A neuroplaszticitás és az agydegeneráció mechanizmusai: Stratégiák az öregedési folyamat alatti védelemhez 1. rész

Absztrakt

Az öregedés dinamikus és progresszív folyamat, amely a fogantatáskor kezdődik és egészen a halálig tart. Ez a folyamat csökkenti a homeosztázist, valamint a morfológiai, biokémiai és pszichológiai változásokat, növelve az egyén sérülékenységét a különböző betegségekkel szemben.

Ahogy öregszünk, a memóriánk megváltozik, ami elkerülhetetlen. Van azonban néhány dolog, amit tehetünk az egészséges memória megőrzése és az öregedés lassítása érdekében.

Először is fontos az egészség megőrzése. A több testmozgás javíthatja a vérkeringést, növelheti az agy oxigén- és tápanyagtartalmát, valamint javíthatja a memóriát. Több aerob gyakorlatot kellene végeznünk, mint például a tempós gyaloglás és az úszás, amelyek hozzájárulnak az egészség megőrzéséhez. Ugyanakkor az étkezési szokásainkra is oda kell figyelnünk. Több friss zöldség és gyümölcs fogyasztása, valamint a cukor- és zsírbevitel csökkentése javíthatja a memóriát.

Másodszor, aktívan kell tartanunk az agyunkat. Ezt úgy érhetjük el, ha többet olvasunk, tanulunk és új dolgokat fedezünk fel. Az új ismeretek és készségek folyamatos tanulása serkentheti az agy neurális hálózatát, javíthatja a memóriát és javíthatja az intelligenciát. Emellett részt vehetünk néhány közösségi tevékenységben is, például csapatsportokban, társasági táncokban és önkéntességben, amelyek stimulálhatják az agyunkat és javíthatják a memóriánkat.

Végül, ha aktívan vállaljuk az élet kihívásait és nyomásait, az is segíthet javítani a memóriánkat. A megfelelő stressz segíthet fenntartani a fókuszt és a koncentrációt, ezáltal javítja a memóriánkat. El kell fogadnunk az élet kihívásait és nyomásait, és meg kell tanulnunk alkalmazkodni és leküzdeni őket.

Összefoglalva: nem kell attól tartanunk, hogy az öregedés miatt elveszítjük emlékezetünket. Késleltethetjük az öregedést és javíthatjuk a memóriánkat, ha egészségesek maradunk, aktívan tartjuk agyunkat, és reagálunk a kihívásokra és a stresszre. Élvezzük pozitívan az életet, és maradjunk nyitott szemmel, hogy emlékeink egészségesebbek és erősebbek legyenek. Látható, hogy javítanunk kell a memóriánkat, a Cistanche pedig jelentősen javíthatja a memóriát, mert a Cistanche egy hagyományos kínai orvoslás, számos egyedi hatással, amelyek közül az egyik a memória javítása. A Cistanche hatása a benne található különféle hatóanyagokból adódik, beleértve a csersavat, poliszacharidokat, flavonoid glikozidokat stb. Ezek az összetevők számos módon elősegíthetik az agy egészségét.

Kattintson a Ismerje meg a rövid távú memória javításának módját

Az elöregedő népesség számának növekedése megnövelte a krónikus degeneratív betegségek, a központi idegrendszer károsodásának és az olyan demenciák előfordulását, mint például az Alzheimer-kór, amelynek fő kockázati tényezője az életkor, aminek következtében nő azoknak az egyéneknek a száma, akiknek napi támogatásra van szükségük. élettevékenységek.

Egyes öregedéssel kapcsolatos elméletek azt sugallják, hogy ezt a sejtek öregedésének és a reaktív oxigénfajták növekedésének az okozza, ami gyulladáshoz, oxidációhoz, sejtmembrán károsodáshoz és ennek következtében az idegsejtek halálához vezet.

Emellett a mitokondriális mutációk, amelyek az öregedési folyamat során keletkeznek, az energiatermelés megváltozásához, az elektrontranszport hiányosságaihoz és az apoptózis indukciójához vezethetnek, ami csökkent funkciót eredményezhet.

Ezenkívül a növekvő sejtek öregedése és a proinflammatorikus citokinek felszabadulása visszafordíthatatlan károsodást okozhat az idegsejtekben. A legújabb jelentések rámutatnak az életmód megváltoztatásának fontosságára a fizikai gyakorlatok növelésével, a táplálkozás javításával és a környezet gazdagításával, hogy aktiválják a neuroprotektív védekező mechanizmusokat.

Ezért ennek az áttekintésnek az a célja, hogy foglalkozzon a legfrissebb információkkal a neuroplaszticitással és az idegsejtek halálával kapcsolatos különböző mechanizmusokról, és olyan stratégiákat kínáljon, amelyek javíthatják az idegrendszer védelmét és csökkenthetik az öregedés és a környezeti stressz okozta neurodegenerációt.

Kulcsszavak: sejt öregedés; sejtjelzés; kolinerg; gazdagított környezet; hosszú távú potenciálás; neurodegeneráció; neurogenezis; ideggyulladás; idegrendszeri halál; neuroprotekció; neurotropin.

Bevezetés

Az idegtudományon belül az egyik legfontosabb kérdés az akut léziókat – például ashypoxiát, ischaemiát, epileptogén kríziseket és hipoglikémiát – követő neuronhalálhoz kapcsolódó sejtes és molekuláris események, valamint a krónikus események, például a jelentősebb neurokognitív rendellenességek esetén. Az amiotrófiás laterális szklerózis (Rybakowski et al., 2018) és a Parkinson-kór olyan kórképek, amelyeket bizonyos neuronok reverzibilis pusztulása és az idegrendszer bizonyos funkcióinak progresszív és cselekvőképtelenné válása jellemez (Fan et al., 2017), és ezek a demencia fő okai.

A neurodegeneratív betegségeket genetikai (a betegséggel összefüggő gének mutációja) és környezeti (beleértve az öregedés és az életmód hatásait) kölcsönhatások okozzák (Herrero és Morelli, 2017).

Ezek a rendellenességek olyan közös jellemzőkkel rendelkeznek, mint a szinaptikus diszfunkció, az excitotoxicitás, a hibás fehérje-aggregáció, a reaktív oxidatív fajták (ROS) termelése, a mitokondriális diszfunkció, az intracelluláris kalcium szabályozási zavar és a sejtvesztés (Fan et al., 2017).

A megzavart sejtfunkciók, valamint a felhalmozódott DNS-károsodás és az öregedés által kiváltott oxidatív stressz fokozatosan felülmúlják a védekező rendszereket, beleértve a fehérjeminőség-ellenőrző rendszert (pl. ubikvitináció és autofágia) és másokat, ami fokozza a sejthalált (apoptózist) (Hollville és mtsai, 2019).

A neurodegeneratív betegségek jelenléte miatt valószínűleg több útvonal is szerepet játszik a sejthalálban, mint a természetes öregedési folyamat részeként. A sejthalál előfordulhat magából a sejtből származó ingerekre vagy olyan toxikus faktorokra, amelyek aktiválják a sejthalál utakat, beleértve az excitotoxicitást, az oxidatív stresszt és az öregedéssel összefüggő szekretált fenotípusok (SASP-k) felszabadulását.

Bár mindezek az események az öregedési folyamat részeként is előfordulhatnak, ma már világos, hogy az életmód olyan védekezési mechanizmusokat indíthat el, amelyek megváltoztathatják az öregedés lefolyását. Ide tartozik a fizikai szabadidős tevékenység (Andel és mtsai, 2016), az alacsony kalóriatartalmú étrenden alapuló megfelelő táplálékbevitel (Wahl et al., 2016), a környezeti stimuláció (Balthazar et al., 2018), valamint a formális oktatás során megszerzett kognitív tartalék szintje. (Soldan et al., 2017; Balduino et al., 2020).

E stratégiák többsége hatékonynak bizonyult az agytartalék felépítésében, amely késlelteti vagy megakadályozza a demencia többféle típusának kialakulását idősebb felnőtteknél.

Ebben az áttekintésben ismertetjük a toneuroplaszticitással és a neurodegenerációval kapcsolatos mechanizmusokat, valamint a sejtöregedés szerepét a degeneratív folyamatokban és a sejthalálban. Beszéljünk több olyan stratégia hatékonyságáról is, amelyek az agy védelmét és az életminőség javítását szolgálják idős korban.

Keresési stratégia és kiválasztási kritériumok

A bibliográfiai hivatkozások keresését a National Institutesof Health USNational Library of Medicine-jában (PubMed.gov) végezték. A 2015 és 2019 közötti hivatkozásokat előnyben részesítettük, kivéve, ha klasszikus információkra volt szükség. A keresési kritériumként használt kulcsszavak a következők voltak: neuroplaszticitás, neurodegeneráció, idegvédelem és agy öregedése.

A neuroplaszticitás és a sejtek túlélése

A neuroplaszticitás az agy azon képessége, hogy az egyén élete során folyamatosan változzon, és több szinten is megfigyelhető, az adaptív viselkedés, a tanulás és a memória a hierarchia tetején áll, összekapcsolva a szerkezeti változásokat a funkcionalitással.

Ennek a piramisnak az alapját a molekulák és azok kölcsönhatásai alkotják, amelyek szinapszisokból, neuronális áramkörökből és különböző kötődési szintekből állnak (1. ábra). A szinapszisok speciális helyek a neuronális sejtek között, amelyek az idegrendszer kémiai neurotranszmissziójában részt vevő fő szerkezetet képviselik.

A neuroplaszticitás alapelve a szinaptikus kapcsolatok morfológiai változásai, amelyek folyamatosan megújulnak vagy újrateremtődnek, és ezeknek a folyamatoknak az egyensúlya erősen függ a neuronális aktivitástól (Jasey és Ward, 2019).

A szinapszisok aktivitásfüggő változása az egyik fő pontja a neuroplaszticitás koncepciójának és a tapasztalatok által indukált engramok létrehozásán alapuló tanulási és memóriaelméletek, amelyek a szinaptikus szerkezet változásainak fizikai jegyei (Jasey és Ward, 2019). A kognitív megőrzés szempontjából fontos események, mint pl. mivel a memóriakonszolidáció olyan sejtes és molekuláris folyamatoknak tulajdonítható, amelyek lehetővé teszik az idegsejt számára, hogy megváltoztassa az adott ingerre adott válaszát.

Ez a jelenség közvetlenül összefügg a nagyobb szinaptikus hatékonysággal egy elektrofiziológiai változáson keresztül, amelyet hosszú távú potencírozásnak (LTP) neveznek, amely képes a morfológiai és funkcionális változások inszinapszisainak hosszú időn keresztül történő megszilárdítására, amelyet a genetranszkripció és a fehérjeszintézis változásai kísérnek (Petsophonsakul et al., 2017).

A neuroplaszticitásban szerepet játszó molekuláris események strukturális (neurogenezis és dendrites gerincképződés) és funkcionális (a kémiai mediátorok felszabadulásának változásai, a receptorérzékenység és a posztszinaptikus mechanizmusok aktiválódása) szakaszokra oszthatók (Kulik et al., 2019). A strukturális neuroplaszticitási folyamat egyik fő mechanizmusa a hippocampális neurogenezis.

Ez a jelenség négy különálló fázisból áll: proliferáció, migráció, differenciálódás és érés (Kempermann et al., 2018). A hippocampusban, különösen a gyrus fogfogának szubgranuláris zónájában található sejtes prekurzor (Volianskis etal., 2015) az asztrocita olyan típusa, amely a sejtproliferáció fontos markereit expresszálja, mint például a gliafibrilláris savfehérjét, a proliferáló sejtmagi antigént és a nesztint (Kempermannet al., 2018).

A sejtosztódási folyamat után a legtöbb sejt apoptózison megy keresztül, vagy mikroglia által fagocitizálódik (Li és Barres, 2018). A túlélő neuroblasztok leállítják a sejtproliferációval kapcsolatos fehérjék expresszióját, és elkezdenek strukturális fehérjéket, például duplakortint expresszálni; ettől a pillanattól kezdve a doublecortin expresszió, a neuronális magprotein, a calretinin és a calbindin asszociációja jellemzi a sejtdifferenciálódás folyamatát (Kempermann és mtsai, 2015).

Ezek az újonnan keletkezett neuronok a gyrus fogfogának szemcsés régiójában érnek, és serkentő glutamáterg neuronok. Ezeknek a sejteknek a neurogenezisét a neurotrofinszintek, például az agyból származó neurotróf faktor (BDNF) szabályozzák. Ezért a BDNF termelését és aktivitását zavaró ingerek a felnőtt hippocampális neurogenezist is befolyásolják (Zhang et al., 2018).

A szinaptikus szerkezeti komplexum ezen dinamikus változásait erősen szabályozza a preszinaptikus terminális, a posztszinaptikus régió és az asztrociták közötti kölcsönhatás, amelyeket háromoldalú szinapszisoknak neveznek. A periszinaptikus asztrocita folyamatok fontos szerepet játszanak a dendrittüskék stabilizálásában és érésében, befolyásolva a neuroplaszticitás dinamikáját (Haroon et al., 2017; Li és Barres, 2018).

Az asztrociták metabotrop és ionotróp receptorokat expresszálnak, amelyeket neurotranszmitterek (norepinefrin, acetilkolin és glutamát) felszabadulása aktiválhat. Ily módon az asztrociták megváltozhatnak, lehetővé téve számukra, hogy észleljék és módosítsák a szinaptikus aktivitás erősségét (Verkhratsky és Nedergaard, 2018).

Az asztrocitákon belüli Ca2+-szint növekedése a neuronális aktivitástól függ, és számos gliotranszmitter (ATP és glutamát) felszabadulását idézi elő a szinapszisban, ami többféle módot kínál a szinaptikus aktivitás szabályozására (Rusakov, 2015; Bazargani és Attwell, 2016).

Ezenkívül az asztrociták gazdagok glutamát, glicin és aminovajsav transzportereiben, amelyeket arra használnak, hogy eltávolítsák őket a szinaptikus hasadékból, és enzimeken keresztül prekurzorokká alakítsák őket, majd a pre-szinaptikus terminálisokban újra aktív transzmitterekké alakulnak át.

Így az asztrociták hozzájárulnak a neuroprotekcióhoz, mivel alacsonyan tartják az extra-szinaptikus glutamát szintjét, hogy megakadályozzák az excitotoxicitást.

Ebben a vonatkozásban az irodalom azt mutatja, hogy az asztrociták számos citokint és kemokint, például interleukin 1-et (IL-1), IL6-ot, kemokin CXC-motívum ligandumot-1, IL-8-t, nukleáris faktor-kappaB-t szekretálhatnak. , interferon - -indukált protein 10, tumor nekrózis faktor, CC motívum ligand kemokin, makrofág gyulladásos protein 1 alfa, makrofág migrációt gátló faktor és granulocita-makrofág kolóniát stimuláló faktor, ami a keringő leukociták krónikus beszűrődését okozza az agyba gyulladásos folyamat, amelyet a mikroglia perivascularis aktivitása okozhat (Lian és Zheng, 2016; Liebner et al., 2018). A gliasejtek gyulladáshoz vezető állandó aktivációja neurotoxikus válasz lehet, amely szorosan összefügghet a neurodegeneratív betegségek progressziójával (Osborn és mtsai, 2016; Kawano és mtsai, 2017).

Így a sértések különféle formáira, köztük az ischaemiára, traumára és neurodegeneratív betegségekre, például Alzheimer-kórra adott válaszként az asztrociták kiterjedt sejt- és molekuláris változásokat hajtanak végre, amelyek funkcionális változásokhoz vezetnek a szinaptikus plaszticitás aktív modulálására.

A funkcionális molekuláris változások közül két rendszer emelkedik ki: a glutamáterg és a kolinerg. A glutamáterg rendszerben az N-metil-D-aszpartát (NMDA) receptorok az aktivitásfüggő szinaptikus plaszticitás alapvető közvetítői, amelyek részt vesznek az olyan kognitív funkciókban, mint a tanulás és a memória (Volianskis et al., 2015).

Az NMDA receptor di- vagy triheteromer szerkezettel rendelkezik, és két GluN1 alegységből kell állnia, amelyek a GluN2 alegységekhez vagy a GluN2 és GluN3 keverékéhez kapcsolódnak.

A hippokampuszban a heteromer szerkezet dominál GluN1-N2A és GluN1-N2B alegységekkel. Mivel minden GluN2 alegység egyedi jelátviteli tulajdonságokat közvetít, heves spekulációk folytak arról, hogy az NMDAR alegység összetétele vagy LTP-t vagy hosszú távú depressziót (LTD) eredményez.

Alzheimer-kórban a hippocampusban található amiloid plakkok nagy sűrűsége ismert, hogy az NMDA Glu-N2A alegységeinek Glu-N2B-vel (viacalpainekkel) való fokozott kicserélődését idézi elő, elősegítve a receptorok SAP-hoz való kötődését-102, ami nagy mobilitást jelent az extra-szinaptikus régiókban. Parsonsand Raymond, 2014; Zhang et al., 2016).

Így ahelyett, hogy az NMDA-R2B endocitózissal internalizálódna az újrahasznosítás érdekében, intenzívebben diffundál majd oldalirányban az extra-szinaptikus helyre, amely a jelátviteli útvonalak fontos központja, ami apoptotikus neuronhalálhoz vezet (kaspázon keresztül-3) (Parsons ésRaymond). , 2014; Zhang et al., 2016; Bading, 2017; Ezenkívül az irodalom azt mutatja, hogy a PSD-95 lehorgonyzó fehérje a szinaptikus kapcsolódásban szerepet játszó citoszkeleton fehérjékhez kötődik, valamint a szinapszis architektúráját és morfológiáját szabályozza (de Wilde et al., 2016); ezért kritikus fontosságú a szinaptikus stabilizáció és a receptorforgalom szabályozása szempontjából, a receptorok extra-szinaptikus helyről való toborzásától az aktív zónáig az intracelluláris jelátviteli fehérjék módosításáig.

A kolinerg rendszer fontosságáról az LTP modulációjában és indukciójában korábbi tanulmányok számoltak be, amelyek azt mutatták, hogy a preszinaptikus neuronokban a 7 kolinerg receptor indukálja az LTP képződésében részt vevő neurotranszmitterek, például a glutamát szintézisét és felszabadulását, amint azt fentebb tárgyaltuk (Lozada et al., 2012; Haam és Yakel, 2017) (2. ábra).

A posztszinaptikus neuronokban ugyanaz a receptor hat a Ca2+/calmodulin-dependens protein kináz útvonalon, ahol a membrán eredetű Ca2+ permeabilitás a protein kinaseA aktiválásához és ennek következtében a fehérjeszintézis szabályozásáért felelős CREB foszforilációhoz vezet. a tanulás során kiváltott szinaptikus változások stabilizálásához szükséges (2. ábra).

Tevékenységét a foszforiláció szabályozza, főként a Ser133-ban, számos fehérjén keresztül, köztük a CAMKIV-en keresztül, amely kalmodulin effektorként működik, és fokozza a különböző fehérjék felszabadulását, mint például az érett BDNF, amely a specifikus receptora tropomiozin receptor kináz B-vel való kölcsönhatás után. A posztszinaptikus membrán fő funkcióit az új neuronok növekedésében és differenciálódásában, valamint a dendrites elágazás érésében és finomításában látja el (Beeri és Sonnen, 2016; Haamand Yakel, 2017).

Ezek a stimulációk a citoszkeletális fehérjéket, például az integrin-aktin komplexeket posztszinaptikus dendritekhez kötik, és ebben a rendszerben bekövetkező változások módosítják a dendrites tüskék sűrűségét (Lei et al., 2016; Kulik és mtsai, 2019).

Így az axonok és a dendritek közötti érintkezés megnövekszik, és morfológiai és/vagy neurotranszmissziós változásokhoz vezet a szinapszisokban. Az alfa7 kolinerg nikotinreceptor fontos szerepet játszik a neuroplaszticitásban, a neuroprotekcióban és a memória helyreállításában egészséges és betegség esetén egyaránt. A közelmúltban kutatócsoportunk kimutatta, hogy a receptor farmakológiai antagonizmusa megakadályozta a memória helyreállítását az egerekben, amelyeket a neurodegeneráció kísérleti modelljébe vetettek be, amelyet figyelmi tréning követett, a memória helyreállításának stratégiájaként (TellesLongui et al., 2019).

A 7 receptor aktiválása az Akt protein kináz foszforilációjának növekedéséhez vezet, mivel a receptor képes aktiválni a foszfoinozitid3- kinázt (PI3K) a Janus kináz 2-n keresztül, ami a glikogén-szintáz kináz 3 inaktiválódását és a kináz növekedését eredményezi. Bcl-2, ami neuroprotekcióhoz vezet. A PI3K/Akt útvonal aktiválása a BDNF és NGF neurotrofinok megfelelő receptoraikhoz való kötődésével is megtörténhet.

Az Aktfoszforiláció és az aktiválás lehetővé teszi a sejtek túlélését, a pro-apoptotikus Bad fehérje gátlását és a ĸĸB kináz inhibitor aktiválását, gátolva az NF-ĸB képződést (Lee, 2015).

A BDNF részvétele a neuroplaszticitásban különösen fontos mind a szerkezeti változásokban, mind a szinaptikus működésben (Sasi és mtsai, 2017; Kowianski et al., 2018), ahol a BDNF pozitívan szabályozza a szinaptikus változásokban szerepet játszó fehérjék szintézisét (Leal et al., 2015). A BDNF fontosságának további bizonyítéka ennek a neurotropinnak a jelenléte a preszinaptikus glutamáterg neuronokban (Sasi etal., 2017).

A BDNF befolyásolja a neurogenezis folyamatát a gyrus fogakban, amelyek előnyösen glutamáterg neuronokat képeznek (Leal et al., 2015; Haam és Yakel, 2017), tovább hangsúlyozva szerepét mind a szerkezeti, mind a funkcionális neuroplaszticitásban.

Amellett, hogy a BDNF fontos szerepet játszik az idegplaszticitásban, más neurotrofinok is hozzájárulnak a folyamat modulálásához. Ilyen például az inzulinszerű növekedési faktor 1 (IGF-1), amely képes a glutamatergikreceptorok modulálására (Dyer et al., 2016).

Ez a növekedési faktor megzavarja az AMPA receptor életképességét, elősegíti a klatrin által közvetített dendocitózist, és az IGF-1 fontos LTD modulátorává teszi. Ezen túlmenően az IGF-1 úgy tűnik, hogy növeli a glutamáterg szinapszisok hatékonyságát a feszültségfüggő Ca{{4} szabályozásával. }} csatornák (Dyer et al., 2016; Herrera és mtsai, 2019).

Az IGF-1a PI3K/Akt útvonal aktiválásában is részt vesz, beindítva a sejttúlélést és a neuroprotekciót elősegítő sejten belüli kaszkádot (Bianchi et al., 2017; Wrigley et al., 2017). Végül az IGF-1 növekedése TRKB receptor expresszióját, így könnyebben elérhetővé válik a BDNF-hez való kötődéshez (Li et al., 2013).

A neurodegeneráció mechanizmusai Nekrózis

A nekrózis által okozott sejthalálra kóros folyamat jellemző, mivel aktiválva serkenti az immunrendszer működését. Ez a fajta halál szélsőséges körülmények között, például hipoxia, ischaemia, mérgezés, kábítószerrel való visszaélés és a szomszédos sejtek autoimmun reakciói esetén is kiváltható (Vanden Berghe és mtsai, 2014; Zhang etal., 2017).

A plazmamembrán megsérül, ami a sejtvédelem elvesztését, megnövekedett citoplazma- és mitokondriális térfogatot, valamint az intrato-extracelluláris tartalom extravazációját okozza (Lalaoui et al., 2015).

A sejt szerkezetének ez a változása gyulladásos választ generál az immunrendszer faktorainak, például a limfocitáknak, a makrofágoknak, az ILS-nek és a transzkripciós faktoroknak (TNF) aktiválásával (Zhang et al., 2017).

Ezenkívül ennek a rendszernek az aktiválása a szomszédos sejteket és a környezetet is érinti, ami kiválthatja a lánchalált.

For more information:1950477648nn@gmail.com