-indukált AKI-ban, ami valószínűleg a KYNA emelkedéséhez vezetett, mivel a KYNA által ismerten blokkolt, több gyógyszerrezisztenciával összefüggő fehérjék aktivitása gátolt . Patkányokban a gentamicin által kiváltott AKI-ban magasabb vizelet Trp-szintet találtak, míg a vizelet KYNA-koncentrációja csökkent, ami részben a károsodott vesefunkcióval és az alacsonyabb KYNA-szűrési sebességgel állhat összefüggésben. A KYNA-t az arisztokolsav és a higany-klorid által okozott AKI biomarkereként is azonosították. A korlátozott adatok ellenére a KYNA nefroprotektív szernek tekinthető. Patkányokban végzett ischaemia-reperfúziós AKI-ban a KYNA ketaminnal és magnézium-szulfáttal együtt gyengíti a vesekárosodást és az oxidatív stresszt. Azt is kimutatták, hogy a KYNA megakadályozza az AKI-t hőgutanak kitett patkányokban.

Az állatkísérletekkel ellentétben etikai megfontolások miatt korlátozottak az adatok a KYN útvonal jelentőségéről az AKI-ban emberekben. Reichetzeder és munkatársai a KYN útvonalra vonatkozóan érdekes eredményeket publikáltak. Egy prospektív kohorsz vizsgálatban 245 beteget követtek 120 napig kontrasztanyag beadása után koszorúér angiográfia során. Bár a beavatkozás előtti szérum KYN szint nem volt összefüggésben az AKI magasabb kockázatával, a KYN koncentráció szignifikánsan összefüggött aveseműködésa hosszú távú megfigyelés károsodása. Másrészt a kritikus állapotú AKI-s betegek körében a vizelet Trp, KYN, AA, szerotonin koncentrációja és KYN/Trp aránya szignifikánsan alacsonyabb volt a késői/nem gyógyuló csoportban.veseműködés, bár magas KYNA vizeletszintet figyeltek meg. Ezenkívül a KYNA magasabb AKI-stádiummal, hosszabb AKI-tartammal, vesepótló kezelés szükségességével és 30-napos mortalitással járt. Hasonlóképpen Dąbrowski et al. azt figyelték meg, hogy AKI-ban szenvedő szeptikus sokkban szenvedő betegeknél a plazma KYNA magas szintje szorosan összefügg az eredményekkel, és magasabb mortalitást jósoltak.

Glomerulonephritis

A glomerulonephritis a CKD egyik leggyakoribb oka. A komplement aktiváció és a szöveti fibrózishoz vezető krónikus gyulladás a glomeruláris károsodás döntő mechanizmusa. Sok esetben a glomeruláris károsodás oka nem állapítható meg, a kórokozó folyamata a széles spektrumú immunszuppresszív szerek alkalmazása ellenére visszafordíthatatlan. Az új glomeruláris célpontok segíthetnek a diagnosztikai és terápiás megközelítések javításában, együttvesebiopszia és a rendelkezésre álló szerológiai markerek, mint például a foszfolipáz A2 receptor antitestek membranosus nephropathiában. A szérum KYN szintjének emelkedése glomerulonephritisben szenvedő és normál betegeknélvese funkciójelentették; egyidejűleg magas neopterin koncentrációt figyeltek meg, ami arra utal, hogy az immunrendszer részt vesz a KYN útvonal aktiválásában. Tenyésztett mezangiális sejtekben Yoshimura et al. kimutatták, hogy az AA és az 3-OHKYN elnyomja a proliferációt, de a QA és a KYN elősegíti a proliferációt, bár nem magasabb koncentrációban. Az immunglobulin A (IgA) nefropátia állatmodelljében Yang és mtsai. azt találták, hogy az intraperitoneálisan beadott IDO-gátló 1-metil-Trp növelte a vesekárosodást és az IgA felhalmozódását a glomerulusokban, valamint fokozta a Th/Treg expresszióját és a citokin felszabadulását. Ezzel szemben az IDO agonista ISS-ODN szignifikánsan csökkentette a veseszövet károsodását és az IgA felhalmozódását, valamint a Th17--közvetített citokin változásait egy IgA nefropátia modellben. A biopsziával igazolt IgA nefropátiában szenvedő emberekben a vizelet AA szignifikánsan korrelál a proteinuriával, így a proteinuria súlyosságának potenciális noninvazív biomarkere.

Szóba került a KYN szerepe a mesangioproliferatív glomerulonephritisben is. A félholdas glomerulonephritis és a nephrotoxikus szérum nephritis állatmodelljében Hou et al. megnövekedett IDO aktivitást figyeltek meg (a KYN/Trp arány alapján) a szérumban és a veseszövetben, valamint az IDO gén expressziójának fokozódását a glomerulusokban és a tubuláris epiteliális sejtekben. Ezenkívül a 1-metil-Trp fokozta a glomeruláris félhold képződését, a makrofágok beszűrődését és az intrarenális sejtproliferációt, ami jelentősen stimulálja

nephritis progressziója. Hasonlóképpen, magas szérum KYN-szintet, csökkent Trp-koncentrációt találtak antineutrofil citoplazmatikus antitest-asszociált vasculitisben szenvedő betegeknél, amelyek a gyorsan progresszív, félholdképződéssel járó glomerulonephritis egyik oka. Wistar–Kyoto patkányokon végzett autoimmun glomerulonephritis modellben az antiglomeruláris bazális membrán glomerulonephritis modelljéről kimutatták, hogy az 3-OHAA és 3-OH KYNA csökkenti a glomeruláris károsodást és a gyulladásos sejtek infiltrációját, csökkenti a proteinuriát ésjavítanivesefunkció. Ezek a vizsgálatok jelentős bizonyítékot szolgáltatnak a KYN-útvonal részvételére a glomerulonephritis patogenezisében; azonban sok adat hiányzik, különösen az immunmediált membranosus nephropathiáról vagy a fokális szegmentális glomerulosclerosisról, amelyek súlyos klinikai megnyilvánulásokkal, az immunszuppresszióval szembeni változó érzékenységgel és bizonytalan prognózissal járó rendellenességek.

Veseátültetés

A veseátültetés továbbra is a legjobb vesepótló kezelési forma a krónikus vesebetegségben. Az életminőség és a túlélés jelentős javulása utánveseátültetéshemodializált betegekkel összehasonlítva többször is bebizonyosodott. Mindazonáltal meg kell jegyezni, hogy az opportunista fertőzések és rákos megbetegedések fokozott kockázata az immunszuppresszív terápia következtében egyes betegeknél korlátozhatja az előnyöket. Egy másik döntő problémavesetranszplantációelutasítás az elégtelen immunszuppresszió, ismétlődő opportunista fertőzések és az elsődleges fertőzések újbóli kiújulása miattvesebetegség. Ez rávilágít arra, hogy új szerológiai, vizeletből származó és szövettani markereket kell keresni a veseátültetés utáni kimenetel előrejelzéséhez. Mivel a KYN útvonal aktivitását az immunrendszer szabályozza, érdekes célpont a vesetranszplantáció monitorozása. Például Myśliwiec et al. magasabb koncentrációt figyeltek meg a plazma KYN metabolit szintjében vesetranszplantált betegeknél, bár alacsonyabb, mint a hemodializált betegeknél. A Trp és a kreatinin koncentrációja közötti negatív korreláció ellenére pozitív korrelációt találtak a Trp és a GFR között ezekben a betegekben, ami magasabb Trp-degradációt mutatott, amikorvesefunkcióromlik. Ezenkívül ez a tanulmány kimutatta, hogy a vesetranszplantáció jelentősen csökkentette a KYN-szintet a CKD-s betegekkel összehasonlítva. Hasonló eredményekről számoltak be Lahdou és munkatársai is, akik csökkent plazma KYN-koncentrációt figyeltek meg a betegeknél ezt követőenveseátültetés. Ezenkívül kimutatták, hogy a KYN-szint emelkedése a transzplantáció után akut vesegraft kilökődést jelez előre, de ez az emelkedésvesea beültetésnek nincs szerepevese funkciójóslat. Hasonlóképpen Holmes és mtsai. szignifikánsan megemelkedett szérum KYN-szintről számoltak be akut graftkilökődésben, illetve vírusos vagy bakteriális fertőzés során. Bár úgy tűnik, hogy a KYN-koncentráció nincs összefüggésben a kreatinin-koncentrációval, és nem befolyásolja a kortikoszteroid-terápia, egy retrospektív elemzésben a KYN-ről bebizonyosodott, hogy az akut vesekilökődés hatékony markere a szérum kreatininszinttel együtt. Mivel az IFN általi IDO-aktiválás kimeríti a Trp-t és elnyomja a T-sejtek által közvetített immunitást, Brandacher és munkatársai elemezték az IDO lehetséges szerepét a veseátültetés szabályozásában. Megemelkedett KYN/Trp arányt figyeltek megvese transzplantációbetegeknél, bár a szérum és a vizelet KYN/Trp aránya nagymértékben megnőtt a graft kilökődésében. Fontos, hogy magasabb IDO immunfestődést észleltek a kilökött betegekbenvesebiopsziák, különösen tubuláris epiteliális sejtekben. Egy 2-évnyi követés alapján VavrincovaYaghi et al. megfigyelték, hogy mind a szérum, mind a vizelet KYN/Trp aránya hasznos lehet a graft funkciójának hosszú távú monitorozásában. Ban benveseA korábban akut, borderline vagy krónikus allograft kilökődésben szenvedő betegeknél 2 év elteltével végzett biopsziák során az IDO főként gyulladásos sejtekben és glomerulusokban volt kimutatható, ami korrelál a szérum- és vizeletleletekkel. Egy másik, de Vries és munkatársai által végzett vizsgálatban a szérum 3-OHKYN volt a legerősebb előrejelzője a graft kudarcának és a betegek mortalitásának, Minović et al. az 3-OHKYN és a veseátültetett recipiens minden okból bekövetkezett halálozása közötti kapcsolat mellett a rák vagy fertőzések miatti halálozás fokozott kockázatáról számolt be.

A vírusfertőzések közötti összefüggés utánveseA transzplantációt és a KYN útvonalat Sadeghi és munkatársai tanulmányában elemezték. A poliomavírus BK-val ellentétben a citomegalovírus fertőzés erősen összefügg a magasabb plazma KYN és QA koncentrációkkal, valamint a betegség súlyosságával. Az akut graftkilökődés és a súlyos fertőzés közötti különbségtétel elősegítése érdekében Dharnidharka et al. vizsgálatot végzett 29 gyermeken, akik avesetranszplantáció 1 éves megfigyelés alatt; bár a szérum KYN/Trp arány szignifikánsan magasabb volt az akut graftkilökődésen átesetteknél, a perifériás vér CD4-ATP szintje hasznos volt a differenciáldiagnózisban, mert alacsonyabb volt a fertőzéses csoportban. Ezenkívül Kaden et al. ban magasabb plazma KYN szintet mutatottvesecitomegalovírus fertőzésben szenvedő graft recipiensek és kapcsolata a betegség súlyosságával.

A korábbi megállapításokkal ellentétben vannak olyan adatok, amelyek cáfolják a KYN útvonal és a graft kilökődés közötti kapcsolatot. Egy retrospektív tanulmányban, amelyben a 307vesegraft recipienseknél nem figyeltek meg összefüggést a KYN-koncentráció és az elsődleges vesebetegség, a graft kilökődése vagy a túlélés között. Ettől függetlenül a transzplantáció előtti KYN szint magasabb volt a panelreaktív antitest-pozitív betegeknél és azoknál, akik tovább vártak a transzplantációs listán. Másrészt a transzplantáció előtti alacsonyabb KYN koncentráció a graft funkció gyorsabb előfordulásával volt összefüggésben. Bár ennek a vizsgálatnak az eredményei rámutatnak a KYN útvonal és a betegek immunizációs állapota közötti kapcsolatraveseátültetés, a vizsgálatot fotometriás módszerrel végezték a KYN-szintek számszerűsítésére, nem pedig nagy érzékenységű, nagy teljesítményű folyadékkromatográfiával vagy folyadékkromatográfiás tömegspektrometriával, mint a legtöbb tanulmányban, ami a jelentés fontos korlátja lehet.

Kérjen többet: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501