Metabolikus beavatkozások a tumorimmunitásban: Fókuszban a kettős útvonalú gátlókra

Egyszerű összefoglaló:

A metabolikus átprogramozás a tumor- és immunsejtek egyik legjelentősebb anyagcsere-változása. Ezenkívül az anyagcserével kapcsolatos jelátviteli útvonalak, mint például a foszfoinozitid 3- kinázok (PI3K), a rapamicin (mTOR) emlős célpontja, indukálhatják a tumorsejtek növekedését, proliferációját és angiogenezisét. Ezért ezen metabolikus utak gátlása potenciális terápiás stratégiának tekinthető humán rosszindulatú daganatokban. Másrészt, korábbi tanulmányok szerint a metabolikus utak farmakológiai gátlása kettős útvonalú gátlókkal jelentősen gátolja a tumor növekedését és progresszióját, sokkal inkább, mint az egyes folyamatokat külön-külön elnyomni. Ennek az áttekintésnek az a célja, hogy összefoglalja a kettős útvonalú inhibitorok legújabb metabolikus beavatkozásait, és megvitassa e terápiás taktika eredményeit és korlátait.

A cistanche tubulosa-Antitumor előnyei

Absztrakt:

A daganatok és az immunsejtek anyagcseréje a tumor mikrokörnyezetben (TME) befolyásolhatja a rák sorsát és az immunválaszokat. Metabolikus átprogramozás történhet a metabolikus jelátviteli utak, például a foszfoinozitid 3- kinázok (PI3K) és az emlős célpont, a rapamicin (mTOR) aktiválása után. Ezen túlmenően, a metabolikus átprogramozást követő különböző tumor eredetű immunszuppresszív metabolitok szintén befolyásolják a daganatellenes immunválaszokat. A bizonyítékok azt mutatják, hogy a daganatok vagy az immunsejtek anyagcsereútjaiba történő beavatkozás vonzó és újszerű kezelési lehetőség lehet a rák kezelésére. Például a különböző jelátviteli utak gátlóinak, mint például a foszfoinozitid 3- kinázok (PI3K) beadása javíthatja a T-sejtek által közvetített daganatellenes immunválaszokat. A kettős útvonalú inhibitorok azonban jelentősen jobban elnyomhatják a tumor növekedését, mint az egyes útvonalakat külön-külön. Ez az áttekintés a kettős útvonalú inhibitorok legújabb metabolikus beavatkozásait, valamint ennek a terápiás megközelítésnek az előnyeit és hátrányait tárgyalja.

Kulcsszavak:

metabolikus beavatkozás; kettős inhibitor; metabolikus átprogramozás; rákterápia

1. Bemutatkozás

Az anyagcsere folyamatok során a tápanyagokat metabolitoknak nevezett molekulákká alakítják biokémiai reakciók összetett hálózatán keresztül, energiát, redox-ekvivalenseket és makromolekulákat, például RNS-t, DNS-t, fehérjéket és lipideket generálva, amelyek elengedhetetlenek a sejtfunkciókhoz és a túléléshez [1,2]. A citoszolos glikolízis anaerob körülmények között és a mitokondriális oxidatív foszforiláció aerob körülmények között a normál sejtek energiaforrása [3]. Ezzel szemben a "Warburg-effektus" szerint a rákos sejtek még aerob körülmények között is kívánnak energiát nyerni citoszolos glikolízissel, mint oxidatív foszforilációval [4,5]. A glikolízis aktiválását követően a glikolitikus daganatsejtek laktátot termelnek, amelyet az oxidatív daganatsejtek energiahordozójának tekintenek. A monokarboxilát transzporterek (MCT) katalizálják a laktát és más monokarboxilátok protonokhoz kötött transzportját a sejtmembránokon keresztül [6] (1. ábra). A tumorsejtek ezen tendenciáját a kontrollálhatatlan proliferációjuk és a csak glikolízissel elérhető gyors ATP-ellátás igazolja [7,8]. Másrészt a tumorsejtekben számos fő anyagcsere-útvonal diszregulálható [1]. A rendelkezésre álló ismeretek szerint az immunválaszok a szöveti anyagcsere jelentős változásaihoz kapcsolódnak, mint például a tápanyag kimerülése, az oxigénfogyasztás, valamint a reaktív oxigén és nitrogén intermedierek képződése [9–11].

1. ábra. A Warburg-effektus. A legtöbb daganatsejt energiát termel, főként a citoszolban végbemenő glikolízis révén, és még oxigén jelenlétében is tejsavat termel. Az MCT-k katalizálják a termelt laktát protonokhoz kötött transzportját a sejtmembránokon keresztül. Másrészt a normál sejtek oxidatív foszforilációt használnak a mitokondriumokban, hogy aerob körülmények között energiát termeljenek.

Ezenkívül a TME-ben számos metabolit befolyásolhatja az immunsejtek differenciálódását és effektor funkcióját [12]. A TME-ben azonban mindig éles verseny folyik az immun- és a tumorsejtek között a tápanyagok elfogyasztásáért, és ezt a versenyt a tumorsejtek általában proliferatív erejük és agresszív tulajdonságaik miatt nyerik meg [13]. Ennek megfelelően a metabolikus beavatkozások potenciális terápiás megközelítést jelenthetnek a rosszindulatú daganatok kezelésében. Kiderült, hogy különböző jelátviteli útvonalak, mint például a mitogén által aktivált protein kináz (MAPK), az AMP-aktivált protein kináz (AMPK), a rapamicin emlős célpontja (mTOR), a hipoxiával indukálható 1-alfa faktor (HIF{) {6}} ), a PI3K/AKT, a Ras és az inzulinreceptor részt vesznek a sejtanyagcserében. Érdekes módon ezek az útvonalak és a keresztszabályozás befolyásolhatják a tumornövekedést és a T-sejt-mediált immunitást [14,15]. Ebben a tekintetben számos tanulmány kimutatta, hogy az ezen útvonalak különböző inhibitorait alkalmazó farmakológiai beavatkozás meghatározhatja a T-sejtek metabolikus alkalmasságát és ezen immunsejtek perzisztenciáját [16]. Például a szirolimusz analógokat, például az mTOR-inhibitorokat jelenleg II. és III. fázisú klinikai vizsgálatokban tanulmányozzák, mivel az mTOR jelátviteli diszfunkciója sejtproliferációt indukál, és különféle humán rosszindulatú daganatokkal hozható összefüggésbe [17]. Ennek a terápiás módszernek az előnyei ellenére azonban ezeknek az inhibitoroknak a használata olyan mellékhatásokkal járhat, mint a nefrotoxicitás és a fertőzések fokozott kockázata, ami a kezelés lelkiismeretes ellenőrzését igényli [18]. A PI3K a tumorsejtek növekedésének, proliferációjának és túlélésének alapvető közvetítője, mivel a tumormutációkat követő túlaktivált PI3K alfa (PI3KA) kritikus a receptor tirozin downstream jelei szempontjából. Ezek az adatok azt mutatják, hogy a szelektív PI3KA-inhibitorok alkalmazása vonzó terápiás szer lehet a rákkezelésben. Az mTOR egy PI3K downstream kináz, amely kulcsfontosságú a sejtnövekedésben és az anyagcserében. Ezért az mTOR gátlása jótékony hatású klinikai körülmények között számos ráktípus esetében [19].

Ezenkívül a kettős útvonalú inhibitorok hatékonyabbak lehetnek, mint a metabolikus utak külön-külön történő szabályozása. A glikolízis és az oxidatív foszforiláció, valamint a PI3K/AKT/mTOR és más utak, valamint az érintett molekulák kettős inhibitorral egyidejű gátlása azt mutatta, hogy ez a stratégia a legtöbb esetben hatékony, és segít megelőzni a daganat növekedését és fejlődését [20–23 ]. Ez a kezelésre adott válasz azonban eltérő lehet a különböző rákos megbetegedések esetén. Ez az áttekintés a daganatos és immunsejtek anyagcseréjét és egymásra gyakorolt ​​hatását foglalta össze. Továbbá szóba kerül a tumor- és immunsejtek metabolizmusában szerepet játszó kritikus jelátviteli útvonalak, a kapcsolódó terápiás beavatkozások kettős inhibitorokkal, de nem a metabolikus utak kettős gátlása kombinációs kezelésekkel, valamint ezeknek a kettős inhibitoroknak az előnyei és hátrányai.

A cistanche előnyei a férfiak számára – erősítik az immunrendszert

2. A daganatok és az immunsejtek anyagcseréje

2.1. Daganatos sejtek

A tumorsejtek magas proliferációs rátája miatt, függetlenül attól, hogy az állapot aerob vagy anaerob, a citoszolos glikolízis az előnyben részesített módszer az ATP biztosítására a növekedésükhöz [24]. A kutatók kimutatták, hogy a tumorsejtek hipoxiás körülmények között piruvátot termelnek a glikolízis útján, és tejsavat termelnek az M2 típusú piruvát-kináz által, ahelyett, hogy belépnének a mitokondriális oxidatív foszforilációba és az acetil-CoA képződésébe [25]. A daganatsejtek biológiai makromolekulákat is generálnak, amelyek a szerin-metabolizmus és a pentóz-foszfát útvonal (PPP) segítségével replikálódnak [26,27]. A környezeti feltételek és a tápanyag-koncentráció a daganatsejtek számára meghatározza, hogy melyik utat és milyen makromolekulák segítségével találják meg növekedésük és fejlődésük optimális feltételeit. Ezért a glükóz lebontása mellett a tumorsejtek más makromolekulákat, például aminosavakat, lipideket és zsírsavakat is felhasználhatnak energiatermelésre és növekedésre [28–30].

Érdekes módon, amikor a glükóz vagy glutamin koncentrációja alacsony (tápanyaghiány), a tumorsejtek a c-Myc-et indukálják, hogy elősegítsék túlélésüket a szerinszintézis útvonalon a metabolikus enzimek expressziójának szabályozásával, beleértve a foszfoglicerát-dehidrogenázt (PHGDH), a foszfoszerin-aminotranszferáz 1-et (PSAT1). ), foszfoszerin-foszfatáz (PSPH), aktiválja a de novo szerinszintézist és megőrzi a redox homeosztázist [31]. Ráadásul tápanyaghiányos körülmények között a daganatsejtek képesek acetoacetátot felhasználni acetil-CoA és zsírsavak előállítására, amelyek garantálják túlélésüket [32–34]. A ketontestek tumorsejtek általi lebontása során metabolitok is keletkeznek, amelyek beléphetnek a trikarbonsav ciklusba (TCA), és ATP-t biztosítanak a túlélésükhöz [30]. A sejtciklus-leállás, az autofágia, az anoikis és az entózis a lehorgonyzástól független túlélés négy formája [35]. Egy nemrégiben végzett vizsgálat arról számolt be, hogy a tumorsejtek a glutaminból származó TCA energiametabolizmust részesítik előnyben a glikolízissel szemben, hogy támogassák az ATP-t, és a ciszteinnel való kölcsönhatás révén elnyomják a fokozott oxidatív stresszt, megőrizve a rögzítéstől független túlélést [36]. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a TME-t szabályozó különböző feltételektől függően a tumorsejtek intelligensen biztosíthatják a szükséges energiát az anyagcsere-átprogramozás révén, és különböző utakat használnak túlélésük meghosszabbítására.

cistanche tubulosa – erősíti az immunrendszert

Kattintson ide a Cistanche Enhance Immunity termékek megtekintéséhez

【Kérjen többet】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

2.2. Immunsejtek

Általában az immunsejtek energiafogyasztása eltérő aktív és inaktív állapotban. Sőt, a rákos sejtekhez hasonlóan az immunsejtek is használják az előző részben említett metabolikus útvonalakat [37]. A különböző metabolikus minták befolyásolhatják az immunsejtek differenciálódását. Korábbi tanulmányok kimutatták, hogy az M1-makrofágok, az aktivált neutrofilek és az indukálható nitrogén-monoxid-szintáz (iNOS)--expresszált dendrites sejtek (DC-k) főként glikolízist használnak energiaellátásra [38]. Nyugalmi állapotban a DC-k előszeretettel alkalmazzák az oxidatív foszforilációt energiaellátásra, de ezen sejtek aktiválódása fokozott glikolízissel és lipidanyagcsere-változásokkal jár, ami befolyásolja működésüket [39,40]. Ezenkívül a neutrofilek pentóz-foszfátot és aerob glikolízis utakat használnak, és a glikolízis részt vesz számos neutrofil funkció szabályozásában, mint például a kemotaxis és a légzési robbanás [41].

A T-sejtek egyedülálló szerepet játszanak a tumorellenes védekezésben az immunsejtek között, és a különböző mikrokörnyezeti jelek alapján fenotípusaik metabolikusan különböznek a többi immunsejttől. Bizonyítékok igazolták, hogy a naiv és a memória T-sejtek metabolikus mintázata alapvető tápanyagfelvételi módban van, a glikolízis sebessége csökken, a proliferáció minimális állapotban van, és az ATP-ellátás főként az oxidatív foszforilációtól függ [42]. Patológiás állapotokban, mint például a rák, a naiv T-sejteknek effektor T-sejtekké kell differenciálódniuk, hogy védekezzenek a daganatsejtek ellen, amelyek metabolikus változásokat és fokozott proliferációt igényelnek. Ezek az anyagcsere-változások fokozzák a tápanyagok felszívódását és a glikolízis sebességét, valamint fokozzák az esszenciális makromolekulák, például nukleotidok, fehérjék és lipidek szintézisét. Ezekkel a metabolikus változásokkal egyidejűleg a mitokondriális oxigénfogyasztás kondenzálódik, ami effektor T-sejt proliferációt indukál [2].

Ezzel szemben a szabályozó T-sejtek (Treg-sejtek) és az M2-makrofágok főként a zsírsav-oxidációból (FAO) származó oxidatív foszforilációt alkalmazzák, hogy biztosítsák a szükséges energiát [43]. A B-sejtek más immunsejtek, amelyek részt vesznek a humerus immunitásában. Beszámoltak arról, hogy az aktivált B-sejtek szívesebben alkalmazzák a glikolízist. Azonban a B-sejt lipopoliszacharid (LPS) vagy más antigének általi aktiválását követően ezekben a sejtekben felgyorsul a mitokondriális metabolizmus és a glikolízis [44,45]. A közelmúltban kiderült, hogy a c-Myc onkogén felszabályozása és a megnövekedett glikolízis kritikus fontosságú a funkcionális szabályozó B-sejtek (Bregs) létrehozásában [46].

2.3. Táplálkozási verseny a daganatsejtek és az immunrendszer sejtjei között

A daganatellenes immunválasz jelentős kihívása a tumorsejtek és az immunsejtek közötti versengés a glükóz, aminosavak, zsírsavak, növekedési faktorok és egyéb metabolitok felvételéért a TME-ben. A rokon transzporterek expressziója e sejtek felszínén szintén befolyásolhatja a daganatok sorsát és az immunrendszer válaszát [13]. A daganatsejtek által fogyasztott és felszívódó legkritikusabb tápanyag a glükóz, amely egyben esszenciális energiaanyagként is szolgál a TME-ben lévő infiltrált immunsejtek, például a tumor-infiltráló limfociták (TIL) differenciálódásához, aktiválásához és működéséhez [47–49 ]. A tumorsejtek kompetitív glükózfelvétele a TIL-ek funkciójának elnyomása érdekében a rák egyik tumormenekülési és immunszuppresszív mechanizmusa [50]. Ezenkívül a daganatsejtek megnövekedett glikolitikus aktivitása és a keletkező metabolitok, például a laktát elnyomhatják a TIL-ek glükózfogyasztását, kimerülését és funkcióinak károsodását [51,52]. Ezenkívül a tumor heterogenitása, a magas savasság, a hipoxia, valamint a laktát és a ROS magas koncentrációja a TME-ben stimulálja az immunszökést és a rák kialakulását [52]. Következésképpen a T-sejt által közvetített tumorellenes válaszokat befolyásoló különböző metabolikus útvonalak megcélzása potenciális megközelítés lehet az immun- és daganatsejtek közötti metabolikus versengés romboló hatásainak leküzdésére [53] (2. ábra).

2. ábra: Metabolikus versengés a rákos sejtek és az immunsejtek között a TME-ben. Verseny folyik a tumorsejtek és az immunsejtek között a glükóz, aminosavak, zsírsavak, növekedési faktorok és egyéb metabolitok felvételéért a TME-ben. A daganatsejtek által fogyasztott és felszívódó legkritikusabb tápanyag a glükóz, amely egyben esszenciális energiaanyagként is szolgál a TME-be beszivárgott immunsejtek, például a TIL-ek differenciálódásához, aktiválásához és működéséhez. A tumorsejtek versenyképes glükózfelvétele a TIL-ek funkciójának elnyomására. A tumorsejtek megnövekedett glikolitikus aktivitása és a keletkező metabolitok, mint például a laktát, elnyomhatják a TIL-ek glükózfogyasztását és kimerülését

3. A legfontosabb anyagcsere-útvonalak a rákbetegségben és a terápiás beavatkozások

3.1. PI3K/AKT/mTOR útvonal

A PI3K a plazmamembránnal rokon lipidkinázok csoportjaként ismert. Ezek a kinázok p55 (szabályozó), p110 (katalitikus) és p85 (szabályozó) alegységeket tartalmaznak [54]. A PI3K különböző struktúrák és szubsztrátok alapján PI3KI, PI3KII és PI3KIII osztályokba sorolható [55]. A p85 szabályozó alegység képes megkötni és integrálni a protein kináz C (PKC), tirozin kinázhoz kapcsolódó receptorok, hormonális receptorok, Src homology 2 domént tartalmazó protein tirozin foszfatáz 1 (SHP1), Src, mutált Ras, Rac és Rho jeleit. a p110 katalitikus alegység és más downstream molekulák aktiválása [56]. A p110 alegység stabilizálása a p85 alegység dimerizációjától függ. Mivel extracelluláris ingerek, hormonok, citokinek és növekedési faktorok aktiválják a PI3K-t normál és fiziológiás körülmények között [57]. Az aktivált PI3K indukálja a foszfatidil-inozitol-4,5-biszfoszfát foszforilációját, így foszfatidil-inozitol-3,4,5-trifoszfátot (PIP3) termel, ami stimulálja a downstream kinázokat, például az AKT-t és a {{30}-dependens protein-kinoszitáz-fosz-t. -1 (PDK1), valamint sejtnövekedést és sejttúlélési útvonalakat indukálnak [58,59]. Kiderült, hogy a foszfatáz és tenzin homológ (PTEN) szabályozza a PI3K útvonalat a PIP3 defoszforilációján keresztül PIP2-vé, gátolva a downstream kináz aktivációt [56].

Az egyik vezető downstream PI3K jelátviteli effektor az mTOR, egy szerin/treonin protein kináz, amely szabályozza a sejtnövekedést, proliferációt és metabolizmust [60,61]. A rendelkezésre álló ismeretek alapján az mTOR komplex 1 (mTORC1) és mTOR komplex 2 (mTORC2) az mTOR két szerkezete. Ezek a komplexek különböző funkciókat látnak el; például az mTORC1 sejtanabolizmust indukál azáltal, hogy elősegíti a nukleinsav és fehérje szintézisét, miközben megakadályozza a sejtkatabolizmus által közvetített folyamatokat, például az autofágiát. Másrészt az mTORC2 az AGC kinázok aktiválásával indukálja a glutamin felvételét, ami a glutamin sejtfelszíni transzporterek szabályozását eredményezi [60]. Ezenkívül az mTORC1 indukálja a glutamin szintézist azáltal, hogy pozitívan szabályozza a glutamát-dehidrogenázt (GDH) és elnyomja a sirtuin 4-et (SIRT4), amely a GDH gátlásáért felelős [62,63]. Mivel az aerob glikolízis a tumorsejtek egyik jellemzője, nitrogént és szenet a glutamin szolgáltat, hogy elősegítse az anabolikus folyamatokat és a sejtnövekedést [64]. Tumorsejtekben kimutatták, hogy az mTOR útvonal felelős a daganatképződés stimulálásáért, gátló molekulák, például a programozott sejthalál ligandum-1 (PDL-1) expressziójának indukálásáért és a rákellenes immunválaszok elnyomásáért. [65].

Egyes humán rosszindulatú daganatokban mTOR génmutációkat jelentettek, mivel ezek a rosszindulatú daganatok konstitutívan aktiválhatják az mTOR-t. A tumor genom szekvenálási adatkészletei szerint harminchárom, a rákban szerepet játszó mTOR mutációt azonosítottak. A felfedezett mutációkat hat különálló régióba sorolják az mTOR C-terminális felében. Ezek felelősek az mTOR és a DEP domént tartalmazó mTOR-interacting protein (DEPTOR) (endogén mTOR inhibitor) közötti kölcsönhatások gátlásáért, hiperaktiválva az mTOR útvonalat [66]. Más mutációk is kapcsolódnak az mTORC1 és mTORC{6} specifikus komponensekhez és upstream elemekhez, beleértve az onkogéneket és a tumorszuppresszorokat [67,68]. Ezenkívül számos rák által közvetített mutációról számoltak be a PI3K útvonalon, az mTORC1 és mTORC2 upstream szakaszában [69]. Például a p110 PI3K katalitikus alegységet kódoló PIK3CA mutációit számos humán rosszindulatú daganatban jelentettek, mint például prosztata-, emlő-, méhnyálkahártya-, vastagbél- és felső aero-emésztőrendszeri daganatokban [70].

Amint már említettük, a rákos sejtek anyagcsere-átprogramozást igényelnek, hogy elősegítsék proliferációjukat, növekedésüket, biológiai funkciójukat és túlélésüket. Ebben az összefüggésben az mTOR szabályozó szerepet játszik a sejtmetabolizmusban a riboszómális protein S6 kináz béta-1 (S6K1) és az eukarióta transzlációs iniciációs faktor 4E (eIF4E)-kötő fehérje 1 (4E-BP1) expressziójának fokozása révén [71 ]. Ezenkívül a tumorsejtek szaporodását és növekedését támogatja az mTOR-t fokozó glükóz metabolizmus az 1 transzporter (GlUT1), a HIF1- és a c-MYC felszabályozása révén, ami a glikolitikus enzimek, például az enoláz fokozódását eredményezi. (ENO), foszfofruktokináz (PFK) és foszfoglükoizomeráz (PGI) [72–74]. Az mTORC1 és mTORC2 jelátvitele zsírsavfelvételt és lipogenezist indukál, hogy elősegítse a tumorsejtek proliferációját [74]. Ezek a komplexek indukálják a szterol szabályozó elemkötő protein 1-et (SREBP-1) és a peroxiszóma proliferátor által aktivált receptort (PPAR ), amelyek részt vesznek a lipid- és koleszterin-homeosztázishoz kapcsolódó enzimek, például a zsírsav transzporter expressziójának elősegítésében. CD36, acetil-CoA karboxiláz 1 (ACC1), ATP-citrát liáz (ACLY) és zsírsav-szintáz (FASN) [75–77]. Kiderült, hogy az emlős célpont rapamicin (RICTOR) mint mTORC2 komponens rapamicinre nem érzékeny társának gátlása, valamint az mTORC1, mTORC2 és PI3K gátlása jelentősen megszakíthatja a hasnyálmirigyrák progresszióját, és meghosszabbíthatja a túlélést. -daganat stádiuma [78]. Ezenkívül a RICTOR túlzott expressziója nyirokcsomó-metasztázisokkal, tumorprogresszióval és rossz prognózissal jár [79]. A kinázgátlók alkalmazása vagy a RICTOR knockdown alkalmazása más terápiás megközelítések az mTORC{41}}célzott rákterápiában, ami a tumorsejtek növekedésének, migrációjának és metasztázisának gátlásához vezet [80,81]. Kolorektális rákban (CRC) a RICTOR hiány jelentősen csökkentheti a pAktSer473 szintet és csökkentheti a CRC sejtek proliferációját és növekedését [82]. Az AKT hiperaktiváció a RICTOR upreguláció egy másik következménye, a tumorsejtek előrehaladása és az általános túlélés csökkenése. Humán epidermális növekedési faktor receptor 2 (EGFR2) pozitív emlőrák esetén a HER2/EGFR tirozin kináz gátlók, például a lapatinib hatékonysága megnő a RICTOR leállítása vagy a kináz inhibitorok alkalmazása után [68].

cistanche növény-növelő immunrendszer

A rendelkezésre álló bizonyítékok szerint szabályozza az immunrendszer összetevőit, beleértve az immunsejtek anyagcseréjét, a differenciálódást, az aktiválást, az effektor funkciót és a homeosztázist a veleszületett és adaptív immunitásban [83]. Ezenkívül a PI3K/AKT/mTORC1 aktiválása elengedhetetlen a metabolikus átprogramozási effektor CD4+ és CD8+ T-sejtek kifejlesztéséhez [84,85]. A T-sejt receptor (TCR) és a bemutatott antigének kölcsönhatását követően a TCR által küldött downstream jelek, az immunológiai szinapszisokban lévő kostimuláló molekulák, valamint az mTORC1 és mTORC2 és ezek komplexei által kapott citokin-közvetített jelek szabályozzák az immunreceptor útvonalakat. , transzkripciós faktorok, migráció és metabolikus újraprogramozás. Ezen túlmenően, az mTOR jelek szerepet játszanak a T-sejtek sorsának meghatározásában, valamint abban, hogy milyen fenotípus alakul ki bennük, és a memória-, szabályozó- vagy effektor T-sejtek felé haladnak [85]. Ebben a tekintetben egy vizsgálat kimutatta, hogy a Rheb-hiányos T-sejtek nem tudtak T helper 1-re (Th1) és Th17-re differenciálódni, és ehhez kapcsolódó immunválaszokat generálni. Ezzel szemben ezek a T-sejtek hajlamosak Th2-vé [86] differenciálódni. Érdekes módon az mTORC2 jelek megcélzása a RICTOR leütésén keresztül a T-sejtekben megakadályozza azok Th2-vé való differenciálódását, és fokozza a Th1- és Th17-sejtekké való differenciálódást. Ezenkívül a Treg-ek keletkezése az mTORC1 és mTORC2 jelek szelektív deléciójától függ, függetlenül az exogén transzformáló növekedési faktor-béta (TGF-) [86] létezésétől. Ezért a rapamicin, mint mTOR-gátló, képes visszaszorítani a T-sejtek aktivációját és proliferációját [87]. Egy kísérleti vizsgálat kimutatta, hogy a naiv T-sejtek és TIL-ek metabolikus manipulációja az Akt-inhibitor VIII-as in vitro expanziójuk során a T-sejtek megfelelő daganatellenes aktivitású memória-T-sejtekké való differenciálódását idézheti elő, miután ezeknek a T-sejteknek a többszörös immunhiányos egerekbe történő reinfúzióját követően. mielóma [88].

A gyógyszeres szerekkel végzett metabolikus beavatkozások befolyásolhatják a metabolikus alkalmasságot és a T-sejtek perzisztenciáját [16]. A CD33-specifikus kiméra antigénreceptor (CAR)-T-sejteken végzett vizsgálat kimutatta, hogy ha ezeket a mesterséges sejteket LY294002-vel, egy PI3K-gátlóval kezelték in vitro, ezek a sejtek kevésbé differenciálódtak rövidebb élettartamú, fokozott daganatellenes effektor formákká. aktivitás és perzisztencia egerekben. A PI3K/AKT/mTOR gátlása a CAR-T sejtek aktiválódását követő glikolitikus fluxus növekedésével is összefüggésbe hozható [89]. Ezekben a CAR-T-sejtekben a különböző kostimuláló domének, például a CD28 vagy a 4-1BB használata befolyásolhatja a T-sejtek metabolizmusát és perzisztenciáját. Például a 4-1BB indukálhatja a mitokondriális biogenezist, az oxidatív foszforilációt és a memória T-sejtekké való differenciálódását, valamint a T-sejtek nagyobb in vivo perzisztenciáját, míg a CD28 alkalmazása a T-sejtek glikolízisének és effektor-differenciálódásának fokozódásával járt [90 ]. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a metabolikus beavatkozások összefüggésbe hozhatók a rák sejtterápia hatékonyságának javításával; A T-sejtek metabolikus változása miatt azonban lehetséges a funkció és a fenotípus megváltoztatása, és ez a fajta beavatkozás további vizsgálatokat igényel.

3.2. AMPK útvonal

Az AMPK-t kulcsfontosságú molekulának tekintik a sejtenergia homeosztázis szabályozásában az AMP, ADP és ATP szint monitorozása révén. Az AMPK három alegységből áll: alegység (katalitikus) és (szabályozó) alegységből, valamint számos szövet-/organizmus-specifikus izoformából, beleértve az 1, 2, 1, 2, 1, 2, 3 izoformákat [91]. Az intracelluláris kalciumionok a kalcium/kalmodulin-dependens protein kináz kináz 2 (CAMKK2) és adenin nukleotidok révén aktiválhatják az AMPK útvonalat [92]. Stressz körülmények között, beleértve a hipoxiát, az alacsony glükózkoncentrációt és az ATP-kiürüléssel kapcsolatos ischaemiát, az AMPK útvonal is aktiválódik. Ezt az aktiválást a celluláris AMP/ADP/ATP szabályozza, amely kompetitív módon kötődik az alegységhez. Ezek az események stimulálhatják a Thr172 foszforilációját az alegységen a tumorszuppresszor májkináz B1 (LKB1) révén, vagy elnyomhatják a Thr172 foszforilációját az alegység foszfatázok általi defoszforilációja révén [93,94]. Az AMPK-t a fruktóz-1, a 6-biszfoszfát (FBP), a glükóz metabolitja is elnyomhatja [91]. Az AMPK aktiválása autofágiát és zsírsav-oxidációt válthat ki az intracelluláris ATP ellátásához és újratöltéséhez [95]. Mivel a glükoneogenezis, a fehérje- és lipidszintézis ATP-fogyasztó, az AMPK negatívan szabályozza a bioszintetikus folyamatokat, hogy megőrizze az ATP-t és szabályozza az energiaanyagcserét, aktiválva az immunsejteket [96]. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy az AMPK útvonal szabályozza az egyensúlyt az immunválaszok és az energia-anyagcsere között [2]. Másrészt az AMPK aktiválása gátolja az immunszuppresszív immunsejtek, például a mieloid eredetű szupresszor sejtek (MDSC) proliferációjában és aktiválásában szerepet játszó különféle immun jelátviteli útvonalakat [96]. Ennek megfelelően az AMPK útvonal, mint metabolikus szabályozó, daganatellenes szerepet játszhat a rákban. Ezzel szemben más tanulmányok kimutatták, hogy az AMPK aktiválása összefüggésbe hozható a gyulladást elősegítő utak, például az NFκB elnyomásával, valamint a makrofágok M1-ből M2 fenotípusba való differenciálódásával, ami fokozza a gyulladásgátló citokinek, például az IL expresszióját. -10 [97,98]. Az AMPK útvonal aktiválása az energiametabolizmus szabályozásán keresztül részt vesz a T-sejtek differenciálódásában, befolyásolva ezen immunsejtek működését [2].

3.3. Adenozin útvonal

Szövetsérülést vagy hipoxiás TME-t követően a nukleozid adenozin szintje jelentősen megemelkedik, és a sejtfelszínen az adenozin 2A receptorhoz (A2AR) kötődik, gátolva a citotoxikus T-sejtek/természetes ölősejtek (NK) sejt által közvetített daganatellenes immunválaszt. A CD73 és CD39 szabályozza az adenozin termelését az ATP katabolizmusán keresztül. A CD39 az ATP-t AMP-vé, a CD73 pedig az AMP-t adenozinná alakítja [99]. Az immunszuppresszív sejtek, például a Treg-ek képesek kifejezni a CD39-et, és az A2AR útvonal aktiválása ezekben az immunsejtekben a gyulladásos mediátorok lelassulásához és a gyulladásgátló mediátorok, például az IL{11}} növekedéséhez vezet, ami a jelátalakító és aktivátor defoszforilációját eredményezi. transzkripció 5 (STAT5), gátolja az NFκB útvonalat, és csökkenti az IL-2R-közvetített jeleket a T-sejtekben. A tregek adenozint termelnek a CD39/CD73 együttes expressziója révén, aktiválva az adenozin útvonalat, és túlzottan expresszálják a prosztaglandin E2 (PGE2) receptort, az EP2 receptorokat (EP2R) a válaszadó T-sejtek felszínén. Ezen túlmenően, az adenilát-cikláz aktivitása megnőtt az adenozin útvonal aktiválódását követően, ami megnövekedett cAMP-hez vezetett, és elősegíti az immunszuppresszív válaszokat [100].

4. Kettős útvonalú gátlók

Eddig számos tanulmányt végeztek a rákterápiában használt anyagcsereút-gátlókkal, és viszonylag kielégítő eredményeket értek el. Van azonban olyan elmélet is, amely szerint a kettős útvonalú inhibitorok alkalmazása növeli a rákterápia hatékonyságát. Ez a rész e kettős inhibitorok tulajdonságait és a rákkezelésben való alkalmazásuk következményeit tárgyalja (1. táblázat). A kettős inhibitorok kémiai szerkezetét és molekulaképletét a 2. táblázat is bemutatja.

1. táblázat A legfontosabb kettős útvonalú inhibitorok listája

1. táblázat Folytatás

1. táblázat Folytatás

2. táblázat Kettős útvonalú inhibitorok kémiai szerkezete

2. táblázat Folytatás

2. táblázat Folytatás

4.1. Kettős PI3K/AKT/mTOR inhibitor

A PI3K és az mTOR a foszfatidil-inozitol 3-kinázzal rokon kinázok (PIKK) családjába tartozik. A PI3K és az mTOR szerkezeti és funkcionális hasonlóságai, valamint az mTOR inhibitorokon végzett vizsgálatok alapján a kutatók kettős funkciójú inhibitorokat szintetizáltak, amelyek mind a PI3K-t, mind az mTOR-t elnyomják [143].

4.1.1. Dactolisib

A daktolisib (BEZ235) egy imidazokinolin, amely a PI3K-t és az mTOR-t célozza meg, és erőteljes daganatellenes hatással rendelkezik. A daktolisib elnyomja a PI3K kinázt és az mTOR kinázt a PI3K/AKT/mTOR kináz útvonalon, indukálja a tumorsejtek apoptózisát és gátolja a növekedést a PI3K/mTOR erősen expresszáló rákos sejtekben. A tumorsejtek növekedésének, proliferációjának és túlélésének előidézése mellett a PI3K/mTOR útvonal döntő szerepet játszik abban is, hogy a daganat ellenálló legyen a hagyományos terápiákkal, például a sugárterápiával és a kemoterápiával szemben [101].

Különböző EGFR státuszú, nem kissejtes tüdőrákos (NSCLC) sejtekben azt vizsgálták, hogy a PI3K és az mTOR együttes gátlása javítja-e a terápiás eredményeket. Ez a tanulmány arról számolt be, hogy a BEZ235 elnyomta a tumor növekedését in vitro és in vivo azáltal, hogy elősegítette a sejtciklus leállását a G1 fázisban és csökkentette a ciklin D1 / D3 expresszióját. Ezenkívül a BEZ235 szinergikusan elősegítette a ciszplatin által közvetített apoptózist NSCLC sejtekben azáltal, hogy fokozta vagy tartósan fenntartotta a DNS-károsodást. Ezek az adatok azt mutatják, hogy a BEZ235 által a PI3K/mTOR kettős gátlása potenciális rákellenes szer lehet, amely a célzott terápia vagy kemoterápia hatékonyságát indukálja [102].

A köpenysejtes limfóma (MCL) sejtjein végzett vizsgálat kimutatta, hogy az everolimuszhoz (egy mTOR-gátló) vagy az NVP-BKM120-hoz (PI3K-inhibitor) képest a BEZ235 hatékonyabb lehet a PI3K/Akt/mTOR-útvonal elnyomásában. Ezenkívül a BEZ235 gátolja az angiogenezist, a migrációt és a tumorsejtek invázióját. Emellett kiderült, hogy az interleukin-4 (IL-4) és az IL-6/jelátalakító és a 3-as transzkripciós útvonal aktivátora (STAT3) részt vesz a kemorezisztenciában. Az IL-6 kemorezisztencia kiváltásában betöltött szerepét illetően kiderült, hogy az IL-6-közvetített őssejt expanzió és az epiteliális-mezenchimális átmenet (EMT) szerepet játszhat ebben az akadályban. Mechanikailag az IL-6 a multirezisztens társult mediátorok, például az MDR1 és a glutation S transzferáz pi (GSTpi) felszabályozását indukálja. Ezenkívül az IL-6 megvédi a tumorsejteket a paklitaxellel és a ciszplatinnal kapcsolatos citotoxikus hatásoktól a kaszpáz3 (Cas3) leszabályozása és az antiapoptotikus fehérjék, például az X-kapcsolt apoptózis-gátlók (XIAP), a B-sejtes limfóma 2 (Bcl) szabályozása révén. -2), valamint a B-sejtes lymphoma-extra large (Bcl-xL) rezisztens rákos sejtekben. Ezenkívül az IL-6 képes aktiválni a PI3K/AKT útvonalat rezisztens tumorsejtekben [144]. Nincs egyértelmű utalás arra, hogy az IL-4 pontosan milyen mechanizmussal járul hozzá a daganatok kemorezisztenciájához; azonban a bizonyítékok azt mutatják, hogy az IL-6-hoz hasonlóan az IL-4 is képes szabályozni a kulcsfontosságú antiapoptotikus faktorokat, amelyek funkcionális hatással lehetnek a kemorezisztenciára [145].

Az Everolimusszal és az NVP-BKM120-zal ellentétben a BEZ235 gátolni tudja ezen citokinek jeleit, javítva a kemoterápia hatékonyságát [103]. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a kettős útvonalú inhibitorok hatékonyabbak lehetnek, mint az egyútvonalas gátlás, mivel több szinten gátolják a PI3K/Akt/mTOR útvonalat. A BEZ235 dexametazonnal való kombinálása akut limfoblasztos leukémiában (ALL) azt mutatta, hogy a PI3K/AKT/mTOR útvonal gátlásával együtt a dexametazon antileukémiás hatásai javultak in vitro és in vivo. Az AKT1 felelős a dexametazon által kiváltott tumorsejtek apoptózisának visszaszorításáért. Ezért a BEZ235 az AKT gátlásával és a mieloid sejtes leukémia-1 (MCL-1) leszabályozásával dexametazon által közvetített apoptotikus útvonalakat indukálhat rosszindulatú sejtekben [104]. Egy Ib fázisú dóziseszkalációs klinikai vizsgálat kimutatta, hogy az everolimusz és a BEZ235 (szájon át, 200, 400 és 800 mg/nap növekvő dózisokban, valamint 2,5 mg/nap everolimusz 28-napos ciklusokban) kombinálása ezzel a terápiás renddel gyenge hatékonysággal és toleranciával társul. A BEZ235 alkalmazásának figyelemre méltó jellemzője az volt, hogy orális adagolása nem lehetett megfelelő kezelési lehetőség az alacsony biológiai hozzáférhetőség és a gyomor-bélrendszeri toxicitás miatt. Ezzel szemben ennek az inhibitornak a szisztémás adagolása dózisfüggő módon hatékonyabb lehet [146]. Egy másik I/Ib fázisú, többközpontú, nyílt elrendezésű, különböző dózisú BEZ235 adagolása HER2+ emlőrákos betegeknek azt mutatta, hogy ennek a gyógyszernek a hatása csak részben volt megfigyelhető a betegek 13%-ánál. A betegeknél mellékhatásokat jelentettek, beleértve az émelygést, hasmenést és hányást. Ezenkívül a BEZ235 nagyobb variabilitást és hatást mutatott 100 mg-nál nagyobb dózisokban, bár a nagy dózisok gasztrointesztinális toxicitással jártak [105].

Másrészt az előrehaladott pancreas neuroendokrin daganatokban (pNET) szenvedő betegeket napi egyszeri 10 mg everolimusszal vagy naponta kétszer orális BEZ235 400 mg BEZ{1}} mg-mal kezelték folyamatos adagolási rend szerint. Az eredmények azt mutatták, hogy a progressziómentes túlélés (PFS) mediánja a BEZ235-kezelt csoportban 8,2 hónap volt, szemben az everolimusszal kezelt betegek 10,8 hónapjával. A BEZ235-ben szenvedő betegeknél a leggyakoribb mellékhatások a hasmenés, a szájgyulladás és a hányinger voltak. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a BEZ235 nem lehet hatékonyabb, mint az everolimusz, legalábbis a PFS szempontjából. Másrészt ennek a kettős inhibitornak több mellékhatása van, mint az everolimusznak. Ez a kezelésre adott válasz azonban megváltozhat rákos megbetegedéseknél és különböző állapotú betegeknél [147].

cistanche tubulosa – erősíti az immunrendszert

4.1.2. Gedatolisib

A gedatolisib (PKI{{0}}) egy kettős inhibitor, amely a PI3K/mTOR jelátviteli útvonalon a PI3K és az mTOR kinázokat célozza meg, és potenciális daganatellenes hatással rendelkezik. Bizonyítékok igazolták, hogy a gedatolisib intravénás beadását követően gátolja mind az mTOR, mind a PI3K kinázokat, apoptózist indukál és gátolja a PI3K/mTOR-t túltermelő tumorsejtek növekedését. Ezenkívül a gedatolisib fokozhatja a radio- és kemoszenzitivitást azáltal, hogy gátolja a PI3K/AKT/mTOR útvonalakat, csökkentve ezzel a DNS-károsodás helyreállító mechanizmusait [106]. A közelmúltban egy vizsgálat arról számolt be, hogy a PKI-587 és a Cofetuzumab Pelidotin, egy protein tirozin-kináz 7 (PTK7) célzott, aurisztatin alapú antitest-gyógyszer konjugátum kombinálása metasztatikus tripla-negatív emlőrákban (TNBC) szenvedő betegeknél ígéretes klinikai aktivitás, két hónapos medián PFS és mérsékelt toxicitás (anorexiás hányinger, nyálkahártya-gyulladás és fáradtság) [107]. A PKI-587 fokozhatja a sugárérzékenységet. Egy tanulmány kimutatta, hogy a DNS-károsodás fokozódott az SK-Hep1 xenograft hepatocelluláris karcinóma (HCC) modellekben, amelyek ionizáló sugárzást kombináltak PKI-vel-587, és G0/G1 sejtciklus-leállást, valamint apoptózist indukáltak a tumorsejtekben. . Ennek megfelelően a PI3K/AKT/mTOR és a DNS-sérülések helyreállítási útvonalainak PKI-vel történő elnyomása-587 serkentheti a HCC-sejtek sugárérzékenységét [108]. A T-sejtes ALL-betegek (T-ALL) prognózisa rossz. A PI3K/mTOR jelátviteli útvonal változásai felelősek a visszaesésért és a kezelés sikertelenségéért, mivel a PI3K/mTOR útvonal túlzottan aktiválódik a visszaeső T-ALL betegekben. Ez a tanulmány kimutatta, hogy a PKI{30}} gátolta a T-ALL sejtvonal proliferációját és a telepek képződését a PI3K/mTOR útvonal szelektív elnyomásával anélkül, hogy megzavarta volna a mitogén által aktivált protein kináz (MAPK) útvonalat in vitro és in vivo. Ezenkívül a PKI-587 csökkenti a tumorterhelést és a progressziót, meghosszabbítva a túlélési arányt immunhiányos egerek xenograft modellekben anélkül, hogy súlycsökkenést okozna az inhibitorral kezelt egerekben [109]. Úgy tűnik, hogy a PKI-587 megfelelő lehetőség lehet az emberi rosszindulatú daganatok kezelésére. A PKI-t alkalmazó kombinált terápia-587 azonban szinergikus válaszok létrehozásával növelheti a kezelés hatékonyságát.

4.1.3. Voxtalisib

A voxtalisib (SAR245409) egy erős I. osztályú PI3K, mTORC1 és mTORC2 inhibitor [148]. Beszámoltak arról, hogy a voxtalisib elnyomhatja a PI3K foszforilációját, és szabályozhatja az mTOR effektor beépülését a rákos sejtekben [149]. Egy előrehaladott rosszindulatú daganatos betegeken végzett Ib fázisú klinikai vizsgálatban 90 mg pimasertibet (MEK1/2 inhibitor) és 70 mg voxtalisibet adtak be, és az eredmények azt mutatták, hogy ez a kombinációs séma nem volt jól tolerálható, és nem volt jelentős hatással a előrehaladott szolid tumoros betegek túlélése. Ebben a vizsgálatban a leggyakrabban megfigyelt nemkívánatos események a hasmenés, a hányinger és a fáradtság voltak [110]. Úgy tűnik, hogy a betegek gyógyszertoleranciája a voxtalisib adagjától és ütemezésétől függ. Egy I. fázisú klinikai vizsgálatban a voxtalisib és a temozolomid kombinációját sugárkezeléssel vagy anélkül alkalmazták magas fokú gliomában szenvedő betegeknek. Az eredmények azt mutatták, hogy a voxtalisib és a temozolomid kombinációjának maximális tolerálható dózisa naponta egyszer 90 mg és naponta kétszer 40 mg volt. Ebben a vizsgálatban a leggyakrabban tapasztalt nemkívánatos események a hányinger, a fáradtság, a thrombocytopenia, a hasmenés és a lymphopenia voltak. Ez a tanulmány kimutatta, hogy a voxtalisib temozolomiddal kombinálva sugárterápiával vagy anélkül hatékonyan és elfogadható biztonsággal kezelheti a magas fokú gliomákat [111]. 

4.1.4. Bimiralisib

A bimiralisib (PQR309) pán-osztályú PI3K/mTOR antagonistaként ismert, amely erőteljesen elnyomja a PI3K-t és az mTOR-t. A biokémiai kísérletek szerint a bimiralisib kevésbé befolyásolja a PI3K-t, és nem tud jelentős mértékben gátolni más protein kinázokat [150]. Kiderült, hogy a PI3K/mTOR útvonal több limfómatípusban is szerepet játszik. Ezért ennek az útnak a farmakológiai gátlása előnyös lehet a limfómában szenvedő betegek számára.

Egy preklinikai limfóma modell kimutatta, hogy a bimiralisib limfómaellenes aktivitást mutatott in vitro önmagában vagy más rákellenes gyógyszerekkel kombinálva, mint például a panobinosztát, venetoklax, lenalidomid, ibrutinib, ARV-825, rituximab és marizomib. Ez a tanulmány kimutatta, hogy a bimiralisib indukálhatja a HRK, YPEL3 és TP63 expresszióját, míg a HSPA8 és HSPA1B, CCDC86, PAK1IP1 és MIR155HG génexpressziója a kezelést követően lecsökkent [112]. Egy dóziseszkalációs, nyílt, I. fázisú vizsgálat értékelte a bimiralisib (10-150 mg-os dózis) rákellenes hatását és biztonságosságát előrehaladott szolid daganatos betegeknél. Az eredmények azt mutatták, hogy egy áttétes csecsemőmirigy-malignitásban szenvedő betegnél a bimiralisib-kezelést követően részleges válasz volt kimutatható.

Ezenkívül a betegség volumene egynegyedére csökkent egy szinonasalis rákban szenvedő betegnél, és egy tiszta sejtes Bartholin-mirigyrákban szenvedő beteg több mint tizenhat hétig stabil betegséget tapasztalt. A bimiralisib MTD és javasolt 2. fázisú adagja napi egyszeri 80 mg szájon át. A tumorbiopsziák elemzése kimutatta, hogy a bimiralisib a PI3K útvonal foszfoproteinjének leszabályozásával fejti ki daganatellenes hatását. Ezenkívül a betegek körülbelül 30%-ánál gyakori nemkívánatos eseményeket észleltek, beleértve a hiperglikémiát, fáradtságot, hányingert, székrekedést, hasmenést, bőrkiütést, hányást és anorexiát [113]. Érdekes módon a bimiralisib hatékonyan képes átjutni az agy-vér gáton (BBB) ​​a BEZ235-höz és a voxtalisibhez képest [112,114]. A bimiralisib ezen tulajdonsága elősegítheti annak bejutását a daganatszövetbe agydaganatokban, és javíthatja a kezelés hatékonyságát.

4.1.5. Paxalisib

A paxalisib (GDC-0084) a PI3K és az mTOR kináz szelektív és hatékony orális agybehatoló kettős inhibitoraként ismert. A paxalisibet kizárólag agydaganatok, például progresszív vagy visszatérő glióma kezelésére fejlesztették ki, mivel hatékonyan képes átjutni a BBB-n, hogy javítsa az agyba történő gyógyszerszállítást. Kísérleti vizsgálatok kimutatták, hogy a bénulás dózisfüggő módon gátolja a tumorsejtek növekedését [115–117]. A rendelkezésre álló ismeretek alapján a PI3K/Akt/mTOR útvonal túlaktivált a PIK3CA mutációk miatt az emlőrákos betegek agyi metasztázisainak akár 70%-ában. Egy preklinikai vizsgálat kimutatta, hogy a bénulás jelentősen csökkentette a sejtek életképességét és az AKT és a p70 S6 kináz foszforilációját. Ezenkívül a PIK3CA-mutáns emlőrák agyi metasztatikus sejtjeinek apoptózisa a kezelést követően dózisfüggő módon nőtt [118]. Ezért a bénulás alkalmazása hatásos lehet agydaganatok és agyi metasztatikus daganatok esetén. Ez a kettős inhibitor azonban hatásos lehet más rosszindulatú daganatokban is, mint például a bőr laphámsejtes karcinómában (cSCC). Ezzel összefüggésben egy vizsgálat arról számolt be, hogy a nanomol dózisú bénuláskezelés erőteljesen visszaszorította az SCC-13, SCL-1 és A431 sejtvonalak, valamint az elsődleges humán cSCC sejtek proliferációját és túlélését az apoptózis indukálásával és sejtciklus-leállás a cSCC sejtekben. Érdekes módon a tumorsejtekre gyakorolt ​​halálosabb hatása mellett, mint a többi PI3K-Akt-mTOR útvonal-gátló, a bénulás nem volt toxikus a normál bőrsejtekre, beleértve a keratinocitákat és a fibroblasztokat is [119]. A bénulás hatásmechanizmusa a PI3K-Akt-mTOR útvonal alapvető komponenseinek, például az Akt, S6, p85 és S6K1 foszforilációjának gátlása. Ezenkívül a bénulás gátolja a DNS-PKcs aktiválódását cSCC sejtekben [119].

4.1.6. Omipalisib

Az omipalisib (GSK2126458) egy orális, kettős PI3K/mTOR inhibitor, amely gátolja a rákos sejtek növekedését és progresszióját [151]. Kiderült, hogy az omipalisib-kezelés megakadályozhatja a rákos őssejtek kolóniaképződését és autofág sejthalált indukálhat, mivel a klonogenitás az alapvető fibroblaszt növekedési faktor (bFGF) és az inzulinszerű növekedési faktor 1 (IGF-1) AKT-n keresztüli jelátvitelétől függ. és az ERK útvonalak, valamint az omipalisib ERK inhibitorral, például MEK162-vel kombinálva elnyomhatják a kolóniaképződést [121]. Feltárták az omipalisib antiproliferatív hatását AML sejtvonalakon, és kiderült, hogy az omipalisib jelentősen indukálhatja a G0/G1 sejtciklus leállását OCI-AML3 HL60 és THP1 sejtvonalakban. Amint megbeszéltük, az omipalisib csökkenti az mTOR, az AKT, a 4E-BP1 és az S6K foszforilációját. Ezenkívül az anyagcsereút-dúsítási elemzés azt mutatta, hogy az aminosav-metabolizmussal kapcsolatos metabolitok jelentősen csökkentek az omipalisib-kezelés hatására. Ezenkívül az OCI-AML3 sejtek omipalisibbal történő kezelését követően számos esszenciális gén, köztük a PHGDH, PSPH, PSAT1, MTHFD1/2 és SHMT1/2 expressziója a glicin- és szerinszintézis útvonalon jelentősen lecsökkent ezekben a sejtekben. . Az energiaszintek miatt a mitokondriumok bioszintézisére és funkcióira valószínűleg hatással lehet az omipalisib [122]. Ezen túlmenően, egérmodelleken végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy 0,2 vagy 1 mg/kg orális omipalisib alkalmazása jelentősen csökkentheti a daganat növekedését anélkül, hogy a kezelt állatok testtömege nyilvánvalóan megváltozna [123].

4.1.7. SF1126

Az SF1126 egy RGD-konjugált LY294002 prodrug, nagy oldhatósággal és antiangiogén tulajdonságokkal, amely képes kötődni a TME-ben lévő specifikus integrinekhez [152]. Ezért az SF1126 beadása fokozza a TME-be és a tumor érrendszerébe való eljutást. A legújabb vizsgálatok kimutatták, hogy ez a vegyület képes gátolni a PI3K/AKT/mTOR és a brómdomént tartalmazó protein 4 (BRD4) útvonalakat a rákos sejtekben [124,125]. Egy tanulmány CRC sejtvonalakat, valamint humán daganatokból izolált elsődleges humán vastagbélráksejteket kezelt SF1126-tal, és az eredmények azt mutatták, hogy ez a gyógyszer gátolja a tumorsejtek növekedését és apoptózist indukál. Az SF1126 sejtciklus-leálláshoz is vezethet a rákos sejtekben [124]. Egy másik tanulmány arról számolt be, hogy az SF1126-kezelés megszünteti a HIF-2 stabilizálását VHL-mutált RCC-sejtvonalakban normoxiás és hipoxiás körülmények között. Ezenkívül az SF1126 szubkután beadása RCC-xenografált egereknek jelentősen gátolta az angiogenezist, a tumor növekedését és a progressziót. Az SF1126 ezenkívül elnyomhatja az integrin által közvetített tumorsejtek migrációját, és blokkolhatja az integrin által kiváltott guanozin-difoszfát (GDP)-Rac család kis GTPáz 1 (Rac1) átalakulását az aktív állapotba [126].

4.1.8. PF-04691502

A PF-04691502 egy másik kettős PI3K/mTOR-inhibitor, amely az apoptózis kiváltásán keresztül képes visszaszorítani a tumor növekedését és progresszióját. A PF-04691502 számos humán rosszindulatú daganat sugárérzékenységét is javítja [127]. Beszámoltak arról, hogy a PF-04691502 gátolhatja a húgyhólyagráksejtek növekedését, proliferációját, migrációját és invázióját. Ezenkívül fokozhatja ezen tumorsejtek apoptózisát az intrinsic útvonalon keresztül. A PF-04691502 csökkenti a PI3K/Akt/mTOR útvonal és a mieloid leukémia 1 (MCL-1) ​​expresszióját hólyagrák sejtekben. A tárgyalt kettős inhibitorokhoz hasonlóan a PF-04691502 is növelheti a kemoterápia hatékonyságát és növelheti a tumorsejtek érzékenységét a sugárterápiával szemben [128]. Az előrehaladott stádiumú gastroenteropancreaticus neuroendokrin daganatok (GEP-NET) a sugárterápia és a kemoterápia ellenére rossz prognózissal járnak. A NET-sejtvonalak (QGP-1 és BON) PF-04691502-val történő kezelése akár 72 órára csökkentette a pAKT expresszióját, mint a kontrollcsoportban. Meglepő módon a PF-04691502-val és a sugárterápiával történő egyidejű kezelés nem fokozta az apoptózist a NET-sejtekben, míg a PF-04691502 48 h hozzáadása a sugárkezeléshez jelentősen indukálta az apoptózist, összehasonlítva a sugárterápiával vagy a PF{18}}-kezeléssel önmagában [129] . Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a sugárzás és a PF{20}} kombinálása új és potenciális terápiás megközelítés lehet a NET-ek kezelésében [153].

T-sejtes limfómában (CTCL) és Sézary-szindrómában (SS) szenvedő betegeknél kimutatható a PI3K/AKT/mTOR útvonal túlzott aktiválódása. Ezért ennek az útnak a blokkolása potenciális terápiás lehetőséget jelent a bőr CTCL-ei ellen [130]. A PF-04691502-kezelés elnyomta a CTCL-sejtvonalak és az SS-betegekből származó tumorsejtek növekedését. A PF-04691502 apoptotikus kaszkádokat és G1 sejtleállást indukált a CTCL sejtvonalak sejtciklusában, míg SS-betegekben hatása elsősorban az erős apoptózis kiváltására vezethető vissza. Figyelemre méltó, hogy a PF-04691502 csak enyhén érintett egészséges donorokhoz jutott T-sejtekhez.

Ezenkívül a PF{{0}} minden vizsgált csoportban elnyomta a CXCL12-rel kapcsolatos sejttoborzást és -migrációt. A kezelést követően a megnövekedett túlélés mellett kiderült, hogy a tumor térfogata a kontrollcsoport 936 mm3-ről 400 mm3-re csökkent a kezelt egerekben. Ezenkívül a tumor tömege a kontrollokban mért 0,56 g-ról 0,2 g-ra csökkent a kezelt egerekben [153].

4.1.9. Samotolisib

A szamotolisib (LY3023414) az I. osztályú PI3K és mTOR orálisan beszerezhető kettős kináz inhibitora [131]. A preklinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a samotolisib és a prexasertib, egy ellenőrzőpont kináz 1 gátló (200 mg szamotolisib szájon át naponta kétszer plusz 105 mg/m2 prexasertib intravénásan 14 naponként) kombinációja rákellenes hatást fejthet ki a preklinikai modellekben és előzetes értéket súlyosan előkezelt betegeknél; azonban a klinikai kombinációt toxicitás kísérte, amit a jövőbeni vizsgálatok során figyelembe kell venni [131]. Egy kettős vak, placebo-kontrollos Ib/II fázisú vizsgálatban a samotolisibet enzalutamiddal (prosztatarák kezelésére használt nem szteroid antiandrogén gyógyszer) kombinálták metasztatikus kasztráció-rezisztens prosztatarákban szenvedő betegeknél. Ez a vizsgálat azt mutatta, hogy a szamotolisib és az enzalutamid kombinációja jól tolerálható volt, és a PFS jelentősen javult a vizsgált betegeknél [132]. A bizonyítékok azt mutatták, hogy a fáradtság, hányinger, hányás és hasmenés voltak a leggyakoribb nemkívánatos események a szamotolisib-kezelést követően [133]. Anális diszpláziában és végbélrákban a PI3K/AKT/mTOR útvonal gátlása gyakorlati megközelítés. A helyi samotolisibbal kezelt K14E6/E7 egerekben a laphámrák 15 hetes kezelés megkezdése után nemtől függő módon gátolt volt (csak hím egerek) [134].

4.1.10. PWT33597

A PWT33597 egy másik kettős kináz inhibitor, amely biokémiai vizsgálatok alapján elnyomja a PI3K alfa- és mTOR-t. A PWT33597 profilalkotás kismértékben vagy egyáltalán nem mutatott keresztreaktivitást protein-kinázokkal, beleértve a tirozin-kinázokat vagy a szerin/treonint [19]. A mutációval aktivált PI3K alfa HCT116 és NCI-H460 tumorsejtek PWT33597-tel történő kezelése azt mutatta, hogy ez a gyógyszer képes gátolni az mTOR útvonal fehérjéit és a PI3K-t. Ezenkívül a PWT33597 ígéretes farmakokinetikai tulajdonságokat mutatott többszörös tumor xenograft modellekben a PI3K és az mTOR útvonal jelátvitelének tartós tartaléka révén [19]. Az előrehaladott vesesejtes karcinóma (RCC) kezelésére számos, mTORC1-et gátló gyógyszer (rapalog) engedélyezett [154]. Ezeknek a gyógyszereknek a hatékonysága azonban a betegek egy meghatározott alcsoportjára korlátozódik, és nem tartós. Javasoljuk, hogy a PWT33597-et olyan vese-xenograft modellekhez adják, amelyekben mind az mTORC1, mind az mTORC2 gátlása és a PI3K gátlása növelheti a kezelés hatékonyságát azáltal, hogy több jelátviteli csomópontot közvetlenül megcéloz, beleértve a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor receptorokat (VEGFR). A PWT33597-et VHL−/−, PTEN−/− xenograftokban tesztelték, összehasonlítva a rapamicinnel mint mTORC1 inhibitorral és a sorafenibbel, a VEGFR/RAF inhibitorral. Az eredmények azt mutatták, hogy a sorafenib és a rapamicin (64%) tumornövekedést gátló tulajdonságai ellenére a PWT33597 sokkal nagyobb növekedést gátló hatással (93%) rendelkezett. A PWT33597 hatékonyabb volt a bénulásnál (egy pán-PI3K inhibitor) a tumor növekedésének gátlásában, jelentősen csökkentve a tumor tömegét és méretét. Ezenkívül a PWT33597 növeli a hasított kaszpáz 3 (egy apoptotikus indikátor) mennyiségét [135].

4.1.11. Apitolisib

Az apitolisib (GDC-0980) egy új, kettős PI3K/mTOR inhibitor. Az apitolisib kezelés erősen csökkentette az AKT és az mTOR foszforilációját, és csökkentette a növekedést két cholangiocarcinoma (CCA) sejtvonalban, az SNU1196-ban és az SNU478-ban. Az apitolisib in vitro javította a kemoterápiás szerek, például a ciszplatin vagy a gemcitabin hatását, és fokozta a PARP hasítását. Ezenkívül az apitolisib és a kemoterápia kombinálása a CCA egér xenograft modelljében csökkentette az SNU1196 és SNU478 sejtek kolóniaképződését, és gátolta a tumorsejtek növekedését [136]. A diszregulált PI3K/AKT/mTOR jelek felelősek a daganatképződésért a tumornövekedés, metasztázis és a daganatellenes terápiákkal szembeni rezisztencia indukálásával glioblasztómában. Ezért ez a tengely vonzó terápiás célpont lehet a farmakológiai manipuláció számára. A glioblastoma multiforme (GBM) sejtvonalakat (A-172 és U-118-MG) apitolisibbal kezeltük, és a kezelést idő- és dózisfüggő citotoxicitással és apoptózissal társították. Az apitolisib hatásmechanizmusa valószínűleg a protein kináz RNS-szerű endoplazmatikus retikulum kináz (PERK) expressziójának leszabályozása, blokkolva a fehérjeszintézisre gyakorolt ​​gátló hatását, fokozva a transzlációt és indukálva az apoptózist [137]. Ezzel szemben egy randomizált, nyílt II. fázisú vizsgálat arról számolt be, hogy a nemkívánatos események, például a hiperglikémia és a bőrkiütés miatt az apitolisib nem tudta hatékonyan kezelni a metasztatikus RCC-t, összehasonlítva az everolimusszal [155]. Valószínűleg ennek az inhibitornak a hatása eltérő lehet a különböző rákos megbetegedések esetén.

4.2. Egyéb lehetséges kettős gátlók

A rákterápiás megközelítés a kritikus metabolikus utak, például a glikolízis és az oxidatív foszforiláció kettős gátlása, ami megtöri a rákos sejtek metabolikus plaszticitását és korlátozza a biztosított energiaellátást [156,157]. Ebben a tekintetben egy aptamer alapú mesterséges enzimet terveztek és állítottak elő arginin aptamerrel módosított szénpontokkal adalékolt grafitos szén-nitriddel (AptCCN), hogy egyidejűleg gátolja a glikolízist és az oxidatív foszforilációt. Az adaptáció képes befogni az intracelluláris arginint, és az arginint nitrogén-monoxiddá (NO) alakítani oxidáció útján vörös fény besugárzással. A bizonyítékok azt mutatták, hogy az arginin és az NO stressz kimerülése elnyomja a glikolízist és az oxidatív foszforilációt, gátolja az energiaellátást és indukálja a tumorsejtek apoptózisát [138]. Számos tumorsejtről kimutatták, hogy fokozza a nikotinamid-foszforibozil-transzferáz (NAMPT) expresszióját, amely elengedhetetlen a NAD+ megmentéséhez. Következésképpen a NAMPT-gátlók alkalmazása vonzó lehetőség lehet a rákterápiában [158]. A KPT-9274 kettős NAMPT/p21-aktivált kináz 4 (PAK4)/inhibitor, amely csökkenti a NAD+/NADH arányt a rákos sejtekben, gátolja a tumor növekedését szarkóma egérmodellekben és RCC-ben [139,159]. A KPT-9274 tumorellenes immunválaszt is indukál a tumorantigén-prezentáció javítása, valamint az interferon- (IFN) és IFN-válaszok növekedése révén [139]. A GMX1778 egy másik NAMPT-inhibitor, amelyet egér GMB-ben használtak mikrorészecskékkel. Egy GBM modelleken végzett tanulmány arról számolt be, hogy az immunellenőrzési pont inhibitorok GMX1778-cal történő kombinálása növelte a kezelt állatok túlélését [160]. A GMX1778 növeli a programozott sejthalál ligan-1 (PD-L1) expresszióját a NAD+ kimerülése révén, és effektor immunsejtek, például CD4+ és CD8+ T-sejtek toborzását indukálja. Az M2-makrofágok, mint immunszuppresszív sejtek gyakorisága szintén csökkent a GMX1778-kezelést követően.

Amint azt tárgyaltuk, a tumorsejtek képesek a glükóz metabolikus megváltoztatására az oxidatív foszforilációtól a citoplazmatikus glikolízisig; A piruvát-dehidrogenáz kinázok (PDK-k) és a laktát-dehidrogenáz A (LDHA) kulcsfontosságú enzimek ebben az esetben. Ezért ezen enzimek gátlása ígéretes megközelítés lehet a rákterápiában. Egy vizsgálat két PDK/LDHA inhibitort (20e és 20k) tervezett, amelyek csökkenthetik a laktátképződést és fokozhatják az oxigénfogyasztást az A549 sejtekben. Ezek az adatok azt mutatják, hogy ezek az inhibitorok szabályozhatják a glükóz metabolikus útvonalait a rákos sejtekben [140]. A II-es típusú topoizomerázok felelősek a DNS-topológia megváltoztatásáért azáltal, hogy tranziens DNS-kettős száltöréseket generálnak, és kulcsfontosságúak az eukarióta sejtek számára [161]. Kiderült, hogy a kinázok és a topoizomeráz II kettős inhibitorai potenciális terápiás megközelítést jelenthetnek a rákterápiában. A kettős inhibitorok tervezése értékes és izgalmas stratégia is lehet a topoizomeráz-célzott gyógyszerekkel szembeni rezisztencia leküzdésében, mivel szerkezeti hasonlóság van a topoizomeráz II és más fehérjék között, mint például a hősokk-fehérje 90 (Hsp90), amely részt vesz a DNS-javító mechanizmusokban. 162].

A lizin (K)-specifikus demetiláz 1A (KDM1A) egy flavin-függő amin-oxidáz, amely részt vesz a lizin 3 és 4 demetilációjában a hiszton 3 farkában (H3K4 és H3K9) [163]. A bizonyítékok azt mutatták, hogy a KDM1A felszabályozása több emberi rendellenességgel, például rákkal is összefügg, a H3K4 és H3K9 metilációjának csökkenése révén. Ezenkívül a H3K4 és H3K9 demetilációja a kromatin kondenzációjához vezet, elnyomva számos rákellenes génrégió transzkripcióját, mint például a DNS-metiltranszferáz-1 (DNMT-1), p53, p21, GATA-kötő faktor (GATA)-1 és GATA-2. Ennek megfelelően a KDM1A gátlása előnyös lehet a daganatok elnyomásában [141]. Másrészt a spermin-oxidáz (SMOX) egy amin-oxidáz, amely a spermint és a spermidint spermidinné és putreszcinné tudja alakítani az aminopropil deaminálása révén [164]. A spermin és a spermidin részt vesz a sejtfunkciókban, például a génexpresszió szabályozásában, a reaktív oxigénfajták (ROS) megkötésében, a sejtciklus szabályozásában, a DNS szerkezet fenntartásában és a fehérjeszintézisben [165]. Érdekes módon az SMOX jelentős szekvencia-homológiát mutat a KDM1A-val, ami megkönnyíti a kettős inhibitorok tervezését a rákterápiában [142]. Ezzel összefüggésben egy vizsgálat arról számolt be, hogy a 3,5-diamino-1,2,4-triazol analógok felhasználhatók a KDM1A és SMOX kettős gátlására hasnyálmirigyrák kezelésére [141].

5. A kettős útvonalú gátlók előnyei és hátrányai a rákterápiában

A bizonyítékok azt mutatják, hogy a többcélú inhibitorok ígéretes eszközt jelentenek a számos biológiai hálózat és útvonal rejlő redundanciája és robusztussága miatt bonyolult rendellenességek kezelésére. Ezzel párhuzamosan a többcélú inhibitorok tervezése kihívást jelent a gyógyszerkémikusok számára [166] (3. ábra). Az egyik kritikus anyagcsereút, amelyet többet tanulmányoztak, a PI3K/AKT/mTOR útvonal, és jelentős kettős inhibitorokat terveztek, hogy gátolják ennek az útvonalnak a kinázait. A rákos sejtek között nagy a PI3K/AKT/mTOR jelátviteli útvonal diszregulációja [167–169]. A PI3K/AKT/mTOR-gátlóknak különböző osztályai vannak, beleértve az mTOR-gátlókat, a PI3K/AKT-gátlókat és a kettős PI3K/AKT/mTOR-gátlókat. A PI3K/AKT/mTOR inhibitorok kialakulásának oka az S6K1 negatív visszacsatolási hurok létezése, mivel az mTOR tartós gátlása elősegíti a PI3K/AKT aktiválódását [170].

3. ábra. A kettős útvonalú inhibitorok alkalmazásának előnyei és hátrányai a rákterápiában

A klinikai vizsgálatok arról számoltak be, hogy a beadott PI3K/AKT/mTOR-gátlók gyakori toxicitása a kiütés, a gyomor-bélrendszeri nemkívánatos események, a fáradtság és az asthenia volt. A PI3K/AKT/mTOR inhibitorok aktivitásának előrejelzése egy másik korlát ezen kettős inhibitorok klinikai fejlesztésében. Egyes humán rákos megbetegedések, például az emlőrák esetében azonban a PIK3CA mutációt biomarkernek tekintik a PI3K/AKT/mTOR útvonal aktivitásának előrejelzésében [171]. Továbbá a WNT/-catenin útvonal által közvetített PIK3CA mutációk csökkenthetik a tumorsejtek érzékenységét a kettős PI3K/mTOR inhibitorral szemben [172].

A klinikai vizsgálatok arról számoltak be, hogy a beadott PI3K/AKT/mTOR-gátlók gyakori toxicitása a kiütés, a gyomor-bélrendszeri nemkívánatos események, a fáradtság és az asthenia volt. Ezenkívül a PI3K jelátvitelnek a glükóz metabolizmusra gyakorolt ​​hatása miatt a hiperglikémia is változó volt [173]. Azonban más nemkívánatos eseményekről is beszámolhatnak a kettős útvonalú inhibitorok beadását követően. A RICTOR acetiláció glükóz általi indukálása egy másik kihívás a PI3K/AKT/mTOR útvonal megcélzásában, mivel ez az mTORC2 aktiválásához és a PI3K/AKT inhibitorokkal szembeni terápiás rezisztenciához vezet. Glioblasztóma sejtekben az mTORC2 glükóz által közvetített RICTOR acetilációt követő túlaktiválása elősegíti az epidermális növekedési faktor receptor vIII (EGFRvIII) jelátvitelét [174]. Emellett kimutatták, hogy az mTOR-gátlókkal, például a rapamicinnel végzett monoterápia elnyomja a daganatellenes immunválaszokat az effektor CD8+ T-sejtek gátlásán, a Tregs-frekvencia növelésén, valamint a dendritikus sejtek és az antigénprezentáció modulálásán keresztül [175]. Ezért a PI3K/AKT/mTOR gátlókkal végzett kezelés sikerében alapvető szerepet játszik az mTOR útvonal pontos szerepének meghatározása a különböző daganatok mikrokörnyezetében. A közelmúltban például azt állították, hogy az mTOR-útvonal gátlása jelentősen serkenti a daganatellenes immunválaszt azáltal, hogy növeli a hosszú életű CD{13}} memória T-sejtek gyakoriságát, és javítja a tumorsejtek eradikációját [16]. Ezenkívül a PI3K/AKT/mTOR útvonal gátlása összefüggésbe hozható a tumorsejtek növekedésének, proliferációjával, migrációjával, inváziójával és túlélésével. Másrészt, a PI3K/AKT/mTOR inhibitorok javíthatják a tumor immunfelügyeleti hatékonyságát az immunszuppresszív útvonalak leszabályozásával és a tumorellenes immunválaszok aktiválásával a TME-ben.

Az ATP-kötő kazettás (ABC) gyógyszertranszporterek, köztük az ABCB1 és az ABCG2, részt vesznek a multidrog rezisztenciában [176]. Kiderült, hogy ezeknek a transzportereknek a túlzott expressziója csökkentette a kettős PI3K/AKT/mTOR inhibitorok, például az LY3023414 hatékonyságát a tumorsejtekben. Mivel az LY3023414 az ABCB1 és az ABCG2 szubsztrátja, ezek a transzporterek gyógyszerkiáramlási funkciójuk révén jelentősen csökkentik az LY3023414 intracelluláris szintjét a tumorsejtekben [177]. Ezen túlmenően a PI3K/AKT/mTOR-gátlók farmakokinetikai változásait figyelembe kell venni a farmakológiai beavatkozások során, amikor a gyógyszereket együtt írják fel. Például ezen inhibitorok, például az everolimusz és a BEZ235 közötti gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások befolyásolhatják egyensúlyi farmakokinetikai paramétereiket [146]. Felismerték, hogy az everolimusz a CYP3A4 enzim, valamint a P-glikoprotein (egy gyógyszer transzporter) enzimek szubsztrátja. Ez a gyógyszer nagyon érzékeny a CYP3A enzim szintjének bármilyen változására [178]. A rendelkezésre álló metabolikus eredmények azt mutatják, hogy a BEZ235 módosíthatja a CYP3A4 expresszióját és aktiválását. Feltételezték, hogy az everolimusz és a BEZ235 kölcsönhatásba léphet felszívódásuk, metabolizmusuk (farmakokinetikai tulajdonságaik) és farmakodinámiás útjaik miatt [179]. Az inhibitorok metabolizmusának módja szintén kritikus kérdés a kezelés hatékonyságában. Egyes PI3K/AKT/mTOR kettős inhibitorok, mint például a PWT33597, lassabban metabolizálódnak in vivo, és kevésbé lépnek kölcsönhatásba a citokróm P450 enzimmel, ami a PI3K/AKT/mTOR útvonal tartós gátlását eredményezi xenograft tumorokban. A PWT33597 egerekben történő beadását azonban az inzulin plazmakoncentrációjának átmeneti növekedése kísérheti [19]. Ezért a gyógyszer pozitív és negatív aspektusainak figyelembe vétele kritikus fontosságú a rák metabolikus beavatkozással történő kezelésében és sikerének növelésében.

6. Záró megjegyzések

A különböző metabolikus útvonalakban történő farmakológiai beavatkozás alapvető változásokhoz vezethet a tumorsejtek anyagcseréjében és patológiás működésében, befolyásolva az immunválaszokat a TME-ben. A metabolikus útvonalak kettős gátlói jobb hatást fejtenek ki a tumorsejtek növekedésének és progressziójának megakadályozásában, mivel egyidejűleg gátolják az olyan útvonalakat, mint a PI3K/AKT/mTOR útvonal. Egyes rákos megbetegedések, például az előrehaladott hasnyálmirigy neuroendokrin daganatok (pNET) esetében azonban az egyes útvonalak inhibitorainak külön történő alkalmazása jobb hatást fejtett ki, mint a kettős inhibitorok. A különféle előnyök ellenére a kettős inhibitorok beadásának számos kihívása és korlátja van. Például az mTOR útvonal néha tumorellenes immunválaszt válthat ki. Ezekben az esetekben gátlása összefüggésbe hozható az immunrendszer elnyomásával, és ez a probléma teljes mértékben függhet a daganat típusától, jelétől és stádiumától. Például melanómában a PI3K/Akt, MyD88 és IKK útvonalak részt vehetnek az IL-36 -közvetített mTORC1 aktivációban, elősegítve a CD8+ T-sejt aktiválódást, és tumorellenes immunválaszt indukálhatnak in vitro és in vivo [180]. A rendelkezésre álló tanulmányok alapján úgy tűnik, hogy a kettős inhibitorok kombinálása más kemoterápiás szerekkel (paclitaxel és ciszplatin) vagy más célzott terápiákkal, például trastuzumabbal vagy anti-immun checkpoint-blokkolóval (anti-PD{10}} és anti-CTLA{{) 12}}), növelheti a kezelés hatékonyságát [105,181,182]. Mindazonáltal a gyakori toxicitások, különösen a gyomor-bélrendszeri toxicitások és a gyógyszeradag módosítása szintén lényeges tényezők, amelyeket figyelembe kell venni a metabolikus útvonalak kettős inhibitorával monoterápiát alkalmazó farmakológiai protokoll megtervezésekor vagy kombinált terápiákkal.

Hivatkozások

1. Boroughs, LK; DeBerardinis, RJ Metabolikus útvonalak, amelyek elősegítik a rákos sejtek túlélését és növekedését. Nat. Cell Biol. 2015, 17, 351–359. [CrossRef]

2. Xia, L.; Oyang, L.; Lin, J.; Tan, S.; Han, Y.; Wu, N.; Yi, P.; Tang, L.; Pan, Q.; Rao, S. A rák metabolikus átprogramozása és immunválasz. Mol. Rák 2021, 20, 28. [CrossRef] [PubMed]

3. Vazquez, A.; Liu, J.; Zhou, Y.; Oltvai, ZN Az aerob glikolízis katabolikus hatékonysága: A Warburg-effektus újragondolása. BMC Syst. Biol. 2010, 4, 58. [CrossRef] [PubMed]

4. Lapa, B.; Gonçalves, AC; Jorge, J.; Alves, R.; Pires, AS; Abrantes, AM; Coucelo, M.; Abrunhosa, A.; Botelho, MF; Nascimento Costa, JM Akut mieloid leukémia érzékenység a metabolikus inhibitorokra: A glikolízis jobb terápiás célpontnak bizonyult. Med. Oncol. 2020, 37, 72. [CrossRef]

5. Callao, V.; Montoya, E. Toxohormon-like factor mikroorganizmusok károsodott légzése. Tudomány 1961, 134, 2041–2042. [CrossRef]

6. Payen, VL; Mina, E.; Van Hée, VF; Porporato, PE; Sonveaux, P. Monocarboxylate transzporterek rákban. Mol. Metab. 2020, 33, 48–66. [CrossRef]

7. Domi ´ski, A.; Krawczyk, M.; Konieczny, T.; Kasprów, M.; Fory's, A.; Pastuch-Gawołek, G.; Kurcok, P. Biológiailag lebontható pH-érzékeny micellák, amelyek 8-hidroxikinolin-glikokonjugátumokkal vannak feltöltve Warburg-hatáson alapuló daganatcélzás érdekében. Eur. J. Pharm. Biopharm. 2020, 154, 317–329. [CrossRef] [PubMed]

8. Zhang, J.; Yang, J.; Lin, C.; Liu, W.; Huo, Y.; Yang, M.; Jiang, S.-H.; Sun, Y.; Hua, R. Az ERO1L endoplazmatikus retikulum stressz-függő expressziója elősegíti az aerob glikolízist hasnyálmirigyrákban. Theranostics 2020, 10, 8400. [CrossRef]

9. Huang, B.; Dal, B.-l.; Xu, C. Koleszterin metabolizmus a rákban: Mechanizmusok és terápiás lehetőségek. Nat. Metab. 2020, 2, 132–141. [CrossRef]

10. Chen, B.; Gao, A.; Kád.; Wang, Y.; Yu, X.; Wang, Y.; Xiu, Y.; Wang, B.; Wan, Y.; Huang, Y. Az mTOR útvonalon keresztüli metabolikus moduláció és az antiangiogenezis átalakítja a tumor mikrokörnyezetét PD-L1-célzási kódbejuttatással. Biomaterials 2020, 255, 120187. [CrossRef]

11. Terry, S.; Engelsen, AS; Buart, S.; Elsayed, WS; Venkatesh, GH; Chouaib, S. Hypoxia által vezérelt intratumor heterogenitás és immunelkerülés. Cancer Lett. 2020, 492, 1–10. [CrossRef] [PubMed]

12. Yan, Y.; Chang, L.; Tian, ​​H.; Wang, L.; Zhang, Y.; Yang, T.; Li, G.; Hu, W.; Shah, K.; Chen, G. A prosztata által kibocsátott 1-pirrolin-5--karboxilát A rákos sejt gátolja a T-sejtek proliferációját és működését az SHP1/citokróm c oxidoreduktáz/ROS tengely megcélzásával. J. Immunother. Cancer 2018, 6, 148. [CrossRef] [PubMed]

13. Chang, C.-H.; Qiu, J.; O'Sullivan, D.; Buck, M.; Noguchi, T.; Curtis, J.; Chen, Q.; Gindin, M.; Gubin, M.; Tonc, E. Metabolikus versengés a tumor mikrokörnyezetében a rák progressziójának hajtóereje. Cell 2015, 162, 1229–1241. [CrossRef] [PubMed]

14. Amirani, E.; Hallajzadeh, J.; Asemi, Z.; Mansournia, MA; Yousefi, B. Kitozán és oligo kitozán hatása a foszfatidilinozitol 3-kináz-AKT útvonalra a rákterápiában. Int. J. Biol. Macromol. 2020, 164, 456–467. [CrossRef]

15. Kim, J.; Yang, GS; Lyon, D.; Kelly, DL; Stechmiller, J. Metabolomics: A társbetegségek és a gyulladások hatása a krónikus sebekkel küzdő egyének betegségi viselkedésére. Adv. Sebkezelés 2021, 10, 357–369. [CrossRef]

16. Araki, K.; Turner, AP; Shaffer, VO; Gangappa, S.; Keller, SA; Bachmann, MF; Larsen, CP; Ahmed, R. mTOR szabályozza a memória CD8 T-sejtek differenciálódását. Természet 2009, 460, 108–112. [CrossRef]

17. Ali, ES; Mitra, K.; Akter, S.; Ramproshad, S.; Mondal, B.; Khan, IN; iszlám, MT; Sharifi-Rad, J.; Calina, D.; Cho, WC Az mTOR-gátlók legújabb eredményei és korlátai a rák kezelésében. Cancer Cell Int. 2022, 22, 284. [CrossRef]

18. Viana, SD; Reis, F.; Alves, R. Az mTOR-gátlók terápiás alkalmazása vesebetegségekben: Előrelépések, hátrányok és kihívások. Oxidatív Med. Sejt. Longev. 2018, 2018, 3693625. [CrossRef]

19. Matthews, DJ; O'Farrell, M.; James, J.; Giddens, AC; Rewcastle, GW; Denny, WA A PWT33597, a PI3-kináz alfa és mTOR kettős inhibitorának preklinikai jellemzése. Cancer Res. 2011, 71, 4485. [CrossRef]

20. Herschbein, L.; Liesveld, JL Dueling a kettős gátlásért: A PI3K/Akt/mTOR gátlók hatékonyságának fokozása AML-ben. Blood Rev. 2018, 32, 235–248. [CrossRef]

21. Chen, J.; Zhao, K.-N.; Li, R.; Shao, R.; Chen, C. A PI3K/Akt/mTOR útvonal aktiválása és a PI3K és mTOR kettős inhibitorai endometriumrákban. Curr. Med. Chem. 2014, 21, 3070–3080. [CrossRef]

22. Bhatt, AP; Bhende, PM; Sin, S.-H.; Roy, D.; Dittmer, DP; Damania, B. A PI3K és az mTOR kettős gátlása gátolja az autokrin és parakrin proliferatív hurkokat PI3K/Akt/mTOR-függő limfómákban. Blood J. Am. Soc. Hematol. 2010, 115, 4455–4463. [CrossRef]

23. Sabbah, DA; Brattain, MG; Zhong, H. A PI3K/mTOR kettős gátlói vagy az mTOR-szelektív gátlók: melyik irányba menjünk? Curr. Med. Chem. 2011, 18, 5528–5544. [CrossRef]

24. Moreno-Sánchez, R.; Rodríguez-Enríquez, S.; Marín-Hernández, A.; Saavedra, E. Energia metabolizmus tumorsejtekben. FEBS J. 2007, 274, 1393–1418. [CrossRef] [PubMed]

25. Mazurek, S. M2 típusú piruvát kináz: A metabolikus költségvetési rendszer kulcsfontosságú szabályozója tumorsejtekben. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2011, 43, 969–980. [CrossRef]

26. Jiang, P.; Du, W.; Wu, M. A pentóz-foszfát útvonal szabályozása rákban. Protein Cell 2014, 5, 592–602. [CrossRef] [PubMed]

27. Amelio, I.; Cutruzzolá, F.; Antonov, A.; Agostini, M.; Melino, G. Szerin és glicin metabolizmusa rákban. Trends Biochem. Sci. 2014, 39, 191–198. [CrossRef] [PubMed]

28. Altman, BJ; Stine, ZE; Dang, CV Krebstől a klinikáig: A glutamin anyagcseréje a rákterápiáig. Nat. Rev. Cancer 2016, 16, 619–634. [CrossRef] [PubMed]

29. Liu, Q.; Luo, Q.; Halim, A.; Song, G. A rákos sejtek lipidmetabolizmusának megcélzása: Ígéretes terápiás stratégia a rák kezelésére. Cancer Lett. 2017, 401, 39–45. [CrossRef] [PubMed]

30. Chen, Y.; Li, P. Zsírsav-anyagcsere és a rák kialakulása. Sci. Bika. 2016, 61, 1473–1479. [CrossRef]

31. Sun, L.; Song, L.; Wan, Q.; Wu, G.; Li, X.; Wang, Y.; Wang, J.; Liu, Z.; Zhong, X.; He, X. A szerin bioszintézis útvonalának cMyc által közvetített aktiválása kritikus a rák progressziójában tápanyaghiányos körülmények között. Cell Res. 2015, 25, 429–444. [CrossRef] [PubMed]

32. Schug, ZT; Vande Voorde, J.; Gottlieb, E. Az acetát metabolikus sorsa rákban. Nat. Rev. Cancer 2016, 16, 708–717. [CrossRef]

33. Schug, ZT; Peck, B.; Jones, DT; Zhang, Q.; Grosskurth, S.; Alam, IS; Goodwin, LM; Smethurst, E.; Mason, S.; Blyth, K. Az acetil-CoA szintetáz 2 elősegíti az acetát felhasználását és fenntartja a rákos sejtek növekedését metabolikus stressz alatt. Ráksejt 2015, 27, 57–71. [CrossRef] [PubMed]

34. Mashimo, T.; Pichumani, K.; Vemireddy, V.; Hatanpaa, KJ; Singh, DK; Sirasanagandla, S.; Nannepaga, S.; Piccirillo, SG; Kovács, Z.; Foong, C. Az acetát az emberi glioblasztóma és az agyi metasztázisok bioenergetikai szubsztrátja. Cell 2014, 159, 1603–1614. [CrossRef] [PubMed]

35. Deng, Z.; Wang, H.; Liu, J.; Deng, Y.; Zhang, N. A horgonyzástól független túlélés és a rákos áttétek kialakulásában való szerepének átfogó megértése. Cell Death Dis. 2021, 12, 629. [CrossRef] [PubMed]

36. Endo, H.; Owada, S.; Inagaki, Y.; Shida, Y.; Tatemichi, M. A metabolikus újraprogramozás fenntartja a rákos sejtek túlélését az extracelluláris mátrix leválását követően. Redox Biol. 2020, 36, 101643. [CrossRef] [PubMed]

37. Ghesquière, B.; Wong, BW; Kuchnio, A.; Carmeliet, P. A stroma- és immunsejtek metabolizmusa egészségben és betegségekben. Természet 2014, 511, 167–176. [CrossRef] [PubMed]

38. Thwe, PM; Amiel, E. A nitrogén-monoxid szerepe a dendritesejtes immunfunkció metabolikus szabályozásában. Cancer Lett. 2018, 412, 236–242. [CrossRef]

39. Williford, J.-M.; Ishihara, J.; Ishihara, A.; Manzurov, A.; Hosseini, P.; Marchell, TM; Potin, L.; Swartz, MA; Hubbell, JA A CD103+ dendritikus sejtek tumor-célzott kemokin-bejuttatása révén történő toborzása fokozza a checkpoint inhibitor immunterápia hatékonyságát. Sci. Adv. 2019, 5, eaay1357. [CrossRef]

40. Wang, Y.; Hwang, J.-Y.; Park, H.-b.; Yadav, D.; Oda, T.; Jin, J.-O. A Pyropia yezoensisből izolált porfirán gátolja a lipopoliszacharidok által kiváltott dendrites sejtek aktiválódását egerekben. szénhidrát. Polym. 2020, 229, 115457. [CrossRef] [PubMed]

41. Jeon, J.-H.; Hong, C.-W.; Kim, EY; Lee, JM A neutrofilek metabolizmusának jelenlegi ismerete. Immune Netw. 2020, 20, e46. [CrossRef] [PubMed]

42. Pearce, EL; Poffenberger, MC; Chang, C.-H.; Jones, RG Fueling immunity: Betekintés az anyagcserébe és a limfociták működésébe. Science 2013, 342, 1242454. [CrossRef] [PubMed]

43. Pearce, E.; Pearce, E. Metabolic pathways in immune cell aktivation and quiescence. Immunity 2013, 38, 633–643. [CrossRef]

44. Kobayashi, T.; Lam, PY; Jiang, H.; Bednarska, K.; Gloury, R.; Murigneux, V.; Tay, J.; Jacquelot, N.; Li, R.; Tuong, ZK A megnövekedett lipidanyagcsere rontja az NK-sejtek működését és közvetíti a limfóma környezethez való alkalmazkodást. Blood 2020, 136, 3004–3017. [CrossRef] [PubMed]

45. Domka, K.; Goral, A.; Firczuk, M. CROSsing the line: Between előnyös és káros hatásai reaktív oxigénfajták B-sejtes rosszindulatú daganatok. Elülső. Immunol. 2020, 11, 1538. [CrossRef]

46. ​​Wang, X.-Y.; Wei, Y.; Hu, B.; Liao, Y.; Wang, X.; Wan, W.-H.; Huang, C.-X.; Mahabati, M.; Liu, Z.-Y.; Qu, J.-R. A c-Myc által vezérelt glikolízis polarizálja a funkcionális szabályozó B-sejteket, amelyek patogén gyulladásos válaszokat váltanak ki. Jelátvitel. Cél. Ott. 2022, 7, 105. [CrossRef]

47. Kolb, D.; Kolishetti, N.; Surnar, B.; Sarkar, S.; Guin, S.; Shah, AS; Dhar, S. A tumor mikrokörnyezet metabolikus modulációja több ellenőrzőpontos gátláshoz és immunsejt-infiltrációhoz vezet. ACS Nano 2020, 14, 11055–11066. [CrossRef]

48. Palmer, CS; Ostrowski, M.; Balderson, B.; Christian, N.; Crowe, SM A glükóz metabolizmus szabályozza a T-sejtek aktiválását, differenciálódását és funkcióit. Elülső. Immunol. 2015, 6, 1. [CrossRef]

49. Togo, M.; Yokobori, T.; Shimizu, K.; Handa, T.; Kaira, K.; Sano, T.; Tsukagoshi, M.; Higuchi, T.; Yokoo, S.; Shirabe, K. A 18F-FDG-PET diagnosztikai értéke a daganatos PD-L1 és a CD8+ daganatba beszűrődő limfociták által meghatározott daganat immunstátuszának előrejelzésére orális laphámsejtes karcinómában. Br. J. Cancer 2020, 122, 1686–1694. [CrossRef]

50. Qiu, J.; Villa, M.; Sanin, DE; Buck, MD; O'Sullivan, D.; Ching, R.; Matsushita, M.; Grzes, KM; Winkler, F.; Chang, C.-H. Az acetát elősegíti a T-sejtek effektor funkcióját a glükóz restrikció során. Cell Rep. 2019, 27, 2063–2074.e5. [CrossRef]

51. Sukumar, M.; Roychoudhuri, R.; Restifo, NP Tápanyag-verseny: A daganatos immunszuppresszió új tengelye. Cell 2015, 162, 1206–1208. [CrossRef] [PubMed]

52. Harmon, C.; O'Farrelly, C.; Robinson, MW A laktát immunrendszeri következményei a tumor mikrokörnyezetében. Tumor mikrokörnyezetben; Springer: Berlin/Heidelberg, Németország, 2020; 113–124.

53. Kareva, I. Metabolism and gut microbiota in cancer immunoediting, CD8/Treg arányok, immunsejthomeosztázis, and cancer (immuno) therapy: Concise review. Őssejtek 2019, 37, 1273–1280. [CrossRef] [PubMed]

54. Donahue, TR; Tran, LM; Hill, R.; Li, Y.; Kovochich, A.; Calvopina, JH; Patel, SG; Wu, N.; Hindoyan, A.; Farrell, JJ. Az emberi hasnyálmirigyrák integrált túlélésen alapuló molekuláris profilozása Az emberi hasnyálmirigyrák integráló profilja. Clin. Cancer Res. 2012, 18, 1352–1363. [CrossRef] [PubMed]

55. Katso, R.; Okkenhaug, K.; Ahmadi, K.; White, S.; Timms, J.; Waterfield, MD A foszfoinozitid 3-kinázok sejtműködése: A fejlődésre, az immunitásra, a homeosztázisra és a rákra gyakorolt ​​hatás. Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 2001, 17, 615–675. [CrossRef]

56. Hennessy, BT; Smith, DL; Ram, PT; Lu, Y.; Mills, GB A PI3K/AKT útvonal kihasználása a rákgyógyszerek felfedezésére. Nat. Rev. Drug Discov. 2005, 4, 988–1004. [CrossRef]

57. Guo, H.; German, P.; Bai, S.; Barnes, S.; Guo, W.; Qi, X.; Lou, H.; Liang, J.; Jonasch, E.; Mills, GB A PI3K/AKT útvonal és a vesesejtes karcinóma. J. Genet. Genom. 2015, 42, 343–353. [CrossRef]

58. Manning, BD; Cantley, LC AKT/PKB jelzés: Navigálás lefelé. Cell 2007, 129, 1261–1274. [CrossRef]

59. Yang, J.; Nie, J.; Ma, X.; Wei, Y.; Peng, Y.; Wei, X. A PI3K célzása rákban: Mechanizmusok és fejlődés a klinikai vizsgálatokban. Mol. Rák 2019, 18, 26. [CrossRef]

60. Masui, K.; Harachi, M.; Cavenee, WK; Mischel, PS; Shibata, N. Az mTOR komplex 2 a rák metabolizmusának és epigenetikájának integrálója. Cancer Lett. 2020, 478, 1–7. [CrossRef]

61. Huang, K.; Fingar, DC Növekvő ismeretek az mTOR jelzőhálózatról. Semin. Cell Dev. Biol. 2014, 36, 79–90. [CrossRef]

62. Csibi, A.; Lee, G.; Yoon, S.-O.; Tong, H.; Ilter, D.; Elia, I.; Fendt, S.-M.; Roberts, TM; Blenis, J. Az mTORC1/S6K1 útvonal szabályozza a glutamin metabolizmusát a c-Myc transzláció eIF4B-függő szabályozásán keresztül. Curr. Biol. 2014, 24, 2274–2280. [CrossRef] [PubMed]

63. Csibi, A.; Fendt, S.-M.; Li, C.; Poulogiannis, G.; Choo, AY; Chapski, DJ; Jeong, SM; Dempsey, JM; Parkhitko, A.; Morrison, T. Az mTORC1 útvonal stimulálja a glutamin anyagcserét és a sejtproliferációt a SIRT4 elnyomásával. Cell 2013, 153, 840–854. [CrossRef] [PubMed] 6

4. Vander Heiden, MG; Cantley, LC; Thompson, CB A Warburg-effektus megértése: A sejtproliferáció metabolikus követelményei. Tudomány 2009, 324, 1029–1033. [CrossRef]

65. Zhang, X.; Liang, T.; Yang, W.; Zhang, L.; Wu, S.; Yan, C.; Li, Q. Az Astragalus membranaceus injekció elnyomja az interleukin-6 termelését azáltal, hogy aktiválja az autofágiát az AMPK-mTOR útvonalon keresztül lipopoliszacharidokkal stimulált makrofágokban. Oxidatív Med. Sejt. Longev. 2020, 2020, 1364147.

66. Grabiner, Kr. e.; Nardi, V.; Birsoy, K.; Possemato, R.; Shen, K.; Sinha, S.; Jordan, A.; Beck, AH; Sabatini, DM A rákkal összefüggő MTOR-mutációk sokfélesége hiperaktivál, és előre jelezheti a rapamicinérzékenységet, a rákkal összefüggő hiperaktiváló MTOR-mutációkat. Cancer Discov. 2014, 4, 554–563. [CrossRef]

67. Pilotto, S.; Simbolo, M.; Sperduti, I.; Novello, S.; Vicentini, C.; Peretti, U.; Pedron, S.; Ferrara, R.; Caccese, M.; Milella, M. OA06. 06 A döntő karcinogenezis útjait magában foglaló, gyógyszeres elváltozások befolyásolják a laphámsejtes tüdőkarcinóma (SCLC) prognózisát. J. Thorac. Oncol. 2017, 12, S266–S267. [CrossRef]

68. Morrison Joly, M.; Hicks, DJ; Jones, B.; Sanchez, V.; Estrada, MV; Young, C.; Williams, M.; Rexer, BN; Sarbassov, DD; Muller, WJ Rictor/mTORC2 elősegíti a HER2-amplifikált emlőrák HER2-progresszióját és terápiás rezisztenciáját. A közvetített daganatképződéshez mTORC2 szükséges. Cancer Res. 2016, 76, 4752–4764. [CrossRef]

69. Mafi, S.; Mansoori, B.; Taeb, S.; Sadeghi, H.; Abbasi, R.; Cho, WC; Rostamzadeh, D. Az immunválasz mTOR által közvetített szabályozása rákban és daganatos mikrokörnyezetben. Elülső. Immunol. 2022, 12, 5724. [CrossRef] [PubMed] 7

0. Chalhoub, N.; Baker, SJ PTEN és a PI3-kináz útvonal a rákban. Annu. Pathol tiszteletes. Mech. Dis. 2009, 4, 127–150. [CrossRef]

71. zálogjog, EK; Lyssiotis, CA; Cantley, LC Metabolikus átprogramozás a PI3K-Akt-mTOR útvonalon a rákban. In Metabolism in Cancer; Springer: Berlin/Heidelberg, Németország, 2016; 39–72.

72. Buller, CL; Loberg, RD; Fan, M.-H.; Zhu, Q.; Park, JL; Vesely, E.; Inoki, K.; Guan, K.-L.; Brosius, FC, III. A GSK-3/TSC2/mTOR útvonal szabályozza a glükózfelvételt és a GLUT1 glükóz transzporter expresszióját. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2008, 295, C836–C843. [CrossRef]

73. Gordan, JD; Thompson, CB; Simon, MC HIF és c-Myc: Testvérek riválisai a rákos sejtek anyagcseréjének és proliferációjának szabályozásában. Cancer Cell 2007, 12, 108–113. [CrossRef]

74. Mossmann, D.; Park, S.; A Hall, az MN mTOR jelátvitel és a sejtmetabolizmus kölcsönösen meghatározóak a rákban. Nat. Rev. Cancer 2018, 18, 744–757. [CrossRef]

75. Yecies, JL; Zhang, HH; Menon, S.; Liu, S.; Yecies, D.; Lipovsky, AI; Gorgun, C.; Kwiatkowski, DJ; Hotamisligil, GS; Lee, C.-H. Az Akt párhuzamos mTORC1-dependens és független útvonalakon keresztül stimulálja a máj SREBP1c-jét és a lipogenezist. Cell Metab. 2011, 14, 21–32. [CrossRef]

76. Hagiwara, A.; Cornu, M.; Cybulski, N.; Polak, P.; Betz, C.; Trapani, F.; Terracciano, L.; Heim, MH; Rüegg, MA; Hall, MN A máj mTORC2 aktiválja a glikolízist és a lipogenezist az Akt, a glükokináz és a SREBP1c révén. Cell Metab. 2012, 15, 725–738. [CrossRef]

77. Laplante, M.; Sabatini, DM mTOR jelzés egy pillantással. J. Cell Sci. 2009, 122, 3589–3594. [CrossRef]

78. Driscoll, DR; Karim, SA; Sano, M.; meleg, DM; Jacob, W.; Yu, J.; Mizukami, Y.; Gopinathan, A.; Jodrell, DI; Evans, TRJ; et al. Az mTORC2 jelzés elősegíti a hasnyálmirigyrák kialakulását és progresszióját. Cancer Res. 2016, 76, 6911–6923. [CrossRef] 7

9. Bian, Y.; Wang, Z.; Xu, J.; Zhao, W.; Cao, H.; Zhang, Z. Az Elevated Rictor expresszió a daganat progressziójával és rossz prognózissal jár gyomorrákos betegeknél. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2015, 464, 534–540. [CrossRef]

80. Zhang, F.; Zhang, X.; Li, M.; Chen, P.; Zhang, B.; Guo, H.; Cao, W.; Wei, X.; Cao, X.; Hao, X.; et al. Az mTOR Complex Component Rictor kölcsönhatásba lép a PKCζ-vel, és szabályozza a rákos sejt metasztázisát. Cancer Res. 2010, 70, 9360–9370. [CrossRef]

81. Li, H.; Lin, J.; Wang, X.; Yao, G.; Wang, L.; Zheng, H.; Yang, C.; Jia, C.; Liu, A.; Bai, X. Az mTORC2 célzása megakadályozza a sejtmigrációt és elősegíti az apoptózist mellrákban. Breast Cancer Res. Csemege. 2012, 134, 1057–1066. [CrossRef]

82. Gulhati, P.; Cai, Q.; Li, J.; Liu, J.; Rychahou, PG; Qiu, S.; Lee, EY; Silva, SR; Bowen, KA; Gao, T.; et al. A rapamicin jelátvitel emlősök célzott gátlása gátolja a vastag- és végbélrák daganatképződését. Clin. Cancer Res. 2009, 15, 7207–7216. [CrossRef]

83. Xie, S.; Chen, M.; Yan, B.; Ő, X.; Chen, X.; Li, D. A PI3K/AKT/mTOR jelátviteli útvonal szerepének azonosítása veleszületett immunsejtekben. PLoS ONE 2014, 9, e94496. [CrossRef] [PubMed]

84. Kim, EH; Suresh, M. A PI3K/Akt jelátvitel szerepe a memória CD8 T-sejtek differenciálódásában. Elülső. Immunol. 2013, 4, 20. [CrossRef] [PubMed]

85. Chi, H. Az mTOR jelátvitel szabályozása és funkciója a T-sejtek sorsdöntéseiben. Nat. Rev. Immunol. 2012, 12, 325–338. [CrossRef] [PubMed]

86. Delgoffe, GM; Pollizzi, KN; Waickman, AT; Heikamp, ​​E.; Meyers, DJ; Horton, MR; Xiao, B.; Worley, PF; Powell, JD Az mTOR kináz szabályozza a helper T sejtek differenciálódását az mTORC1 és mTORC2 jelátvitel szelektív aktiválásával. Nat. Immunol. 2011, 12, 295–303. [CrossRef]

87. Guri, Y.; Nordmann, TM; Roszik, J. mTOR at the Transmitting and Receiving Ends in Tumor Immunity. Elülső. Immunol. 2018, 9, 578. [CrossRef]

88. Crompton, JG; Sukumar, M.; Roychoudhuri, R.; Okos, D.; Gros, A.; Eil, RL; Tran, E.; Hanada, K.-i.; Yu, Z.; Palmer, DC; et al. Az Akt-gátlás fokozza a memóriasejt-jellemzőkkel rendelkező, erős daganat-specifikus limfociták növekedését. Cancer Res. 2015, 75, 296–305. [CrossRef]

89. Zheng, W.; O'Hear, CE; Alli, R.; Basham, JH; Abdelsamed, HA; Palmer, LE; Jones, LL; Youngblood, B.; Geiger, TL PI3K a kiméra antigénreceptor-módosított T-sejtek in vivo perzisztenciájának összehangolása. Leukémia 2018, 32, 1157–1167. [CrossRef]

90. Kawalekar, OU; O'Connor, RS; Fraietta, JA; Guo, L.; McGettigan, SE; Posey, Kr. u. Patel, PR; Guedan, S.; Scholler, J.; Keith, B.; et al. A koreceptorok megkülönböztetett jelzése szabályozza a specifikus anyagcsere-utakat, és befolyásolja a memória fejlődését a CAR T-sejtekben. Immunity 2016, 44, 380–390. [CrossRef]

91. Yuan, J.; Dong, X.; Yap, J.; Hu, J. The MAPK and AMPK signalings: Interplay and impplication in targeted cancer therapy. J. Hematol. Oncol. 2020, 13, 113. [CrossRef]

92. Hawley, SA; Pan, DA; Mustár, KJ; Ross, L.; Bain, J.; Edelman, AM; Frenguelli, BG; Hardie, DG Calmodulin-dependens protein kinase kinase – egy alternatív upstream kináz az AMP-aktivált protein kináz számára. Cell Metab. 2005, 2, 9–19. [CrossRef]

93. Shaw, RJ; Kosmatka, M.; Bardeesy, N.; Hurley, RL; Witters, LA; DePinho, RA; Cantley, LC A tumorszuppresszor LKB1 kináz közvetlenül aktiválja az AMP-aktivált kinázt és szabályozza az apoptózist energiastressz hatására. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2004, 101, 3329–3335. [CrossRef] [PubMed]

94. Woods, A.; Johnstone, SR; Dickerson, K.; Leiper, FC; Fryer, LGD; Neumann, D.; Schlattner, U.; Wallimann, T.; Carlson, M.; Carling, D. Az LKB1 az upstream kináz az AMP-aktivált protein kináz kaszkádban. Curr. Biol. 2003, 13, 2004–2008. [CrossRef] [PubMed]

95. Kim, YK; Chae, SC; Yang, HJ; An, DE; Lee, S.; Yeo, MG; Lee, KJ Cereblon-deléció javítja a lipopoliszacharidok által kiváltott proinflammatorikus citokineket az 5'-adenozin-monofoszfát-aktivált protein-kináz/hem-oxigenáz-1-aktiváció révén az ARPE-19-sejtekben. Immune Netw. 2020, 20, e26. [CrossRef]

96. Salminen, A.; Kauppinen, A.; Kaarniranta, K. Az AMPK aktiválása gátolja a mieloid eredetű szupresszorsejtek (MDSC) funkcióit: Hatás a rákra és az öregedésre. J. Mol. Med. 2019, 97, 1049–1064. [CrossRef] [PubMed]

7. Wang, S.; Lin, Y.; Xiong, X.; Wang, L.; Guo, Y.; Chen, Y.; Chen, S.; Wang, G.; Lin, P.; Chen, H.; et al. Az alacsony dózisú metformin újraprogramozza a tumorimmun mikrokörnyezetet humán nyelőcsőrákban: A II. fázisú klinikai vizsgálat eredményei. Clin. Cancer Res. 2020, 26, 4921–4932. [CrossRef]

98. Zhu, YP; Brown, JR; Sag, D.; Zhang, L.; Suttles, J. Adenozin 50 -A monofoszfát – aktivált protein kináz szabályozza az IL-t-10 – a közvetített gyulladásgátló jelátviteli útvonalakat a makrofágokban. J. Immunol. 2015, 194, 584–594. [CrossRef]

99. Antonioli, L.; Pacher, P.; Vizi, ES; Haskó, G. CD39 és CD73 immunitásban és gyulladásban. Trends Mol. Med. 2013, 19, 355–367. [CrossRef]

100. Whiteside, T.; Jackson, E. Adenozin és prosztaglandin E2 termelése humán indukálható szabályozó T-sejtek által az egészségben és a betegségekben. Elülső. Immunol. 2013, 4, 212. [CrossRef]