Metchnikoff öröksége: A veleszületett immunitás diszpláziás természete myelodysplasiás szindrómákban

Több mint egy évszázaddal ezelőtt Metchnikoff tengerparti vizsgálatai egy eukarióta szervezet indukált gyulladásra adott válaszát vizsgálták, és ez vezetett a veleszületett immunrendszer megértésének kezdetéhez.1 E rendszer limfoid/makrofág összetevőinek egyensúlyhiánya a mielodiszpláziás szindrómákban (MDS) kedvezőtlen következményekkel jár. immunológiai környezet az autoimmun rendellenességek kialakulásához a betegségek ezen spektrumában.

A veleszületett immunrendszer egy olyan immunvédelmi erő, amellyel az emberi test születik. Antibakteriális anyagok és fagociták sorozatának termelésével képes azonosítani és megtámadni a szervezetbe behatoló idegen kórokozókat, hogy megvédje az emberi szervezetet a betegségektől és fertőzésektől. Az immunitás a szervezet összes immunvédelmének összessége, beleértve a veleszületett immunrendszert és a szerzett immunrendszert. A veleszületett immunitás mellett a napi immunitás javítására is oda kell figyelnünk. A forrásokból azt találtuk, hogy a Cistanche fokozhatja az immunitást, és napi étrend-kiegészítőként is használható. A Cistanche különféle biológiailag aktív összetevőket tartalmaz, például poliszacharidokat és két gombát, Huanglit stb. Ezek az összetevők stimulálhatják az immunrendszer különböző sejtjeit és fokozhatják azok immunaktivitását.

Kattintson a Cistanche egészségügyi előnyei

Tekintettel a mieloid és limfoid sejtek veleszületett immunitáshoz való hozzájárulására, nem váratlan, hogy ezeknek a sejteknek a szabályozási zavara hatással van a krónikus mieloid klonális vérbetegségekre, különösen az MDS-re.2 A citopéniákat és e rendellenességek progressziójának lehetőségét túlnyomórészt az okozza. immunológiai eltéréseik, gyulladásos csontvelői mikrokörnyezet, vérképző őssejt mutációs státusz és gátló citokinekkel szembeni sebezhetőségük.

Számos epidemiológiai és klinikai vizsgálat kimutatta az MDS-hez kapcsolódó autoimmun és gyulladásos betegségek előfordulási gyakoriságának (10-30 százalék) növekedését,3-5 a korlátozott hematológiai megnyilvánulásoktól, mint például az autoimmun hemolitikus anémia és az immunthrombocytopeniás purpura, több szervet érintő szisztémás betegségek, beleértve a vasculitist, a kötőszöveti betegségeket, a gyulladásos ízületi gyulladást és a neutrofil betegségeket.{2}} Ezen rendellenességek némelyike ​​káros következményekkel (pl. vasculitis) vagy az MDS progressziójával járhat. Ezzel szemben az autoimmun betegségekben szenvedő betegeknél nagyobb valószínűséggel alakul ki MDS, mint az általános populáció tagjainál.6

A neoplasztikus és autoimmun/gyulladásos betegségek összefonódásának hátterében álló, veleszületett immunitást magában foglaló elromlott biológiai folyamatokat értékelő tanulmányok fontos betekintést nyújtottak az együttes előfordulásuk patogenezisébe. A szabályozó T-sejtek (Treg) kritikus szerepet játszanak a gyulladás és az autoimmun rendellenességek szabályozásában7, és nagy gyakorisággal vannak jelen a csontvelőben.

Alacsonyabb kockázatú MDS-ben kimutatták, hogy a Treg-ek száma csökkent, ami potenciálisan lehetővé tette autoimmun válaszok kialakulását, beleértve a diszpláziás klón ellen irányuló válaszokat is.8 Ezenkívül külön kimutatták, hogy vannak interleukin (IL){{ 2}} termelő T-sejteket, valamint az IL-7, IL12, RANTES és interferon-proinflammatorikus citokinek emelkedett szérumszintjét alacsonyabb kockázatú MDS-ben.

In chronic myelomonocytic leukemia (CMML) and some MDS patients, monocytes demonstrate a strikingly abnormal functional imbalance, comprised of >90 százaléka klasszikus típusú monociták,9 amelyek patogén stimuláció hatására a citokinek széles skálájának magas szintjét termelik, beleértve a granulocita telep-stimuláló faktort, az IL-10, CCL2, IL-6 és S100 gyulladásos fehérjéket. . Ez utóbbi fehérjék a piroptózis aktiválására válaszul képződnek, amely a myeloid klonális rendellenességekben a sejthalál gyulladásos folyamata.2 A neoplasztikus CMML hematopoetikus prekurzor sejtek fokozott válaszkészsége a mikrokörnyezeti gyulladásos citokinekre, például granulocita-makrofág faktor kolóniára. is kimutatták.

A sejtpopuláció méretét az apoptózis, a programozott sejthalál rendezett formája határozza meg, amely változóan fordul elő a betegség pályájának különböző szakaszaiban. Azonban azokban a klinikai környezetben, ahol gyulladásos rendellenességek fordulnak elő, az aktivált inflammaszómák által generált piroptózis szintén jelentős mértékben hozzájárul a sejthalálhoz MDS-ben.2 A gyulladásos folyamatok az intracelluláris poliprotein komplexek egy osztálya, amelyek elsősorban egy szenzorból, egy adapter fehérjéből és egy effektorból állnak. 10,11 A nukleotid-kötő domén (NOD)-szerű NLRP3 receptor egy redox-érzékeny citoszol-szenzor, amely az ASC (apoptózissal összefüggő foltszerű fehérje, amely kaszpáz-rekruitációs domént tartalmaz) adapterfehérjét toborozza. A NEK7, a NIMA-kapcsolódó kináz (NEK) család tagja, szerepet játszik a gyulladásos effektor funkció szabályozásában.

Válaszul a különböző patogén ingerekre, amelyek sorozatos reakciókat váltanak ki, a rendezetlen sejthomeosztázis, beleértve a mitokondriális diszfunkciót és a reaktív oxigénfajtákon (ROS) keresztül történő toll receptor jelátvitelt, olyan jelek, amelyek szabályozzák a NEK{0}}közvetített NLRP3 gyulladásos aktiválódást.{{2} }} Ez a kölcsönhatás viszont az ASC polimerizációját okozza nagy citoplazmatikus aggregátumokká, amelyeket ASC foltoknak neveznek, lehetővé téve a kaszpáz-1 dokkolását és aktiválását, amely érett IL-1 és IL-18 (interferon) - indukáló faktor) proinflammatorikus citokinek, amelyek a piroptózis gyulladásos effektoraiként szekretálódnak az extracelluláris térbe.

A Haematologica jelen számában Wang és munkatársai13 leírják a piroptotikus sejthalál markerének (ASC foltok) jelenlétét a plazmában, amelyet a rekombináns eritropoetinnel és lenalidomiddal kezelt betegek MDS csontvelősejtjeiben lévő gyulladás aktiválása generál. A szerzők konfokális és elektronmikroszkópiával vizualizálták és áramlási citometriát használtak, hogy számszerűsítsék ezeket a foltokat, amelyek citolízis során szabadulnak fel, és hosszú ideig keringenek a perifériás vérben a lebomlással szembeni ellenállásuk miatt.

Olyan adatokkal szolgálnak, amelyek arra utalnak, hogy az ilyen mérések hasznosak lehetnek az e piroptotikus biomarker (ASC foltok) által azonosított gyulladásos aktiváció meghatározásában, és azt sugallják, hogy ez a tulajdonság a szérum eritropoetinszintek értékelésével együtt módszert jelenthet az alacsonyabb kockázatú MDS-betegek kimutatására. akiknek anémiájára előnyös lehet a lenalidomid és eritropoetin kezelés. Ezek az eredmények potenciálisan hasznos megközelítést biztosítanak a gyulladás klinikai értékeléséhez. Mindazonáltal további megerősítésre van szükségük, különösen az MDS-betegek terápiás válaszreakciójára vonatkozó specifitásuk és érzékenységük tekintetében.

Az MDS-hez társuló egyes klinikai állapotokhoz hozzájáruló gyulladásos jelenségeknek genetikai alapja van. Mind a csíravonal, mind a szomatikus mutációkat mieloid eredetű gyulladásos betegségekkel, köztük a Schwachman-Diamond-szindrómával, egy autoszomális recesszív örökletes betegséggel, csontvelő-elégtelenséggel és gyulladásos tünetekkel, valamint a myeloid-restricted cryopyrin-asszociált periodikus szindrómával (CAPS), egy autoinflammatorikus betegséggel társították. Az NLRP3 gén mutációival összefüggő betegség.14 A gén polimorfizmusai szerepet játszhatnak az MDS-betegek változó gyulladásos klinikai jellemzőiben. Az MDS-ben gyakori TET2 és splice génmutációk hozzájárulnak a gyulladásos génexpresszióhoz a makrofágokban, és kardiovaszkuláris gyulladásos komorbiditásokhoz kapcsolódnak. Az akut leukémiás transzformáció gyakrabban fordul elő az autoinflammatorikus tünetekkel rendelkező MDS-betegeknél, mint azoknál, akiknél nincs.

A közelmúltban egy klinikailag súlyos autoinflammatorikus betegség, amely MDS-hez és más mieloid rendellenességekhez társul, VEXAS-szindrómának nevezett (amelyet a mieloid prekurzorok vakuólumai jellemeznek, az E{0}}ubiquitináló enzim abnormális működése, X-hez kötött, autoinflammatorikus rendellenességek, szomatikus mutáció). szomatikus mutáció az UBA1 génben.15 Ez a rendellenesség elkerülte a korábbi klinikai figyelmet, mivel a gént nem rögzíti a legtöbb jelenlegi következő generációs szekvenáló mutációs panel.\

A zavart immunológiai és gyulladásos komponensekkel rendelkező MDS-betegek kezelése problémás volt. Bizonyos kapcsolódó betegségek, mint például a CAPS és a Schnitzler-szindróma NLRP3-aktivációval, az IL-1 és az IL1-receptor antagonisták jótékony hatásúak voltak a betegség kezelésében, és jelenleg is fontolóra veszik az MDS-ben szenvedő betegeket. a betegség elemei reagálhatnak a hipometilező szerekkel vagy az IL-1 vagy IL-6 antagonistáival vagy megfelelő receptoraikkal végzett terápiára, ezeknek a gyógyszereknek a jelek szerint csak átmeneti hatása van ebben a betegségben; ennek ellenére szteroid-megtakarítóak lehetnek a tünetkezelés segédeszközeként.17

Az ilyen betegek kezelésére más molekuláris célpontokat is értékeltek, beleértve a Toll receptor vagy a Bruton tirozin kináz jelátvitel gátlását.2 Az NLRP3 aktiváció újabban felfedezett NEK7 komponense új célpontot jelenthet a gyulladásos effektor kar gátlói számára.12 Ezen túlmenően, tekintettel a Treg fontos szerepére a gyulladás és annak hiányának szabályozásában az alacsonyabb kockázatú MDS-betegeknél, a Treg-használat mint az ilyen betegek celluláris terápiás megközelítéseinek jellemzője értékesnek bizonyulhat ebben a veleszületett immunitászavarral járó daganatos betegségben.18

Így Wang és munkatársai13 olyan módszereket hirdet, amelyek javítják a gyulladás és a mieloid neoplázia közötti kritikus kölcsönhatások hátterében álló patogén mechanizmusok megértését. Az ilyen előrelépések elősegíthetik az MDS hematogyulladásos természetében szerepet játszó diszpláziás veleszületett immunitás kezelésének hatékonyabb megközelítéseinek kidolgozását.

Közzétételek

Nincsenek nyilvánosságra hozandó összeférhetetlenségek.

Hivatkozások

1. Gordon S. Elie Metchnikoff: a természetes immunitás atyja. Eur J Immunol. 2008;38(12):3257-3264.

2. Sallman D, A lista. A gyulladásos jelátvitel központi szerepe a myelodysplasiás szindrómák patogenezisében. Vér. 2019;133(10): 1039-1048.

3. Mekinian A, Grignano E, Braun T és mtsai. A mielodiszpláziás szindrómákkal és a krónikus mielomonocitás leukémiával kapcsolatos szisztémás gyulladásos és autoimmun megnyilvánulások: egy francia multicentrikus retrospektív tanulmány. Reumatológia (Oxford). 2016;55(2):291-300.

4. Enright H, Jacob HS, Vercellotti G. Paraneoplasztikus autoimmun jelenségek myelodysplasiás szindrómában szenvedő betegeknél: válasz immunszuppresszív terápiára. Br J Haematol. 1995;91(2):403-408.

5. De Hollanda A, Beucher A, Henrion D és mtsai. Szisztémás és immunrendszeri megnyilvánulások myelodysplasiában: többközpontú retrospektív vizsgálat. Arthritis Care Res (Hoboken). 2011;63(8):1188-1194.

6. Ertz-Archambault N, Kosiorek H, Taylor GE, et al. Az autoimmun betegségek terápiájának összekapcsolása myelodysplasiás szindrómákkal és akut mieloid leukémiával. JAMA Oncol. 2017;3:936-943.

7. Plitas G, Rudensky A. Szabályozó T-sejtek rákban. Ann Rev Cancer Biol. 2020;4:459-477.

8. Kordasti SY, Ingram W, Hayden J és mtsai. CD4 plusz CD25 magas Foxp3 plusz szabályozó T-sejtek myelodysplasiás szindrómában. Vér. 2007;110(3): 847-850.

9. Selimoglu-Buet D, Wagner-Ballon O, Saada V, et al. A monocita alcsoportok jellegzetes megoszlása ​​a krónikus myelomonocytás leukémia diagnosztikai jeleként. Vér. 2015;125(23):3618-3626.

10. Basiorka AA, McGraw KL, Eksioglu EA, et al. Az NLRP3 inflammaszóma a myelodysplasiás szindróma fenotípusának mozgatórugójaként működik. Vér. 2016;128(25):2960-2975.

11. Shen HH, Yang YX, Meng X és mtsai. NLRP3: ígéretes terápiás célpont az autoimmun betegségek számára. Autoimmun Rev. 2018;17:694-702.

12. Liu G, Chen X, Wang, Q, Yuan L. NEK7: az NLRP-vel kapcsolatos betegségek lehetséges terápiás célpontja. BioScience Trends. 2020;14(2):74-82.

13. Wang C, McGraw KL, McLemore AF és munkatársai. A kettős piroptotikus biomarker eritroid válaszreakciót jelez előre lenalidomiddal és rekombináns eritropoetinnel kezelt alacsonyabb kockázatú non-del(5q) mielodiszpláziás szindrómákban. Haematologica. 2022;107(3):737-739.

14. Nigrovic PA, Lee PY, Hoffman HM. Monogén autoinflammatorikus rendellenességek: fogalmi áttekintés, fenotípus és klinikai megközelítés. J Allergy Clin Immunol. 2020;146(5):925-937. 

15. Beck DB, Ferrada MA, Sikora KA, et al. Szomatikus mutációk UBA1-ben és súlyos felnőttkori autoinflammatorikus betegségben. N Eng J Med. 2020;383(27):2628-2638.

16. Dinarello, CA A, van de Meer J. Gyulladás kezelése interleukin-1 blokkolásával a betegségek széles spektrumában. Nat Rev Drug Discov. 2012;11(8):633-652.

17. Fraison JB, Mekinian A, Grignano E és mtsai. Az azacitidin hatékonysága myelodysplasiás szindrómákkal és krónikus myelomonocytás leukémiával kapcsolatos autoimmun és gyulladásos betegségekben. Leuk Res. 2016;43:13-17.

18. Sharabi A, Tsokos M, Ding Y és társai. Szabályozó T-sejtek a betegségek kezelésében. Nat Rev Drug Discov. 2018;17(11): 823-844.

Peter L. Greenberg

Stanford Cancer Institute, Stanford, CA, USA

E-mail: PETER L. GREENBERG - peterg@stanford.edu

doi:10.3324/Haematol.2021.279419

For more information:1950477648nn@gmail.com