Rosszindulatú hiperkalcémia a hasi liposzarkóma által okozott kalcitriol méhen kívüli termelése miatt

Absztrakt

A rosszindulatú daganatok hiperkalcémiája (HM) a paraneoplasztikus szindróma gyakori formája, amely a betegség rossz prognózisával jár. Szilárd daganatokban a HM főként a parathormonhoz kapcsolódó peptidek (PTHrP) termelése miatt fordul elő. Egy 60-éves, 25 cm-es retroperitoneális liposzarkómában szenvedő férfi esetét mutatjuk be, akinél súlyos hypercalcaemiát (16,8 mg/dL) diagnosztizáltak műtét előtti vérvétellel. A hiperkalcémia vizsgálata szuppresszált mellékpajzsmirigyhormon (PTH), normál PTHrP-t és magas 1,25-dihidroxi-D-vitamin (1,25(OH)2D) szérumszintet mutatott.

Kattintson a cistanche deserticola vs tubulosa tesztoszteronért

A műtét után a hypercalcaemia és a calcitriol szint normalizálódott. A daganat immunhisztokémiai analízise 1 -hidroxiláz expressziót mutatott a daganatsejtek által. Tudomásunk szerint ez az első olyan liposzarkómával összefüggő hiperkalcémiás eset, amelyet kizárólag a kalcitriol méhen kívüli termelése okoz. Annak ellenére, hogy a hiperkalcémia ritka oka, az 1,25(OH)2D mérését meg kell fontolni egy magas szérum kalciumszinttel, szuppresszált PTH-val és normál PTHrP-vel rendelkező betegeknél.

Bevezetés

Hiperkalcémia a rosszindulatú daganatos betegek 30 százalékánál fordul elő, előrehaladott betegséggel és rossz prognózissal [1]. Ez a paraneoplasztikus szindrómák egyik leggyakoribb formája, évente 15 eset/100 000 ember fordul elő [2]. A rosszindulatú daganatok hiperkalcémiája (HM) számos ráktípusban fordul elő, gyakrabban mellrákban, tüdőrákban és myeloma multiplexben [3].

A HM-ért számos mechanizmus felelős, amelyek közé tartozik a parathormonhoz kapcsolódó peptid (PTHrP) fokozott szekréciója, a lokális osteolitikus hiperkalcémia, az 1,25-dihidroxi-D-vitamin (1,25 (OH)2D) túlzott extrarenális termelése, valamint a mellékpajzsmirigyhormon (PTH) elsődleges vagy ektopiás szekréciója [1]. A PTHrP által közvetített hiperkalcémia a HM esetek 80 százalékát teszi ki, és főként a tüdő, a fej, a nyak és a nyelőcső laphámsejtes karcinómáihoz, vagy emlő-, vese-, prosztata- és hólyagrákhoz kapcsolódik, de gyakorlatilag bármilyen daganat okozhatja ezt a szindrómát. [4].

Az 1,25(OH)2D szekréciója a HM esetek körülbelül 1 százalékáért felelős [1]. Elsősorban hematológiai rosszindulatú daganatokkal, például Hodgkin-limfómával és non-Hodgkin-limfómával hozható összefüggésbe, de néhány szolid daganatban is beszámoltak, mint például a petefészek-dysgerminoma, a gastrointestinalis stroma tumor (GIST) és a szeminómák [1,5]. Itt egy 1,25(OH)2D termelés által okozott hasi liposzarkómában és HM-ben szenvedő beteget mutatunk be.

Eset bemutatása

Egy 60-éves, releváns kórelőzmény nélküli férfinél 2019 júniusában 25 cm-es retroperitoneális tömeget diagnosztizáltak a herezacskó és a has térfogatának hat hónapon át tartó progresszív növekedése következtében (1. ábra). A számítógépes tomográfia (CT) által vezérelt biopszia liposzarkómára utalt, és műtétet javasoltak.

A műtét előtti vérvizsgálatok 16,8 mg/dl szérum kalciumszintet mutattak (normál tartomány (NR): 8.4-10.2 mg/dL), ami miatt sürgős beutalót kellett küldeni osztályunkra. Elkezdte az intenzív folyadékpótlást, kacsdiuretikumokat és glükokortikoidokat. Az elektrokardiogram normális volt. Biszfoszfonátos terápiát nem végeztek, mivel a becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) 21,7 ml/perc/1,73 m2 volt. Nem specifikus tünetekről számolt be, mint például fáradtság, izomfájdalom, étvágytalanság és hangulatváltozások az elmúlt hetekben.

A kábítószer okozta hiperkalcémiát kizárták, mivel a felvétel előtt megtagadta bármilyen gyógyszer bevételét. A kezdeti vizsgálat albuminnal korrigált kalciumszintet 16,8 mg/dl, foszforszintet 6,3 mg/dl (NR: 2.3-4.7 mg/dL), PTH< 3 pg/mL (NR: 12-65 pg/mL), 25-hydroxyvitamin D (25(OH)D) of 18 ng/mL (NR: 8-56 ng/mL), and alkaline phosphatase of 91 UI/L (NR: 40-150 UI/L) (Table 1). Bone scan scintigraphy was negative, and multiple myeloma was excluded by serum and urine protein electrophoresis. 

Ekkor szérum PTHrP és 1,25(OH)2D szintet kértek, de az eredmények csak néhány héttel később voltak elérhetők. Öt nap elteltével 12,3 mg/dl szérumkalciumszinttel, klinikailag tünetmentesen, és a szájon át történő folyadékbevitel növelését javasolták, hazaengedték a kórházból.

Két héttel később visszavették a 19,2 mg/dl-es korrigált kalciumszint miatt. Ekkor fáradtságra, mozgásszervi fájdalomra, étvágytalanságra és székrekedésre panaszkodott. Az elektrokardiográfiás értékelés normális volt. Mivel az eGFR értéke < 30 ml/perc/1,73 m2, 120 mg denosumabot adtak be szubkután az 1., 8., 15. és 29. napon, majd négyhetente.

Az első beadás után négy nappal a szérum kalciumszintje 11,6 mg/dl-re csökkent, és a beteget kiengedték a kórházból. Klinikánkon szoros nyomon követést tartott, a szérum kalciumszintje 11,6 mg/dl és 15,8 mg/dl között volt (2. ábra). Ez az utolsó érték a denosumab második és harmadik beadása között következett be, és ekkor a beteg 40 mg prednizolont kapott orálisan három napig, a következő denosumab-adagolásig, és a kalciumszint 12,1 mg-ra csökkent. /dL. A kezdeti feldolgozás eredményei elérhetővé váltak, 0,9 pmol/L PTHrP-t mutattak (NR: PTHrP < 2,5 pmol/L) és jelentősen megnövekedett 1,25 (OH)2D szérumszintet 224 pg/ml-nél (NR: {{19). }} pg/ml).

A daganat sebészi eltávolítására 2019 szeptemberében került sor, és a patológia 45 × 40 × 29 cm méretű, dedifferenciált liposzarkómát tárt fel (3A. ábra). Közvetlenül a sebészeti beavatkozás után a szérum kalcium és 1,25(OH)2D szintje normálisra csökkent (8,66 mg/dL és 54 pg/ml). A műtét utáni stádiumbesorolás teljes reszekciót mutatott, és a követés során nem volt bizonyíték a betegségre egészen 33 hónappal később (majdnem három év), amikor is visszatért a hiperkalcémia (11,9 mg/dl), és a CT-vizsgálat a daganat lokális kiújulását mutatta. .

A további vizsgálatok 3,8 mg/dl foszfort, 3 pg/ml PTH-t, 34 ng/ml 25(OH)D-t, 169 pg/ml 1,25(OH)2D-t és PTHrP-t < 0 mutattak ki. 5 pmol/l. 3,3 mg zoledronsavat (a dózis 49 ml/perc eGFR-re igazítva) intravénásan adták be, és a szérum kalciumszintje (9,9 mg/dl) hét nappal a kezelés után javult. Intravénás doxorubicin 75 mg/m2 monoterápiában, 21 naponként indult, de öt ciklus után, július végén abbahagyták a betegség progressziója miatt. A szérum kalciumszintje a normál tartományon belül maradt, de augusztusban a 12,5 mg/dl szérum kalciumszint miatt szükség volt a zoledronsav második adagolására. Jelenleg mérlegelés alatt áll a második vonalbeli terápia 1,5 mg/m2 trabektedinnel.

A 1 -hidroxiláz immunhisztokémiája

A daganatszövet metszeteit a nyúl vese 1 -hidroxiláza ellen termelt antiszérummal festették meg a Ventana BenchMark ULTRA IHC rendszerrel (Roche Diagnostics, Basel, Svájc). Az elsődleges antiCYP27B1 antitestek (poliklonális referencia PA5-26065, 1:15/28 perc) (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA) és anti-MDM2 (referencia MAD-000682QD-7 , PD/16 perc) (Vitro Master Diagnostic Mouse Monoclonal IF2) a Ventana Optiview DAB refª 760-700 peroxidáz-indirekt-polimer módszerrel alkalmaztuk. Paraffinba ágyazott rutin szövetblokkokból 3 μm vastag metszeteket vágtunk a Superfrost plus tárgylemezekre.

A hő által közvetített antigén visszanyerése Ventana CC1 volt, 64 percig az anti-CYP27B1 és 48 percig az antiMDM2 esetében (3B. ábra). A pozitív és negatív kontrollokhoz vesét és mandulát használtunk. A 1 -hidroxiláz antiszérummal végzett immunhisztokémiai analízis kimutatta az enzim expresszióját liposzarkómasejtekben (3C. ábra) és a vese proximális tubulusának epiteliális sejtjeiben (3D. ábra). Ezzel szemben a mandulaszövetben nem figyeltek meg 1 -hidroxiláz festődést (az adatokat nem mutatjuk be).

Vita

Itt egy dedifferenciált liposzarkómában és HM-ben szenvedő páciens esetét írjuk le, amely az 1,25(OH)2D kizárólagos termelésével jár együtt. A legtöbb HM-eset a PTHrP szekréciója vagy az oszteolitikus csontmetasztázis okozza [3]. Az 1,25(OH)2D méhen kívüli termelése a HM nem gyakori oka, és előfordulhat sarcoidosisban és más nem rosszindulatú granulomatózisos betegségekben, valamint rosszindulatú daganatokban, például Hodgkin és non-Hodgkin limfómákban [3,4]. Az irodalomban kevés szarkómához kapcsolódó HM esetről számoltak be [6-9].

Az 1,25(OH)2D termelődését, mint a HM okozóját, egy dedifferenciált hasi liposarcoma esetében számoltak be, amelyben a daganat 1,25(OH)2D és PTHrP együttes termelődését is észlelte [10]. Esettanulmányunkban a hypercalcaemia döntő kezelése a daganat sebészi eltávolítása volt. A sebészeti beavatkozásig a súlyos hypercalcaemiát denosumabbal kezelték, mivel a biszfoszfonátok ellenjavallt súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Hu és mtsai. kimutatta, hogy a denosumab felhasználható a szérum kalciumszint csökkentésére biszfoszfonát-refrakter HM-ben szenvedő betegeknél [11].

E vizsgálat alapján ugyanazt a terápiás sémát alkalmazzuk, a kalciumszint javulásával a denosumab kezelésének négy napját követően. Az adagolások között azonban a szérum kalciumszintje emelkedni kezdett, ami hírhedt a prednizolon hozzáadásával bekövetkezett javulásról, amely visszamenőleg kedvez a kalcitriol méhen kívüli termelésnek. Az 1,25(OH)2D HM-ben történő előállításának pontos mechanizmusa nem ismert, és tanulmányozták. Betegünknél a hiperkalcémia sebészi reszekció utáni végleges megszűnése annak a hipotézisnek a kedvez, hogy a daganat tartalmazta a kalcitriol által közvetített hiperkalcémiáért felelős sejteket, és a 1 -hidroxiláz immunhisztokémiai expressziója a tumorsejtekben ezt igazolja (3C. ábra).

Hewison és mtsai. beszámolt egy 75-éves, hiperkalcémiában és Hodgkin limfómában szenvedő férfiról, akinél lépeltávolítást hajtottak végre a hiperkalcémia megszűnésével [12]. A lépszövet metszeteinek immunhisztokémiai elemzése a 1 -hidroxiláz negatív expresszióját mutatta limfómában és normál lépsejtekben, de pozitivitást a környező makrofágokban.

Evans et al. a 1 -hidroxiláz expresszióját is tanulmányozta 12 diszgerminómából álló gyűjteményben RT-PCR analízissel, enzimvizsgálatokkal és immunlokalizációs vizsgálatokkal, amelyek mindegyike ennek az enzimnek a fokozott expresszióját mutatta mind a tumorsejtekben, mind a beszűrődött makrofágokban [13]. Bár a 1 -hidroxiláz expressziójának hatása a daganatra nem ismert, feltételezhető, hogy egy endogén tumorvédelmi mechanizmus része lehet, mivel a kalcitriol immunszuppresszív hatást fejt ki az immunrendszer sejtjein [9,13] .

Következtetések

Bemutattuk a HM egyedülálló esetét, amely egy dedifferenciált liposarcoma által kalcitriol-termeléssel társult, amelyet átmenetileg tumorreszekcióval oldottak meg. Betegünknél a hypercalcaemia pontos biomarkere volt a daganat kiújulásának közel három évvel az elsődleges műtét után. Annak ellenére, hogy a hiperkalcémia ritka oka, az ektopiás 1,25(OH)2D termelést mindig figyelembe kell venni a HM feldolgozása során, ha a PTHrP termelést már kizárták.

A Cistanche mechanizmusa fokozza a tesztoszteron hatást

Megállapították, hogy a Cistanche több módon is növeli a tesztoszteronszintet. Először is, echinakozid és akteozid néven ismert vegyületeket tartalmaz, amelyekről kimutatták, hogy fokozzák a luteinizáló hormon (LH) termelődését az agyalapi mirigyben. Az LH serkenti a herék Leydig sejtjeit tesztoszteron termelésére. A Cistanche poliszacharidokat és fenil-etanol-glikozidokat is tartalmaz, amelyekről kimutatták, hogy antioxidáns és gyulladásgátló tulajdonságokkal rendelkeznek. Ez segíthet csökkenteni az oxidatív stresszt és a herék gyulladását, ami ronthatja a tesztoszterontermelést. Ezenkívül a Cistanche-ról megállapították, hogy fokozza a tesztoszteronszintézisben részt vevő gének expresszióját, és csökkenti a tesztoszteront lebontó enzimek aktivitását, mint például a {{1} }alfa-reduktáz. Összességében úgy gondolják, hogy ezeknek a mechanizmusoknak a kombinációja hozzájárul a Cistanche tesztoszteron-növelő hatásaihoz.

Hivatkozások

1. Goldner W: Rákkal kapcsolatos hiperkalcémia. J Oncol Pract. 2016, 12:426-32. 10.1200/JOP.2016.011155

2. Lumachi F, Brunello A, Roma A, Basso U: Cancer-induced hypercalcaemia. Anticancer Res. 2009, 29:1551-5.

3. Clines GA: A rosszindulatú daganatok hiperkalcémiájának mechanizmusai és kezelése. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2011, 18:339-46. 10.1097/MED.0b013e32834b4401

4. Zagzag J, Hu MI, Fisher SB, Perrier ND: Hypercalcaemia és rák: differenciáldiagnózis és kezelés. CA Cancer J Clin. 2018, 68:377-86. 10.3322/caac.21489

5. Herrera-Martínez Y, Contreras González MJ, Pedraza-Arévalo S és mtsai: Calcitriol-mediált hiperkalcémia, szomatosztatin receptorok expressziója és 25-hidroxi-D(3)-1 - hidroxiláz GIST tumorokban. Front Endokrinol (Lausanne). 2021, 12:812385. 10.3389/fend.2021.812385

6. Rodríguez-Gutiérrez R, Zapata-Rivera MA, Quintanilla-Flores DL, Camara-Lemarroy CR, Lavalle-Gonzalez FJ, González-González JG, Villarreal-Pérez JZ: 1,25-dihidroxi-D-vitamin és PTHrP közvetített hypercalcaemia seminomában. BMC Endokr rendellenesség. 2014, 14:32. 10,1186/1472-6823-14-32

7. Jensen TJ, Low Wang CC: Double Trouble: Primer hyperparathyreosis és rosszindulatú daganat humorális hypercalcaemia esete, amely epithelioid angiosarcoma következtében fordul elő egyetlen betegnél. AACE Clin Case Rep. 2016, 2:e146-50. 10.4158/EP15768.CR

8. Brooks R, Lord C, Davies JH, Gray JC: Az ektópiás mellékpajzsmirigyhormon-expresszió következtében fellépő hypercalcaemia metasztatikus alveoláris rhabdomyosarcomában szenvedő serdülőben. Gyermekkori vérrák. 2018, 65:10.1002/pbc.26778

9. Kaukinen A, Pelkonen J, Harvima IT: A hízósejtek a CYP27A1 és a CYP27B1 enzimeket expresszálják epiteliális bőrrákokban és pikkelysömörben. Eur J Dermatol. 2015, 25:548-55. 10.1684/ed.2015.2645

10. Kim DW, Miller A, Li A, Hardy N, Silver KD: Rosszindulatú daganatok hiperkalcémiája: a mellékpajzsmirigyhormonhoz kapcsolódó peptid és az 1,25-dihidroxi-D-vitamin egyidejű emelkedése szarkómában. AACE Clin Case Rep. 2021, 7:169-73. 10.1016/j.aace.2020.11.037

11. Hu MI, Glezerman IG, Leboulleux S, et al.: Denosumab for treatment of hypercalcaemia of malignancy. J Clin Endocrinol Metab. 2014, 99:3144-52. 10.1210/JC.{6}}

12. Hewison M, Kantorovich V, Liker HR, Van Herle AJ, Cohan P, Zehnder D, Adams JS: D-vitamin által közvetített hiperkalcémia limfómában: bizonyíték a tumorral szomszédos makrofágok hormontermelésére. J Bone Miner Res. 2003, 18:579-82. 10.1359/jbmr.2003.18.3.579

13. Evans KN, Taylor H, Zehnder D és munkatársai: A 25-hidroxi-D-vitamin-1 alfa-hidroxiláz fokozott expressziója dysgerminomákban: a rosszindulatú daganatok humorális hiperkalcémiájának új formája. Am J Pathol. 2004, 165:807-13. 10,1016/s0002-9440(10)63343-3