A PPAR-alfa szerepe a veleszületett immunitás modulálásában 2. rész

5. A PPAR szerepe a veleszületett immunitás effektor folyamatokban: ROS/RNS termelés

Az állatok veleszületett immunitásának fontos összetevője az oxigén aktív formáinak (főleg szuperoxidnak) és a nitrogén aktív formáinak, főként a nitrogén-oxidnak és származékainak a képzése [102]. A nitrogén-monoxid-szintáz (NOS) hagyományosan gyulladással összefüggő formája az úgynevezett indukálható nitrogén-monoxid-szintáz (iNOS vagy NOS 2). A NOS 2 a nitrogén-monoxid-szintázok (NOS) enzimatikus családjába tartozik, evolúciós szempontból a család legtávolabbi tagja. A NOS 2 számos sejt- és szövettípusban expresszálódhat [103].

A másik kettő, a NOS 1 és NOS 3, amelyeket „konstitutív” vagy Ca2 plusz-függő enzimeknek is neveznek, konstitutívan jelen van a szervezet számos szövetében és sejtjében, főként, de nem kizárólag egyes neuronokban (NOS 1), valamint az endothelben. sejtek (NOS 3) [104]. Alacsonyabb NO-szintet termelnek, mint a NOS 2, annak ellenére, hogy in vitro enzimatikus aktivitásuk összehasonlítható [102]. Fontos, hogy különféle körülmények között minden NOS enzim a nitrogén és oxigén aktív formáinak forrása; L-arginin hiányában egyszerűen szuperoxidot termelnek, és az oxidatív/nitrozatív stressz fontos forrásai lehetnek [105].

Szoros kapcsolat van az enzimaktivitás és az immunitás között. Az enzimek fontos fehérjemolekulák az élő szervezetekben. Felgyorsíthatják a kémiai reakciók sebességét, és fontos szerepet játszhatnak az élettani folyamatokban. Az immunrendszer számos molekulája, beleértve az antitesteket, citokineket és enzimeket, szerepet játszik az immunválasz modulálásában. A mindennapi életben is oda kell figyelnünk immunitásunkra. A Cistanche fokozhatja az immunitást. A Cistanche gazdag különféle antioxidáns anyagokban, például C-vitaminban, C-vitaminban, karotinoidokban stb. Ezek az összetevők megkötik a szabad gyököket, csökkentik az oxidatív stresszt és javítják az immunitást. rendszer ellenállása.

Kattintson a tiszta ciszterna megismeréséhez

A PPAR agonisták leszabályozhatják a NOS 2-t [106,107], miközben stimulálják mind a NOS 3-at [108], amely védő szerepet játszik a szív- és érrendszerben, mind a NOS 1-et (lásd [109,110]). A NOS 2 de novo expresszálódik proinflammatorikus faktorok hatására [102], és mivel nem függ a kalciumtól, csak az enzimaktivitás gátlásával vagy az enzim proteolitikus lebomlásával csökkenthető. A NOS aktivitása az alternatív szubsztrát fogyasztó arginázzal való versengéstől is függ, amely L-citrullin és nitrogén-oxid helyett karbamidot és L-ornitint termel [111,112].

Az M1 és M2 makrofágok funkcionális diverzifikációjának alapja az a lehetőség, hogy az L-arginin metabolizmus fő útvonalát NO és citrullin termelésről karbamid és ornitin előállítására váltják át. Az M1 makrofágok, az M2 makrofágokkal ellentétben, szabad gyököket generálnak, és ezek a sejtek gyulladáskeltő típusai (ahogyan a 3. részben említettük). Hozzájárulnak a gyulladás által kiváltott daganatok kialakulásához [107]. A PPAR, mint a gyulladás és a szabad gyökképződés csillapítója, ebben az esetben daganatellenes szerként működik. A tumor progressziójával és a tumor makrofág fenotípusának M2 felé történő diverzifikációjával párhuzamosan a helyzet homályosabbá és kiszámíthatatlanabbá válik. A PPAR aktiválásának tényleges hatása a daganat típusától és fejlődési fázisától függ [108]. Valójában a fenofibrát gátolta a melanoma BHM mikrometasztázisainak kialakulását szíriai hörcsög tüdejében, de nem befolyásolta az elsődleges tumornövekedés kinetikáját, sem a makrometasztázisok progresszióját [113]. Hozzá kell tenni, hogy a közelmúltban különös figyelmet fordítottak arra a lehetőségre, hogy a NOS 2 aktivitását szelektív inhibitorai manipulálják a humán monocita fiziológiai válasz kívánt szintjének elérése érdekében [114].

A veleszületett védekezés második mechanizmusa, amely nagymértékben reaktív kis kémiai molekulák termelését foglalja magában, a fagociták által végrehajtott légúti (vagy oxidatív) robbanás. Kimutatták, hogy a PPAR agonisták fokozzák a makrofágok mikrobicid aktivitását azáltal, hogy fokozzák a ROS termelést a légzési robbanás során. Ennek oka a NADPH oxidáz kulcsfontosságú transzmembrán (gp91phox) és citoszolos (p47phox és p67phox) komponenseinek PPAR-függő fokozott expressziója [115]. Érdekes módon a megnövekedett ROS termelés oxidált alacsony sűrűségű lipoproteinek (ox-LDL) képződéséhez vezetett, ami tovább stimulálta a PPAR aktivációt. Az aktivált PPAR az iNOS transzrepressziója révén csökkentette a NO termelést [115]. Ez egy példa arra, hogy a PPAR eltérően szabályozza a különböző veleszületett immunitás effektor molekulákat, jelen esetben a ROS-t és az RNS-t. Egy váratlanul érdekes transzkripciós szabályozás lép fel egy másik gén promóterében, amely kulcsfontosságú a reaktív fajok létrehozásához a légzési robbanás során, nevezetesen a mieloperoxidázban (MPO). Ennek a génnek a humán promótere főemlős-specifikus Alu elemeket tartalmaz, amelyek ismétlődő DNS-mobil fragmentumok, amelyek körülbelül 1 millió példányban terjednek el az emberi genomban [116]. Az MPO gén promóterében lévő Alu fragmens négy hexamer szekvenciát tartalmaz, amelyek azonosak vagy nagyon hasonlítanak a kanonikus PPAR válaszelemekre (PPRE): AGGTCA, köztük 2 vagy 4 bp távolsággal [117].

A harmadik és negyedik hexamer PPRE-ként szolgál, és befogadja a PPAR /RXR vagy PPAR /RXR heterodimereket, ami lehetővé teszi a PPAR ligandumok transzkripciós szabályozását. Meglepő módon az MPO expresszióját a PPAR agonista GW9578 és PPAR agonista MCC-555 ellentétes irányban szabályozza humán makrofágokban, a differenciálódási útvonaltól függően; Az MPO szignifikánsan lecsökkent az MG-CSF-el kezelt monocitákból származó makrofágokban, míg az M-CSF-fel differenciált sejtekben felfelé szabályozott [117]. A különbség valószínűleg a nukleáris társrepresszorok, például az NCoR vagy a retinoid és pajzsmirigy receptorok csendesítő mediátora (SMRT) eltérő felhasználásának tudható be a GM- és M-DAMP-val differenciált makrofágokban [117]. Nevezetesen, egy ilyen szabályozási mód teljesen ember-specifikus, mivel az egerek genomjában nem találhatók Alu elemek.

6. A PPAR mint immunmodulátor fertőzések során

A valódi immunmoduláló hatás nem az összes gyulladásos folyamat egyoldalú gátlásában vagy aktiválásában rejlik, hanem a veleszületett immunitás választott aspektusainak szelektív befolyásolásában. A PPAR ilyen immunmoduláló hatását parazita vagy mikrobiális fertőzésekben figyelték meg. Az ilyen aktivitás egyik példája az M2 polarizáció indukálása a Chagas-betegség kialakulásáért felelős Trypanosoma cruzi nevű parazita euglenoiddal fertőzött betegek makrofágjaiban. A fertőzött egereken végzett kísérlet kimutatta, hogy a PPAR agonista Wy-14643 növelte az M2 makrofág markerek, az argináz-1, a mannóz receptor (CD206), az Ym1 és a TGF expresszióját, és csökkentette a proinflammatorikus sejtek termelődését. az M1 fenotípusra jellemző molekulák, mint az iNOS, NO, IL-1, IL-6 és TNF [118]. Ezt a fenotípusos változást azonban a PPAR (de nem PPAR)-függő növekedés kísérte a parazita fagocitózis fagocitáló kapacitásában és hatékonyságában [118]. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a PPAR aktiváció terápiás jelentőséggel bírhat, mert immunmoduláló hatása egyrészt erősíti a makrofág effektor kapacitást, másrészt segít enyhíteni a Chagas-kórhoz társuló súlyos krónikus gyulladásokat, amelyek károsak a különböző szervekre. .

A PPAR hasonló immunmoduláló hatását a fagocitózissal összefüggésben írták le primer peritoneális makrofág- és mikroglia tenyészetekben, amelyeket számos PPAR agonistával kezeltek: endogén kannabinomimetikummal (lásd alább), PEA-val, fenofibráttal vagy palmitinsavval [119]. Ezek a vegyületek, különösen a PEA, jelentősen fokozták az E. coli fagocitózisát és intracelluláris elpusztítását makrofágok és mikroglia sejtek által. Bár a PEA előkezelés csökkentette a proinflammatorikus citokinek (IL-1, IL-6 és TNF) és kemokinek (CXCL1) szintjét az intracerebelláris vagy intraperitoneális E. coli fertőzésnek kitett egerek szöveteiben, nagyon hatékony baktériumeltávolítás a vérből, a lépből és a kisagyból, ami ezen állatok túlélésének javulását eredményezte [119]. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy bakteriális fertőzések esetén a PPAR aktiváció profilaktikus lehetősége van.

Egy másik példa, amely szemlélteti, hogy a túlzott gyulladásos válasz nem előnyös a gazdaszervezet számára, a tuberkulózis fertőzés. Ebben az esetben a PPAR immunmoduláló és metabolikus szerepe összefügg, ami jobb eredményhez vezet a mikobaktériumokkal (Bacillus Calmette–Guerin vagy M. tuberculosis) fertőzött wt egereknél, mint a PPAR KO egereknél [120].

A PPAR hiánya gyorsabban növekvő intracelluláris bakteriális terhelést eredményezett a makrofágokban, súlyosabb bakteriémiát a tüdőben, a lépben és a májban, valamint a gyulladásos citokinek TNF és IL{0}} szignifikánsan magasabb szintjét a tüdőben, mint a wt. PPAR egerek. A túlzott gyulladásos válasz a PPAR KO egerek tüdejében nagyobb számú granuloma lézióval volt összefüggésben. A granulóma elváltozások a gazdaszervezet sikertelen védekezésének megnyilvánulása a mikobaktériumokkal szemben, mivel tele vannak elhalt leukocitákkal, sérült tüdőszövet többmagvú óriássejtekkel és habsejtekké alakult makrofágokkal, amelyek lipidtartalmú vezikulákkal vannak feltöltve, amelyek kedvező energiaforrást jelentenek a túléléshez és a szaporodáshoz. mycobacteriumok [121]. A farmakológiai PPAR agonisták, a GW7647 és a Wy{4}} az EB transzkripciós faktor (TFEB) aktiválásával fagoszómális érést indukáltak, és jelentősen csökkentették az intracelluláris baktériumok túlélését, ami a fokozott zsírsav-oxidáció és a lipidben gazdag testek eliminációja miatt következett be [ 120]. Ez egy példa a PPAR által közvetített lipidkatabolizmus és annak immunmoduláló hatásai közötti összefüggésekre, amelyek támogatják a hatékony antimikrobiális veleszületett védekezést.

Annak ellenére, hogy számos bizonyíték dokumentálja a PPAR aktiválásának előnyös kimenetelét különböző gyulladásos hátterű betegségekben, vannak olyan állapotok is, amelyekben a PPAR által közvetített immunmoduláció veszélyes. A szemléltető példa egy olyan helyzet, amikor egy vírusos influenza fertőzés után egy későbbi bakteriális (pl. staphylococcus) felülfertőződés következik be. Az antibiotikum-rezisztens Staphylococcusok gyakori okai az életveszélyes nozokomiális fertőzéseknek a vírusos tüdőfertőzések miatt kórházba került betegeknél. Tam és munkatársai [122] rájöttek, hogy a PPAR jelenléte felelős a felülfertőződés súlyosabb lefolyásáért és a nagyobb mortalitásért wt egerekben, mint a PPAR KO egereknél. Egy vírusfertőzés, amelyet a S. aureus fertőzés előtt indukáltak, megnövekedett PPAR expresszióhoz vezetett a tüdőben. Ezenkívül a fertőzött egerekből származó bronchoalveoláris mosófolyadék lipidomiás analízise kimutatta, hogy a felülfertőzés számos gyulladásos lipidmediátor jelentős feldúsulását eredményezte, mint például a LOX termék LTE4 és CYP450 termék 11, a 12-dihidroxieikozatriénsav (11,{{9}). }diHETrE) és 14,15-diHETrE, összehasonlítva az egyszeri fertőzéssel, akár vírusos, akár bakteriális eredetű. 14,15-diHETre egy nagyon erős PPAR agonista [123].

Az NF-κB jelátvitel aktivált PPAR által közvetített gátlása a baktériumokra adott tompa proinflammatorikus reakcióhoz és a baktériumok szaporodása feletti kontroll elvesztéséhez vezetett, ami magasabb mortalitást eredményezett [122]. A felülfertőzés az IL-1, IL-6, CXCL5 és MMP-9 makrofág gyulladásos gének, valamint a Marco scavenger receptor csökkent expresszióját okozta, ami kevésbé hatékony fagocitózist és nehezebb baktériumokat eredményezett. teher. Ezenkívül a PPAR aktiváció fokozott nekroptózishoz (programozott RIPK3 kináz-dependens litikus sejthalálhoz) vezetett, ami a tüdőszövet károsodásáért volt felelős, és drámaian rontotta a fertőzött állatok állapotát [122].

A még mindig szűkös, de fokozatosan megjelenő kísérleti adatok azt mutatják, hogy a PPAR befolyásolja a gazdaszervezet veleszületett válaszát a vírusfertőzésekre. Az ilyen részvétel bizonyos helyzetekben előnyös, más körülmények között viszont káros lehet. A PPAR homológ túlzott expressziója egy csoportos halban (Epinephelus coioides, EcPPAR) gátolta az interferon és NF-κ által indukált citokin expressziót vírusfertőzések során, ami akut citopátiás sérülésekhez és súlyosabb fertőzésekhez vezetett [124]. A vírusfertőzés megjelenésének témája jelenleg nagyon fontos a folyamatban lévő COVID-19 világjárványhoz való viszonya miatt. Egy SARS-CoV-vel fertőzött primer humán hörgőhámsejteken végzett vizsgálat{5}} súlyos változásokat tárt fel a géntranszkripciós mintázatban, ami endoplazmás retikuláris és mitokondriális stresszt, az intenzív lipidszintézis és -felhalmozódás irányába történő metabolikus átprogramozást, károsodott zsírsav-oxidációt és felszabályozott aerob glikolízis az NF-κB útvonal aktiválásával [125].

Az ilyen metabolikus aláírás arra utal, hogy a fertőzés rontja a PPAR jelátvitelt. Ezért a PPAR-aktivitás helyreállítása előnyös lehet e változások visszafordítása és a metabolikus „javítás” révén. Valójában a fertőzött sejttenyészetek PPAR ligandum fenofibráttal történő kezelése enyhítette a lipidanyagcsere diszregulációját, gátolta a fertőzések által kiváltott foszfolipid felhalmozódást, és jelentősen csökkentette a vírusterhelést 3 napon belül 100--szeresére, ezen belül pedig 1000--szeresére. 5 nap [125]. Úgy tűnik, hogy ezek az eredmények alátámasztják azt a hipotézist, hogy a fenofibrát-kezelés enyhítheti az akut fertőzési tüneteket a COVID-19 során azáltal, hogy támogatja az alveoláris hámsejtek zsírsav-anyagcseréjét, javítja a tüdő endothelsejtek működését, és csillapítja a citokinvihart, ami egy jobb eredmény a betegek számára [126].

7. A PPAR és az endokannabinoid rendszer közötti kölcsönhatás: A gyulladásra, a neuroprotekcióra és a fájdalomcsillapításra gyakorolt ​​hatás

7.1. Fájdalomcsillapító lipid közvetítők, mint PPAR agonisták

A mechanikai szövetkárosodás, túlérzékenységi reakciók vagy helyi fertőzés gyulladást eredményez, amely nociceptív reakciót és fájdalmat vált ki. Fájdalomjeleket váltanak ki proalgétikus lipid mediátorok, mint például a lizofoszfolipidek és a PDE2, vagy a linolsav hidroxilezett származékai (pl. 13-hidroxi-oktadekánsav, 13-HODE), amelyek növelik a nociceptív neuronok ingerlékenységét [127] ].

Mindazonáltal az endogén lipid mediátorok egy másik csoportja ezzel ellentétes, fájdalomcsillapító hatással rendelkezik. A CB1 és/vagy CB2 kannabinoid receptorokon keresztül hatnak, csökkentik a szenzoros nociceptív neuronok ingerlékenységét. Ez az úgynevezett endokannabinoid rendszer része, amely magában foglalja az elsőként felfedezett N-arachidonoil-etanolamin (AEA, anandamid) és az 2-arachidonoil-glicerin (2-AG) ligandumokat, valamint ezek receptorait. , a CNS-ben és az immunkompetens sejtekben expresszálódó CB1 és CB2 kannabinoidreceptorok, valamint a TRPV1 és az endokannabinoid-szintetizáló és -bontó enzimek [128,129]. Később más zsírsav-etanolamidokat (FAE), például N-palmitoil-etanolamidot (PEA) és N-oleoil-etanolamidot (OEA) is kimutattak emlősök és gerinctelen szövetekben [130–132]. Az OEA és a PEA biológiailag releváns és erős PPAR agonisták, 0,12 µM, illetve 3 µM EC50 értékkel [44,133], ami összeköti a PPAR-t az endokannabinoid rendszerrel. Az OEA és PEA számos biológiai hormonszerű funkciója széles körben ismert, beleértve a fájdalomcsillapító és antinociceptív kannabinomimetikus hatásokat, bár nem jóhiszemű CB1 vagy CB2 agonisták [134]. Az endokannabinoidokat és a kannabimimetikumokat igény szerint szintetizálják membránfoszfolipidekből, de intracellulárisan is felhalmozódhatnak lipidcseppekben [135,136]. Bőségesen jelen vannak az agyban, a leukocitákban, a gyomor-bélrendszerben és más szövetekben [137–139].

A FAE bioszintézisének leggyakoribb módja az N-acil-foszfatidil-etanol-amin képződése foszfatidil-etanol-aminból kalciumfüggő N-acil-transzferáz segítségével, majd az N-acil-foszfatidil-etanol-amint hidrolizáló foszfolipáz D-vel N-acil-etanol-aminná történő átalakítása [NAPE4-PL0]D. Számos más bioszintézisút is lehetséges, amelyek más foszfolipázokat és glicerofoszfodiészterázokat kapcsolnak be (áttekintést lásd [128]). Az endokannabinoidokat a sejtek abszorbeálják, és az intracelluláris zsírsavamid-hidroláz (FAAH) vagy az N-acil-etanol-amin-hidrolizáló savamidáz (NAAA) metabolizálja [141].

Az OEA és a PEA fájdalomcsillapító hatást fejt ki és csökkenti a nocicepciót a gyulladásos fájdalom különböző állatmodelljeiben [142,143]. A PEA és a szintetikus PPAR ligandumok (GW7647, Wy-14634, perfluoroktánsav) fájdalomcsillapító hatást fejtenek ki, és erősen csökkentik az ödémát a kémiailag indukált gyulladásmodellekben [142,144–146]. Bár egyes esetekben az OEA a PPAR jelenlététől függetlenül hatott [143], a PEA által kiváltott nocicepció és gyulladáscsökkentő hatás a PPAR révén fejtett ki [142,145].

Fontos, hogy a PPAR PEA által közvetített aktiválása a központi idegrendszerben intracerebroventricularis PEA alkalmazása révén csökkenteni tudta a perifériás gyulladásos választ (karragenán injekció utáni mancsödéma) [146]. Ez a PEA távoli endokrin hatását igazolta, annak ellenére, hogy a molekuláris mechanizmus magában foglalja az NF-κB jelátviteli útvonal gátlását a központi idegrendszer szövetében [146]. A PPAR részvételét a szintetikus GW7647 PPAR agonistával végzett kísérletekben is kimutatták, amely az AEA fájdalomcsillapító tulajdonságainak szinergikus fokozását váltotta ki egy kémiailag indukált gyulladásos fájdalom modellben [145,147]. A GW7647 antinociceptív hatása a nagy vezetőképességű káliumcsatornák aktivitásától függött, ami tovább erősítette az endokannabinoid rendszer érintettségét [145,147]. Megfigyelték az endokannabinoidok CB1 és CB2 receptorokhoz való kötődését olyan rokon molekulák által, amelyek önmagukban nem agonisták, és az „entourage effect”-nek nevezték el [148].

Az AEA, PEA és OEA esetében ez a hatás azzal magyarázható, hogy a FAAH részt vesz a PEA és OEA hidrolízisben, megkímélve az AEA nagy mennyiségét a lebomlástól, és lehetővé téve a CB receptorok aktiválását. Valójában a kísérőhatást az AEA fokozott értágító aktivitásaként írták le a TRPV1-en keresztül PEA és OEA által az endotéliumban [149]. Összefoglalva, ezek az eredmények azt mutatják, hogy a PPAR jelátvitel hozzájárul a gyulladásos fájdalom szabályozásához az OEA és PEA kannabinomimetikumokon keresztül (3. ábra) [127].

7.2. A PPAR részvétele a neuroinflammáció megoldásában

Az OEA és PEA jelenléte a központi idegrendszerben hatással van az idegsejtek és a gliasejtek fiziológiájába. Mindkét vegyületről kimutatták, hogy jótékony hatást fejt ki a glia gyulladásos válaszreakciók ellensúlyozása és az idegsejtek citovédelmének biztosítása és azok aktivitása különböző neuropátiás állapotokban. Az ideggyulladás és a túlzott glia reaktivitás számos neurodegeneratív betegséggel, traumás sérüléssel, ischaemia/reperfúziós stresszel és neuropátiás fájdalommal jár [150–152]. Az agyat „immun-privilegizált szervnek tekintik, amelyet a vér-agy gát véd a perifériás proinflammatorikus ingerektől, de a mikroglia, asztrociták és a hízósejtek képesek ideggyulladást kiváltani [153]. Ezen sejtek aberráns vagy krónikus aktiválása a központi idegrendszerben a TLR-ek, citokinek (TNF , IL-6), kemokinek (CXCL6) metalloproteinázok, ROS és RNS fokozott expressziójához vezet, ami a kalcium-homeosztázis elvesztéséhez vezet. károsodás vagy apoptózis [151–153]. Rita Levi-Montalcini, Nobel-díjas (1988) javasolta, hogy az ALIAmides-oknak (autakoid lokális sérülés antagonistáknak) nevezett lipidamidok képesek a neurogén gyulladások és a hízósejtek degranulációja ellensúlyozására a neurobiológia területén tett felfedezéseiért [154]. .

Valójában számos tanulmány kimutatta, hogy az ALIAmidok közé sorolt ​​OEA és PEA neuroprotekciót biztosíthat az agyban a gyulladásos válaszok csökkentése révén a gliasejtek funkcióinak modulációján keresztül. Benito és munkatársai felfedezték, hogy az N-zsíracil-etanol-aminok (OEA, PEA, AEA) és a PPAR (Wy{1}}) és PPAR (troglitazon) szintetikus agonistái enyhítik az asztrociták -amiloid peptid fragmentumokkal történő kezelése által kiváltott gyulladásos választ. [155]. A gyulladásgátló hatást a PPAR, PPAR és TRPV1 aktivitás közvetítette, de nem a CB1 vagy CB2 [155]. A PEA és egy endokannabinoid 2-AG neuroprotektív hatását a neuronális károsodás serkentő modelljében figyelték meg organotipikus hippocampális szelettenyészetekben [156]. A PEA és a 2-AG a neuronok körülbelül 50 százalékát megmentette az NMDA által kiváltott sejthaláltól, a mikrogliasejtekre hatva, bár eltérő és egymást elnyomó mechanizmusok révén. A PEA gátolta a mikroglia gyulladásos aktivitásait, mint például az NO termelést és az ameboid morfológia elsajátítását, ami egy aktivált állapotra jellemző [156]. Ezek a hatások a PPAR nukleáris transzlokációjához kapcsolódnak, ami arra utal, hogy részt vesz a folyamatban.

7.3. PPAR - A mikroglia és makrofág funkciók közvetített szabályozása

A PEA glia-irányított aktivitását Scuderi és társszerzői tanulmányozták, akik egy sor közleményben kimutatták, hogy a PEA vagy a szintetikus PPAR agonisták PPAR-függő módon csökkentik a gliagyulladás markereit és javítják a neuronok életképességét állatmodellekben: Alzheimer-kórban, valamint vegyes glia-neuronális sejttenyészetekben és organotipikus idegi kultúrákban [157–159]. A PEA immunmoduláló aktivitását, valamint a PPAR és az endokannabinoid rendszer közötti kölcsönhatást primer mikroglia és makrofág tenyészetekben is elemezték [160]. Ez a tanulmány kimutatta, hogy a CB2 mRNS és fehérje szintje szignifikánsan megemelkedett a PEA-val és szintetikus PPAR agonistával, GW7647-tel végzett kezelés hatására, és ezt a hatást a PPAR /RXR heterodimer promóterhez való kötődése és a CB2-t kódoló gén transzaktivációja váltotta ki [160]. A PEA által kiváltott mikroglia effektor PPAR-függő módon működik, és javította a Porphyromonas gingivalis fagocitózisát és mikroglia és kemotaxis általi elpusztítását 2-AG-vé [160].

Az antimikrobiális fagocitózison alapuló védekezés modulálása mellett a PEA modulálhatja a makrofágok regeneratív funkcióit, például az efferocitózist (azaz az apoptotikus sejtek fagocitózisát és kiürülését) [161]. A PEA-t endogén módon M2c-polarizált, de nem M{4}}polarizált makrofágok termelik [161]. A PEA exogén krónikus beadása korlátozta a korai plakkképződést, megvédte a proinflammatorikus M1 makrofág felhalmozódását a plakkban, és elősegítette az M2a- és M2c-polarizált makrofágok efferocitózisát, ami késleltette az arterioszklerózis kialakulását [161]. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy az endogén PPAR ligand PEA képes modulálni a mikroglia és a makrofág biológiai funkcióit.

7.4. A PPAR szerepe az idegi funkciók helyreállításában sérülés vagy fertőzés után

A neuroprotektív OEA aktivitást az úgynevezett gliaheg (azaz reaktív gyulladásos asztrociták, mikroglia, fibroblasztok és felhalmozódott extracelluláris mátrix komponensekkel dúsított zónák) képződésének gátlásaként is kimutatták fokális agyi ischaemia sérülés után [162]. A gliaheg természetes fiziológiai reakció a sérülésre, de gátolja a neuritok képződését, az axonok újranövekedését és az agyi stroke utáni felépülést. Az OEA növelte a PPAR expressziót az agykéregben, és csökkentette a glia heg markereket (S100B, glia fibrilláris savas protein GFAP, metalloproteinázok MMP-2, MMP-9 és neurocan) az ischaemiás régióban PPAR-függő mechanizmus révén. [162]. Fontos, hogy ezek a biológiai folyamatok az egerek motoros funkcióinak jobb helyreállását eredményezték stroke után [162]. Az OEA emellett csökkenti az endothel sejtek gyulladásos válaszát (például IL-6, IL-8, ICAM-1 és VCAM expressziója), amelyet a TNF vált ki PPAR- és CB{12-ben. }}függő módon [163].

Az OEA és a PEA biológiai aktivitásai hasonlónak tűnnek, és néha átfedik egymást, de nem mindig azonosak, amint azt a különböző kísérleti beállítások mutatják. Érdekes különbséget figyeltek meg az OEA és a PEA hatásai között egy tanulmányban, amely a neurológiai funkciók funkcionális károsodásait elemezte újszülöttkori anoxia/ischaemia által kiváltott agysérülés állatmodelljében [164]. A PEA, de nem az OEA kezelés képes volt korlátozni a hippocampalis asztrogliózis markereket (pl. ionizált kalciumkötő adapterfehérje Iba-1, GFAP) és helyreállítani a PPAR fehérje expresszióját az anoxia/ischaemia által érintett agyi régiókban [164]. Ezek a hatások a kognitív képességek javulásával, valamint a térbeli és felismerési memória jobb helyreállításával jártak, összehasonlítva az anoxiának/ischaemiának kitett kontrollállatokkal [164]. Mindazonáltal az OEA hatásosnak bizonyult a kognitív hiányosságok enyhítésében és a neurogenezis támogatásában a középső agyi artéria elzáródásnak kitett patkányok ischaemia által érintett agyterületein [165].

Az OEA és a PEA fontos immunmoduláló hatása magában foglalja a TLR3 jelátvitelt a vírusfertőzésekre adott veleszületett válasz során. Flannery és mtsai. [166] kimutatta, hogy egy TLR3 ligandum, a virális mimetikus poliinozin-policitidilsav (poli I: C) intracerebroventricularis beadása a hypothalamus interferon és az NF-κB által szabályozott gyulladásos génexpresszió és hipertermia indukciójához vezetett. Az OEA-val és PEA-val végzett kezelés egyaránt gyengítette a TLR{5}}mediált hipertermiát, de csak az OEA (nem a PEA) volt hatékony a poly I: C-indukált gyulladásos génexpresszió leszabályozásában, beleértve a TNF-et, iNOS-t, IL-t{{7} } , COX-2, interferon gamma által indukált protein 10 (IP-10) és interferon által szabályozott IRF7 faktor. Az a tény, hogy a GW6471 PPAR antagonista gyengítette ezeket a hatásokat, azt jelezte, hogy a PPAR részt vesz ebben a szabályozásban [166]. Ezek az eredmények fontos hatással vannak a SARS-CoV-2 fertőzések jelenlegi világjárványára, amely gyakran a központi idegrendszerben okoz szövődményeket, amelyek neurológiai és mentális rendellenességekben nyilvánulnak meg, mint például a memória, a figyelem, a szorongás, a depresszió és a demencia [167] ].

7.5. A PPAR és az endokannabinoidok részvétele a hízósejt-funkciók szabályozásában

A hízósejtek fontos veleszületett immunsejtek, amelyek gyors degranulációjuk miatt képesek szabályozni a különböző szövetekben kialakuló gyulladást. Kimutatták, hogy a PEA csökkenti a hízósejtek lokális felhalmozódását és aktiválódását különböző gyulladásos modellekben: (i) P anyag fülkagylóba való befecskendezése után [154], (ii) kémiailag kiváltott allergiás dermatitisz során egerekben [168], (iii) myelin bázikus fehérje (MBP) által kiváltott idegsejt sérülés a sclerosis multiplex neuron–glia–hízósejt-kokultúra modelljében [169], (iv) RBL-2H3 patkány hízósejtvonalban [170], (v) után a bél ischaemia/reperfúziós gyulladásos sérülése splanchnicus artéria elzáródása után egerekben [171], és (vi) kémiailag kiváltott vastagbélgyulladás során, amely a gyulladásos bélbetegség állatmodelljeként szolgál [172].

Mindezekben a kísérleti modellekben a PEA elnyomta a hízósejtek vagy más leukociták által kiváltott effektor reakciókat, például a kemotaxist, a degranulációt, az enzimfelszabadulást és a proinflammatorikus citokinek indukcióját. A hízósejtek aktivitásának ez a visszaszorítása a gyulladásos szövetkárosodás enyhítéséhez és a fiziológiás szövetfunkciók javulásához vezetett. Ezekben a hatásokban egy közös molekuláris mechanizmus is szerepet játszhat, mert az alkalmazott modelltől függetlenül legalább részben a PPAR és a CB2 aktiválása [168–170], valamint egyes esetekben a GPR55 és a TRPV1 közvetítette őket. [172], amely tovább erősíti a PPAR szerepét a veleszületett immunitás modulálásában és az endokannabinoid rendszerrel való kapcsolatait.

Egy nagyon érdekes felfedezés azonban új megvilágításba helyezte a cannobinomimetikumok, a hízósejtek és az anyagcsere közötti kapcsolatot, nevezetesen a ketogenezist. Daniele Piomelli csoportjának publikációja feltárta a hízósejtek által szekretált hisztamin nem várt szerepét a májban a ketogenezis indukálásához szükséges mediátorként táplálékhiányos állapotban [173]. A metabolikus szabályozás módja magában foglalja a hepatocitákra gyakorolt ​​OEA által közvetített hatást. Etetés után rutinszerűen OEA termelődik a vékonybélben az elfogyasztott tápláléklipidekből, és a PPAR aktiválásán keresztül jóllakottság-közvetítőként vesz részt a táplálékfelvétel szabályozásában [133,174]. Az élelmiszer-megvonás során azonban a ketogenezis a májból származó OEA-tól függ. Ebben a folyamatban döntő szerepet játszik a hízósejtek populációja, amelyek a gyomor-bél traktusban találhatók, és éhgyomorra hisztamint szabadítanak fel. A hisztamin a portális keringés útján jut be a májba, és a hisztamin H1 receptorok aktiválásával serkenti a hepatociták OEA-szekrécióját [173]. Ezenkívül a májsejtekben a PPAR-hoz kötődő OEA aktiválja a ketogenezist szabályozó PPAR-célgének, köztük az ACAT1, HMGSC2 és Fgf21 transzkripcióját [173]. Ezek az eredmények új kapcsolatot teremtenek a hízósejtek, mint veleszületett immunitás effektorok, a kannabinomimetikus PPAR ligand OEA és a PPAR-függő ketogenezis, mint az éhezésre adott metabolikus válasz között.

8. A PPAR-közvetített immunmoduláció evolúciós vonatkozásai

A veleszületett válasz egyik kulcsfontosságú jellemzője a fenyegető támadókkal szembeni reakció gyorsasága és azonnalisága. Magasabb gerinceseknél a veleszületett mechanizmusok pontos és gyors beindítása időt nyer a szisztémás adaptív immunitás előkészítésére. A gerinctelen állatoknál a veleszületett immunitás hatékonysága létkérdés. A veleszületett válaszok pontos szabályozása egy többszálú folyamat, amely különféle jelátviteli útvonalakon vesz részt, beleértve a nukleáris receptorok, például a PPAR-ok aktivitását. Egy ilyen szabályozás meghatározza a parazita, vírusos és bakteriális fertőzésekkel való megbirkózás sikerességét, amellett, hogy vendégszerető környezetet biztosít a kommenzális mikrobióta számára, és korlátozza a gyulladással összefüggő szöveti károsodásokat és sérüléseket.

A PPAR-ok és a NOS szemléltető példái annak, hogy a veleszületett immunitás elemei és szabályozó mechanizmusaik hogyan fejlődtek együtt az állatvilágban. Egyrészt a NOS az evolúciósan ősi enzimek nagy családjába tartozik, amely számos pro- és eukarióta flavodoxint tartalmaz [175,176]. Számos hipotézis született ezek kölcsönös kapcsolatáról gerincteleneknél a hemolimfa homeosztázis fenntartása és a kórokozók elpusztítása funkciójában, azaz valószínűleg egyesülnek a hemocita NOS-ban, mint a patkórák esetében [175,177].

Másrészt, a PPAR-ok, annak ellenére, hogy a metazoákban kialakult nukleáris receptor családból származnak, állatokban csak a Deuterostomata ágában fejlődtek ki, míg a chordátumokban jelenlétük a Branchiostomata evolúciójából származik [178]. Következésképpen minden gerincesben jelen vannak, de (a Branchiostomata kivételével) a gerincteleneknél nincsenek [178]. Jelenlétük látszólag megfelel az immunrendszer és a zsírszövet evolúciójának, de szöveti specifitásuk nincs átfedésben funkcionális diverzifikációjukkal. Úgy tűnik, hogy ennek a családnak a legalapvetőbb ágát a PPAR képviseli, és az egész család evolúciója a gének két duplikációjából állt, az első a PPAR-t elmozdította egymástól, a másik pedig a másik csoportot PPAR-ra és alcsaládokra osztja [179]. Ennek az ősi, primitív Teleostei szintjén kellett végbemennie [178,179].

Mindeközben a diverzifikált NOS családfának olyan mélyen kell gyökereznie, mint egyes Protistákban, ami differenciált oldalágban jelen van az iszappenészekben, gombákban és gyakorlatilag az összes eukarióta, beleértve (egy lazán rokon változata) magas növényeket (Arabidopsis thaliana [180]). . Ez magyarázhatja a PPAR-ok szerepét a gerincesekben a különböző NOS-ok működésében. Az evolúció során a NOS család diverzifikációja következetesen felértékelődött, míg a PPAR-ok részvétele a NOS működésének különböző aspektusaiban többé-kevésbé véletlen lehetett (4. ábra).

9. Következtetések és perspektívák

A PPAR, mint transzkripciós faktor erős hatást gyakorol a sejtmetabolizmusra és az intracelluláris jelátviteli eseményekre, ami megváltoztatja a PPAR-t expresszáló sejtek fiziológiáját és viselkedését mind az immun, mind a nem immun eredetű eredetű. Ezek a fiziológiai változások állnak az előző fejezetekben bemutatott PPAR immunmoduláló hatásának hátterében. Az endogén és farmakológiai PPAR agonisták immunrendszerre irányuló széles hatásspektruma ösztönzi a PPAR-célzott oldatok gyakrabban alkalmazott terápiás alkalmazásainak kidolgozását különböző fertőző betegségekben és immunológiai hátterű rendellenességekben. A jelenleg zajló SARS-CoV-2 világjárvány égető igényt teremtett a vírusfertőzések kezelésének kanonikus megközelítéseinek felülvizsgálatára, és váratlan lehetőséget nyitott új kísérletekre, például PPAR agonisták alkalmazására a pusztító citokinvihar lecsillapítására. súlyos COVID{4}} esetekben.

A szerző hozzájárulásai:

Fogalomalkotás, MG; szakirodalmi felmérés és beszélgetések a témában, MG, MP, PMP és PP; írás – eredeti tervezet előkészítése, MG, MP, PMP és PP; írás – áttekintés és szerkesztés, MG, MP, PMP és PP; ábra előkészítése, MG Minden szerző elolvasta és elfogadta a kézirat közzétett változatát.

Finanszírozás:

Ezt a kutatást az N43/DBS/000158 forrásból finanszírozta a PP

Összeférhetetlenség:

A szerzők nem nyilatkoznak összeférhetetlenségről.

Rövidítések

2-AG, 2-arachidonoil-glicerin; ACAT1, acetoacetil-CoA tioláz 1; AEA, N-arachido-etanol-amin; AMP-k, antimikrobiális peptidek; AP-1, aktiváló fehérje 1; CB, kannabinoid receptorok; CLR-ek, C-típusú lektin receptorok; COX, ciklooxigenáz; CSF, telep-stimuláló faktor; DAMP-ok, károsodással összefüggő molekuláris minták; DOPA, dihidroxi-fenilalanin; FAAH, zsírsav-amid-hidroláz; FAE, zsírsav-etanolamidok; FAO, zsírsav oxidáció; FGF21, fibroblaszt növekedési faktor 21; FREP-ek, fibrinogénnel rokon fehérjék; HETE, hidroxi-eikozatetraénsav; HMGCS2, 3-hidroxi-3-metilglitaril-CoA-szintetáz 2; HPETE, hidroperoxi-eikozatetraénsav; IDO, indoleamin-2, 3-dioxigenáz; IL, interleukin; ILC-k, veleszületett limfoid sejtek; IRF, interferon által szabályozott faktor; JAK, Janus aktivált kináz; JNK, c-Jun N-terminális kináz; KO, kiütés; LOX, lipoxigenáz; LPS, lipopoliszacharid; LT, leukotrién; MAMP-ok, mikrobiális eredetű molekuláris minták; MBP, mielin bázikus fehérje; MCP1, monocita kemoattraktáns fehérje 1; MDSC-k, mieloid eredetű szupresszor sejtek; MMP-9, mátrix metalloproteináz 9; NAAA, N-acil-etanol-amin-hidrolizáló savas amidáz; NAPE-PLD, N-acil-foszfatidil-etanol-amint hidrolizáló foszfolipáz D; NCoR, nukleáris receptor korepresszor; NF-κB, nukleáris faktor κB; NLR, nukleotid-kötő oligomerizációs domén (NOD) – leucinban gazdag ismétlődés (LRR)-tartalmú receptorok; NO, nitrogén-monoxid; NOD, nukleotid-kötő oligomerizációs domén; NOS, nitrogén-monoxid-szintáz; OEA, oleil-etanolamid; PAMP-ok, patogén-asszociált molekuláris minták; PEA, palmitoil-etanolamid; PG, prosztaglandin; PPAR, peroxiszóma proliferátor által aktivált receptor; PPRE, peroxiszóma proliferátor válaszelem; PRR-ek, mintázatfelismerő receptorok; RIG1, retinsavval indukálható gén 1; RLR, retinsavval indukálható gén 1 (RIG1)-szerű receptorok; RNS, reaktív nitrogénfajták; ROR, retinoid orphan receptor; ROS, reaktív oxigénfajták; RXR, retinoid X receptor; SAPK, stressz által aktivált protein kináz; SMRT, a retinoid és a pajzsmirigy receptorok csendesítő közvetítője; STAT, jelátalakító és transzkripció aktivátor; TF, szöveti faktor; TFEB, EB transzkripciós faktor; TGF, transzformáló növekedési faktor; TLR, Toll-like receptorok; TNF, tumornekrózis faktor; TRPV1, tranziens receptorpotenciál kationcsatorna vanilloid alcsalád 1. tagja; TXNIP, tioredoxinnal kölcsönhatásba lépő fehérje.

Hivatkozások

1. Boraschi, D.; Italiani, P. Veleszületett immunmemória: Ideje a helyes terminológia elfogadásához. Elülső. Immunol. 2018, 9, 799. [CrossRef]

2. Netea, MG; Quintin, J.; van der Meer, JW Edzett immunitás: Egy emlék a veleszületett gazdavédelemhez. Cell Host Microbe 2011, 9, 355–361. [CrossRef]

3. Moret, Y.; Siva-Jothy, MT Adaptív veleszületett immunitás? Reszponzív módú profilaxis lisztféregbogárban, Tenebrio molitorban. Proc. Biol. Sci. 2003, 270, 2475–2480. [CrossRef]

4. Torre, C.; Abnave, P.; Tsoumtsa, LL; Mottola, G.; Lepolard, C.; Trouplin, V.; Gimenez, G.; Desrousseaux, J.; Gempp, S.; Levasseur, A.; et al. A Staphylococcus aureus elősegíti az Smed-PGRP-2/Smed-setd8-1 metiltranszferáz jelátvitelét a planáris neoblasztokban, hogy érzékenyítse az antibakteriális génválaszokat az újrafertőzés során. EBioMedicine 2017, 20, 150–160. [CrossRef] [PubMed]

5. Zhang, T.; Qiu, L.; Sun, Z.; Wang, L.; Zhou, Z.; Liu, R.; Yue, F.; Sun, R.; Song, L. A specifikusan fokozott sejtes immunválaszok csendes-óceáni osztrigában (Crassostrea gigas) a Vibrio splendidus okozta másodlagos fertőzés ellen. Dev. Összeg. Immunol. 2014, 45, 141–150. [CrossRef]

6. Wang, X.; Zhao, Q.; Christensen, BM Fibrinogénnel rokon fehérjék fibrinogénszerű doménjének azonosítása és jellemzése szúnyog, Anopheles gambiae és gyümölcslégy, Drosophila melanogaster genomjában. BMC Genom. 2005, 6, 114. [CrossRef] [PubMed]

7. Melillo, D.; Marino, R.; Italiani, P.; Boraschi, D. Veleszületett immunmemória gerinctelen metazoánokban: Kritikai értékelés. Elülső. Immunol. 2018, 9, 1915. [CrossRef]

8. Cerenius, L.; Soderhall, K. A gerinctelen fenoloxidázok immun tulajdonságai. Dev. Összeg. Immunol. 2021, 122, 104098. [CrossRef]

9. Coates, CJ; Nairn, J. A hemocianinok változatos immunfunkciói. Dev. Összeg. Immunol. 2014, 45, 43–55. [CrossRef] [PubMed]

10. Yang, D.; Han, Z.; Oppenheim, JJ Alarmins és a mentelmi jog. Immunol. Rev. 2017, 280, 41–56. [CrossRef]

11. Amarante-Mendes, háziorvos; Adjemian, S.; Branco, LM; Zanetti, LC; Weinlich, R.; Bortoluci, KR mintafelismerő receptorok és a gazdasejthalál molekuláris gépezet. Elülső. Immunol. 2018, 9, 2379. [CrossRef] [PubMed]

12. Olive, C. Mintafelismerő receptorok: Őrszemek a veleszületett immunitásban és az új vakcina-adjuvánsok célpontjai. Expert Rev. Vaccines 2012, 11, 237–256. [CrossRef]

13. Rabinovitch, M. Professzionális és nem professzionális fagociták: Bevezetés. Trends Cell Biol. 1995, 5, 85–87. [CrossRef]

14. Lim, JJ; Grinstein, S.; Roth, Z. A fagocitózis sokfélesége és sokoldalúsága: szerepek a veleszületett immunitásban, a szövetek átépülésében és a homeosztázisban. Elülső. Sejtfertőzés. Microbiol. 2017, 7, 191. [CrossRef]

15. Witko-Sarsat, V.; Descamps-Latscha, B. Neutrophil eredetű oxidánsok és proteinázok, mint immunmoduláló mediátorok gyulladásban. Mediat. Inflamm. 1994, 3, 257–273. [CrossRef] [PubMed]

16. Nguyen, GT; zöld, ER; Mecsas, J. Neutrophils to the ROScue: Mechanisms of NADPH oxidase activation and bakteriális rezisztencia. Elülső. Sejtfertőzés. Microbiol. 2017, 7, 373. [CrossRef] [PubMed]

17. Vízforraló, AJ; Winterbourn, CC Myeloperoxidase: A neutrofil oxidánsok termelésének kulcsfontosságú szabályozója. Redox Rep. 1997, 3, 3–15. [CrossRef]

18. Prolo, C.; Alvarez, MN; Radi, R. Peroxinitrit, egy erős makrofág-eredetű oxidáló citotoxin a behatoló kórokozók leküzdésére. Biofaktorok 2014, 40, 215–225. [CrossRef]

19. Yamasaki, R.; Lu, H.; Butovsky, O.; Ohno, N.; Rietsch, AM; Cialic, R.; Wu, PM; Doykan, CE; Lin, J.; Cotleur, AC; et al. A mikroglia és a monociták eltérő szerepe a gyulladt központi idegrendszerben. J. Exp. Med. 2014, 211, 1533–1549. [CrossRef]

20. Schulz, D.; Severin, Y.; Zanotelli, VRT; Bodenmiller, B. Monocita eredetű makrofágok mélyreható jellemzése tömegcitometrián alapuló fagocitózis-vizsgálattal. Sci. Rep. 2019, 9, 1925. [CrossRef]

21. Gerner, EW; Meyskens, FL, Jr. Poliaminok és rák: régi molekulák, új megértés. Nat. Rev. Cancer 2004, 4, 781–792. [CrossRef] [PubMed]

22. Luk, GD A poliamin metabolizmus lényeges szerepe a máj regenerációjában. A dezoxiribonukleinsav és a fehérjeszintézis, valamint a szöveti regeneráció gátlása difluor-metilornitinnel patkányban. Gasztroenterológia 1986, 90, 1261–1267. [CrossRef]

23. Murray, PJ Macrophage polarization. Annu. Rev. Physiol. 2017, 79, 541–566. [CrossRef]

24. Locati, M.; Curtale, G.; Mantovani, A. A makrofágok plaszticitásának sokfélesége, mechanizmusai és jelentősége. Annu. Pathol tiszteletes. 2020, 15, 123–147. [CrossRef] [PubMed]

25. Gasteiger, G.; D'Osualdo, A.; Schubert, DA; Weber, A.; Bruscia, EM; Hartl, D. Cellular innate immunity: Egy régi játék új játékosokkal. J. Veleszületett. Immun. 2017, 9, 111–125. [CrossRef]

26. Erb, KJ; Holloway, JW; Le Gros, G. Hízósejtek a frontvonalban. Veleszületett immunitás. Curr. Biol. 1996, 6, 941–942. [CrossRef]

27. Sendo, S.; Saegusa, J.; Morinobu, A. Mieloid eredetű szupresszor sejtek nem daganatos gyulladásos szervekben. Inflamm. Regen. 2018, 38, 19. [CrossRef]

28. Killig, M.; Glatzer, T.; Romagnani, C. A 3. csoportba tartozó veleszületett limfoid sejtek felismerési stratégiái. Elülső. Immunol. 2014, 5, 142. [CrossRef]

29. Trabanelli, S.; Gomez-Cadena, A.; Salome, B.; Michaud, K.; Mavilio, D.; Landis, BN; Jandus, P.; Jandus, C. Emberi veleszületett limfoid sejtek (ILC): Egy egységes immun-fenotípus-meghatározás felé. Cytom. B Clin. Cytom. 2018, 94, 392–399. [CrossRef]

30. Manoharan, I.; Suryawanshi, A.; Hong, Y.; Ranganathan, P.; Shanmugam, A.; Ahmad, S.; Swafford, D.; Manicassamy, B.; Ramesh, G.; Koni, PA; et al. A homeosztatikus PPARalpha jelátvitel korlátozza a gyulladásos válaszokat a bélben lévő kommenzális mikrobiotára. J. Immunol. 2016, 196, 4739–4749. [CrossRef]

31. Sagebiel, AF; Steinert, F.; Lunemann, S.; Korner, C.; Schreurs, R.; Altfeld, M.; Perez, D.; Reinshagen, K.; Bunder, MJ szövetben rezidens Eomes( plus ) NK-sejtek a legfontosabb veleszületett limfoid sejtpopuláció az emberi csecsemőbélben. Nat. Commun. 2019, 10, 975. [CrossRef]

32. Gordon, SM; Chaix, J.; Rupp, LJ; Wu, J.; Madera, S.; Sun, JC; Lindsten, T.; Reiner, SL A T-bet és az Eomes transzkripciós faktorok szabályozzák a természetes ölősejtek érésének kulcspontjait. Immunity 2012, 36, 55–67. [CrossRef] [PubMed]

33. Herbert, DR; Douglas, B.; Zullo, K. 2. csoportba tartozó veleszületett limfoid sejtek (ILC2): 2-es típusú immunitás és bélféreg immunitás. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 2276. [CrossRef]

34. Hepworth, MR; Fung, TC; Masur, SH; Kelsen, JR; McConnell, FM; Dubrot, J.; Marja, DR; Hugues, S.; Farrar, MA; Reith, W.; et al. Immun tolerancia. A 3. csoport veleszületett limfoid sejtek a kommenzális baktérium-specifikus CD4(plus) T-sejtek bélrendszeri szelekcióját közvetítik. Tudomány 2015, 348, 1031–1035. [CrossRef] [PubMed]

35. Maros, DR; Hepworth, MR 3. csoport veleszületett limfoid sejtek: a bélrendszer immunrendszerének kommunikációs csomópontjai. Elülső. Immunol. 2017, 8, 1298. [CrossRef]

36. Celsus, AC De Medicina, 1. kiadás; Nicolaus Laurentii: Firenze, Olaszország, 1478.

37. Frias, B.; Merighi, A. Kapszaicin, nocicepció és fájdalom. Molecules 2016, 21, 797. [CrossRef]

38. Nilius, B.; Owsianik, G. Az ioncsatornák tranziens receptorpotenciálcsaládja. Genome Biol. 2011, 12, 218. [CrossRef] [PubMed]

39. Desvergne, B.; Wahli, W. Peroxiszóma proliferátor által aktivált receptorok: Az anyagcsere nukleáris szabályozása. Endokrinol. Rev. 1999, 20, 649–688. [CrossRef]

40. Sertznig, P.; Seifert, M.; Tilgen, W.; Reichrath, J. Jelen fogalmak és jövőbeli kilátások: A peroxiszóma proliferátor-aktivált receptorok (PPAR-ok) funkciója a rák patogenezisében, progressziójában és terápiájában. J. Cell Physiol. 2007, 212, 1–12. [CrossRef]

41. Kamata, S.; Oyama, T.; Saito, K.; Honda, A.; Yamamoto, Y.; Suda, K.; Ishikawa, R.; Itoh, T.; Watanabe, Y.; Shibata, T.; et al. PPARalfa ligandumkötő domén szerkezetek endogén zsírsavakkal és fibrátokkal. iScience 2020, 23, 101727. [CrossRef]

42. Wahli, W.; Michalik, L. PPAR-ok a lipidjelátvitel és a gyulladás kereszteződésében. Trends Endocrinol. Metab. 2012, 23, 351–363. [CrossRef]

43. Lo Verme, J.; Fu, J.; Astarita, G.; La Rana, G.; Russo, R.; Calignano, A.; Piomelli, D. A nukleáris receptor peroxiszóma proliferátor által aktivált receptor-alfa közvetíti a palmitoil-etanolamid gyulladásgátló hatásait. Mol. Pharmacol. 2005, 67, 15–19. [CrossRef]

44. LoVerme, J.; La Rana, G.; Russo, R.; Calignano, A.; Piomelli, D. A palmitoil-etanolamid receptor keresése. Life Sci. 2005, 77, 1685–1698. [CrossRef]

45. de Lera, AR; Krezel, W.; Ruhl, R. Egy endogén emlős retinoid X receptor ligandum, végre! ChemMedChem 2016, 11, 1027–1037. [CrossRef]

46. ​​Ruhl, R.; Krzyzosiak, A.; Niewiadomska-Cimicka, A.; Rochel, N.; Szeles, L.; Vaz, B.; Wietrzych-Schindler, M.; Alvarez, S.; Szklenar, M.; Nagy, L.; et al. A 9-cisz-13,14-dihidroretinsav egy endogén retinoid, amely RXR ligandumként működik egerekben. PLoS Genet. 2015, 11, e1005213. [CrossRef] [PubMed]

47. Najib, J. Fenofibrát a diszlipidémia kezelésében: Az adatok áttekintése az új, biológiailag hozzáférhető tabletta készítményre vonatkozóan. Clin. Ott. 2002, 24, 2022–2050. [CrossRef]

48. Blais, JE; Tong, GKY; Pathadka, S.; Mok, M.; Wong, ICK; Chan, EW A statin- és fibrát-monoterápia összehasonlító hatékonysága és biztonságossága: A fejtől-fejig végzett randomizált, kontrollált vizsgálatok szisztematikus áttekintése és metaanalízise. PLoS ONE 2021, 16, e0246480. [CrossRef] [PubMed]

49. Alsheikh-Ali, AA; Kuvin, JT; Karas, RH Nemkívánatos események kockázata fibrátokkal. Am. J. Cardiol. 2004, 94, 935–938. [CrossRef] [PubMed]

50. Kaipainen, A.; Kieran, MW; Huang, S.; Butterfield, C.; Bielenberg, D.; Mostoslavsky, G.; Mulligan, R.; Folkman, J.; Panigrahy, D. A gyulladásos sejtek PPARalfa-hiánya elnyomja a tumor növekedését. PLoS ONE 2007, 2, e260. [CrossRef] [PubMed]

51. Fujimura, Y.; Tachibana, H.; Yamada, K. A peroxiszóma proliferátor által aktivált receptor ligandumok negatívan szabályozzák a nagy affinitású IgE receptor Fc epsilon RI expresszióját humán bazofil KU812 sejtekben. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002, 297, 193–201. [CrossRef]

52. Woerly, G.; Honda, K.; Loyens, M.; Papin, JP; Auwerx, J.; Staels, B.; Capron, M.; Dombrowicz, D. A peroxiszóma proliferátor által aktivált alfa és gamma receptorok csökkentik az allergiás gyulladást és az eozinofil aktivációt. J. Exp. Med. 2003, 198, 411–421. [CrossRef] [PubMed]

53. Chinetti, G.; Fruchart, JC; Staels, B. Peroxiszóma proliferátor által aktivált receptorok: Új célpontok a makrofág gén expressziójának és működésének farmakológiai modulálásához. Curr. Opin. Lipidol. 2003, 14, 459–468. [CrossRef]

54. Babaev, VR; Ishiguro, H.; Ding, L.; Yancey, PG; Dove, DE; Kovács, WJ; Semenkovich, CF; Fazio, S.; Linton, MF A peroxiszóma proliferátor által aktivált receptor-alfa makrofág expressziója csökkenti az ateroszklerózist alacsony sűrűségű lipoprotein receptor hiányos egerekben. Körzet 2007, 116, 1404–1412. [CrossRef] [PubMed]

55. Wu, L.; Zhang, X.; Zheng, L.; Zhao, H.; Yan, G.; Zhang, Q.; Zhou, Y.; Lei, J.; Zhang, J.; Wang, J.; et al. A RIPK3 megszervezi a zsírsav-anyagcserét a tumorhoz kapcsolódó makrofágokban és a hepatokarcinogenezisben. Cancer Immunol. Res. 2020, 8, 710–721. [CrossRef] [PubMed]

56. Brocker, CN; Yue, J.; Kim, D.; Qu, A.; Bonzo, JA; Gonzalez, FJ A májsejtekre specifikus PPARA expresszió kizárólag az agonista által kiváltott sejtproliferációt segíti elő, a nem parenchimális sejtek befolyásolása nélkül. Am. J. Physiol. Gasztrointeszt. Liver Physiol. 2017, 312, G283–G299. [CrossRef]

57. Dubrac, S.; Stoitzner, P.; Pirkebner, D.; Elentner, A.; Schoonjans, K.; Auwerx, J.; Saeland, S.; Hengster, P.; Fritsch, P.; Romani, N.; et al. A peroxiszóma proliferátor által aktivált receptor-alfa aktiváció gátolja a Langerhans-sejtek működését. J. Immunol. 2007, 178, 4362–4372. [CrossRef]

58. Poulsen, RC; Moughan, PJ; Kruger, MC Hosszú szénláncú többszörösen telítetlen zsírsavak és a csontanyagcsere szabályozása. Exp. Biol. Med. 2007, 232, 1275–1288. [CrossRef]

59. Warden, A.; Truitt, J.; Merriman, M.; Ponomareva, O.; Jameson, K.; Ferguson, LB; Mayfield, RD; Harris, RA PPAR izotípusok lokalizációja felnőtt egérben és emberi agyban. Sci. Rep. 2016, 6, 27618. [CrossRef]

60. Kroetz, DL; Yook, P.; Costet, P.; Bianchi, P.; Pineau, T. A peroxiszóma proliferátor által aktivált receptor alfa szabályozza a máj CYP4A indukciós adaptív választ az éhezésre és a cukorbetegségre. J. Biol. Chem. 1998, 273, 31581–31589. [CrossRef]

61. Hashimoto, T.; Fujita, T.; Usuda, N.; Cook, W.; Qi, C.; Peters, JM; Gonzalez, FJ; Yeldandi, AV; Rao, MS; Reddy, JK Peroxiszómális és mitokondriális zsírsav béta-oxidáció egerekben, amelyek nullzigóták mind a peroxiszóma proliferátor által aktivált alfa-receptorra, mind a peroxiszomális zsíracil-CoA-oxidázra. A genotípus korrelációja a zsírmáj fenotípusával. J. Biol. Chem. 1999, 274, 19228–19236. [CrossRef]

62. Vila-Brau, A.; De Sousa-Coelho, AL; Mayordomo, C.; Haro, D.; Marrero, PF A humán HMGCS2 szabályozza a mitokondriális zsírsav-oxidációt és az FGF21 expresszióját a HepG2 sejtvonalban. J. Biol. Chem. 2011, 286, 20423–20430. [CrossRef]

63. Daynes, RA; Jones, DC A PPAR-ok feltörekvő szerepei a gyulladásban és az immunitásban. Nat. Rev. Immunol. 2002, 2, 748–759. [CrossRef]

64. Ammazzalorso, A.; Bruno, I.; Florio, R.; De Lellis, L.; Laghezza, A.; Cerchia, C.; De Filippis, B.; Fantacuzzi, M.; Giampietro, L.; Maccallini, C.; et al. Szulfonimid és amid származékok, mint új PPARalfa antagonisták: szintézis, antiproliferatív aktivitás és dokkoló vizsgálatok. ACS Med. Chem. Lett. 2020, 11, 624–632. [CrossRef]

65. Delerive, P.; De Bosscher, K.; Besnard, S.; Vanden Berghe, W.; Peters, JM; Gonzalez, FJ; Fruchart, JC; Tedgui, A.; Haegeman, G.; Staels, B. A peroxiszóma proliferátor által aktivált receptor alfa negatívan szabályozza a vaszkuláris gyulladásos génválaszt az NF-kappaB és AP-1 transzkripciós faktorokkal való negatív áthaladás révén. J. Biol. Chem. 1999, 274, 32048–32054. [CrossRef] [PubMed]

66. Planavila, A.; Iglesias, R.; Giralt, M.; Villarroya, F. A Sirt1 a PPARalpha-val együtt működik, hogy megvédje a szívet a hipertrófiától, az anyagcsere zavaroktól és a gyulladásoktól. Cardiovasc. Res. 2011, 90, 276–284. [CrossRef]

67. Rothgiesser, KM; Fey, M.; Hottiger, MO A p65 acetilezése a lizin 314-nél fontos a késői NF-kappaB-függő génexpresszió szempontjából. BMC Genom. 2010, 11, 22. [CrossRef] [PubMed]

68. Zhang, N.; Chu, ES; Zhang, J.; Li, X.; Liang, Q.; Chen, J.; Chen, M.; Teoh, N.; Farrell, G.; Sung, JJ; et al. A peroxiszóma proliferátor által aktivált alfa receptor az NF-kappaB jelátviteli útvonal közvetítésével gátolja a hepatocarcinogenezist. Oncotarget 2014, 5, 8330–8340. [CrossRef] [PubMed]

69. Jacobs, MD; Harrison, SC Egy IkappaBalpha/NF-kappaB komplex szerkezete. Cell 1998, 95, 749–758. [CrossRef]

70. Chen, LF; Greene, WC Az NF-kappaB nukleáris hatásának alakítása. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2004, 5, 392–401. [CrossRef]

71. Murakami, K.; Bujo, H.; Unoki, H.; Saito, Y. A makrofágok PPARalfa aktiválásának hatása gyulladásos citokinek szekréciójára tenyésztett zsírsejtekben. Eur. J. Pharmacol. 2007, 561, 206–213. [CrossRef]

72. Marx, N.; Mackman, N.; Schonbeck, U.; Yilmaz, N.; Hombach, V.; Libby, P.; Plutzky, J. A PPARalpha aktivátorok gátolják a szöveti faktor expresszióját és aktivitását humán monocitákban. Körzet 2001, 103, 213–219. [CrossRef]

73. Neve, BP; Corseaux, D.; Chinetti, G.; Zawadzki, C.; Fruchart, JC; Duriez, P.; Staels, B.; Jude, B. A PPARalfa agonisták gátolják a szöveti faktor expresszióját humán monocitákban és makrofágokban. Körzet 2001, 103, 207–212. [CrossRef] 74. Haque, SJ; Sharma, P. Interleukins és STAT jelátvitel. Vitam. Horm. 2006,

74, 165–206. [CrossRef]

75. Shipley, JM; Waxman, DJ A STAT5b transzkripciós aktivitásának csökkentése ligand-aktivált peroxiszóma proliferátor-aktivált receptor (PPAR) alfa és PPARgamma által. Mol. Pharmacol. 2003, 64, 355–364. [CrossRef] [PubMed]

76. Shipley, JM; Waxman, DJ Egyidejű, kétirányú gátló áthallás a PPAR és a STAT5b között. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2004, 199, 275–284. [CrossRef] [PubMed]

77. Zhou, YC; Waxman, DJ A STAT5b leszabályozza a peroxiszóma proliferátor által aktivált receptor alfa-transzkripciót azáltal, hogy gátolja a ligandum-független aktivációs funkciós régió -1 transzaktivációs doménjét. J. Biol. Chem. 1999, 274, 29874–29882. [CrossRef] [PubMed]

78. Lin, JX; Leonard, WJ A Stat5a és Stat5b szerepe az IL-2 család citokinek jelátvitelében. Oncogene 2000, 19, 2566–2576. [CrossRef] [PubMed]

79. Bendickova, K.; Fric, J. Az IL-2 szerepe az adaptív és a veleszületett immunitás áthidalásában, valamint a celluláris immunterápia eszközeként. J. Leukoc. Biol. 2020, 108, 427–437. [CrossRef] 80. Devchand, PR; Keller, H.; Peters, JM; Vazquez, M.; Gonzalez, FJ; Wahli, W. A PPARalfa-leukotrién B4 út a gyulladás szabályozásához. Természet 1996, 384, 39–43. [CrossRef]

81. Dahlen, SE; Bjork, J.; Hedqvist, P.; Arfors, KE; Hammarstrom, S.; Lindgren, JA; Samuelsson, B. A leukotriének elősegítik a plazma szivárgást és a leukocita adhéziót posztkapilláris venulákban: In vivo hatások az akut gyulladásos válasz szempontjából. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1981, 78, 3887–3891. [CrossRef]

82. Lindbom, L.; Hedqvist, P.; Dahlen, SE; Lindgren, JA; Arfors, KE A Leukotriene B4 in vivo indukálja a polimorfonukleáris leukociták extravazációját és migrációját. Acta Physiol. Scand. 1982, 116, 105–108. [CrossRef] [PubMed]

83. Marleau, S.; Fruteau de Laclos, B.; Sanchez, AB; Poubelle, PE; Borgeat, P. A 5-lipoxigenáz termékek szerepe a neutrofilek lokális felhalmozódásában nyulak bőrgyulladásában. J. Immunol. 1999, 163, 3449–3458.

84. Yu, K.; Bayona, W.; Kallen, CB; Harding, HP; Ravera, CP; McMahon, G.; Brown, M.; Lazar, MA Peroxiszóma proliferátor által aktivált receptorok differenciális aktiválása eikozanoidok által. J. Biol. Chem. 1995, 270, 23975–23983. [CrossRef] [PubMed]

85. Christofides, A.; Konstantinidou, E.; Jani, C.; Boussiotis, VA A peroxiszóma proliferátor-aktivált receptorok (PPAR) szerepe az immunválaszokban. Metabolism 2021, 114, 154338. [CrossRef]

86. Wolf, AJ; Reyes, CN; Liang, W.; Becker, C.; Shimada, K.; Wheeler, ML; Cho, HC; Popescu, NI; Coggeshall, KM; Arditi, M.; et al. A hexokináz egy veleszületett immunreceptor a bakteriális peptidoglikán kimutatására. Cell 2016, 166, 624–636. [CrossRef]

87. Frosali, S.; Pagliari, D.; Gambassi, G.; Landolfi, R.; Pandolfi, F.; Cianci, R. Hogyan befolyásolhatja a toll-like receptorok, a mikrobiota és az intestinalis immunitás bonyolult kölcsönhatása a gastrointestinalis patológiát. J. Immunol. Res. 2015, 2015, 489821. [CrossRef]

88. Wang, Y.; Yin, Y.; Chen, X.; Zhao, Y.; Wu, Y.; Li, Y.; Wang, X.; Chen, H.; Xiang, C. Intesztinális Th17-sejtek indukciója szegmentált fonalas baktériumokból származó flagellinek által. Elülső. Immunol. 2019, 10, 2750. [CrossRef] [PubMed]

89. Park, JH; Jeong, SY; Choi, AJ; Kim, SJ Lipopoliszacharid közvetlenül stimulálja a Th17 differenciálódását in vitro, modulálva a RelB és az NF-kappaB1 foszforilációját. Immunol. Lett. 2015, 165, 10–19. [CrossRef]

90. Silveira, LS; Pimentel, GD; Souza, CO; Biondo, LA; Teixeira, AAS; Lima, EA; Batatinha, HAP; Rosa Neto, JC; Líra, FS Egy akut mérsékelt edzés hatása a PPAR-alfa knockout egerek metabolikus és gyulladásos profiljára. Cell Biochem. Funkció. 2017, 35, 510–517. [CrossRef]

91. Becker, J.; Delayre-Orthez, C.; Frossard, N.; Pons, F. A peroxiszóma proliferátor által aktivált receptor-alfa expresszió szabályozása tüdőgyulladás során. Pulm. Pharmacol. Ott. 2008, 21, 324–330. [CrossRef]

92. Chistyakov, DV; Aleshin, SE; Astakhova, AA; Szergejeva, MG; Reiser, G. A patkányagyi asztrociták peroxiszóma proliferátor által aktivált receptorainak (PPAR) alfa és -gamma szabályozása a toll-like receptor agonisták általi aktiválás során. J. Neurochem. 2015, 134, 113–124. [CrossRef]

93. Dana, N.; Javanmard, HS; Vaseghi, G. A fenofibrát, a PPARalpha aktivátor hatása a toll-like receptor-4 jelátvitelre melanomában in vitro és in vivo egyaránt. Clin. Ford. Oncol. 2020, 22, 486–494. [CrossRef]

94. Shen, W.; Gao, Y.; Lu, B.; Zhang, Q.; Hu, Y.; Chen, Y. A TLR4/NF-kappaB jelátvitel negatív szabályozása PPARalfán keresztül endotoxin által kiváltott uveitisben. Biochim. Biophys. Acta 2014, 1842, 1109–1120. [CrossRef] [PubMed]

95. Lamkanfi, M.; Dixit, VM A gyulladások mechanizmusai és funkciói. Cell 2014, 157, 1013–1022. [CrossRef] [PubMed]

96. Zheng, D.; Liwinski, T.; Elinav, E. Inflammasome aktiváció és szabályozás: A komplex mechanizmusok jobb megértése felé. Cell Discov. 2020, 6, 36. [CrossRef] [PubMed]

97. Seok, JK; Kang, HC; Cho, YY; Lee, HS; Lee, JY Az NLRP3 gyulladás szabályozása poszttranszlációs módosításokkal és kis molekulákkal. Elülső. Immunol. 2020, 11, 618231. [CrossRef]

98. Gugliandolo, E.; Fusco, R.; Ginestra, G.; D'Amico, R.; Bisignano, C.; Mandalari, G.; Cuzzocrea, S.; Di Paola, R. A TLR4 és PPAR-alfa receptorok részvétele a gazdaválaszban és az NLRP3 gyulladásos aktiválásában, a Pseudomonas aeruginosa okozta tüdőfertőzés ellen. Shock 2019, 51, 221–227. [CrossRef] [PubMed]

99. Brocker, CN; Kim, D.; Melia, T.; Karri, K.; Velenosi, TJ; Takahashi, S.; Aibara, D.; Bonzo, JA; Levi, M.; Waxman, DJ; et al. A hosszú, nem kódoló RNS Gm15441 gyengíti a májgyulladás aktiválódását válaszul a PPARA agonizmusra és az éhezésre. Nat. Commun. 2020, 11, 5847. [CrossRef]

100. Hu, J.; Zhu, Z.; Ying, H.; Yao, J.; Ma, H.; Li, L.; Zhao, Y. Az oleoiletanolamid védelmet nyújt az akut májkárosodással szemben azáltal, hogy szabályozza a Nrf{1}}/HO-1 és az NLRP3 útvonalakat egerekben. Elülső. Pharmacol. 2020, 11, 605065. [CrossRef]

101. Láma, A.; Provensi, G.; Amoriello, R.; Pirozzi, C.; Rani, B.; Mollica képviselő; Raso, GM; Ballerini, C.; Meli, R.; Passani, MB Az OEA gyulladásgátló és immunmoduláló hatása korlátozza a DSS által kiváltott vastagbélgyulladást egerekben. Biomed. Pharmacother. 2020, 129, 110368. [CrossRef]

102. Alderton, WK; Cooper, CE; Knowles, RG Nitrogén-monoxid szintázok: szerkezet, funkció és gátlás. Biochem. J. 2001, 357, 593–615. [CrossRef]

103. Kleinert, H.; Schwarz, PM; Forstermann, U. Az indukálható nitrogén-monoxid-szintáz expressziójának szabályozása. Biol. Chem. 2003, 384, 1343–1364. [CrossRef] [PubMed] 104. Forstermann, U.; Boissel, JP; Kleinert, H. A nitrogén-monoxid-szintáz „konstitutív” izoformáinak (NOS I és NOS III) expressziós szabályozása. FASEB J. 1998, 12, 773–790. [CrossRef] [PubMed]

105. Pou, S.; Keaton, L.; Surichamorn, W.; Rosen, GM A neuronális nitrogén-oxid szintáz általi szuperoxid-termelés mechanizmusa. J. Biol. Chem. 1999, 274, 9573–9580. [CrossRef] [PubMed]

106. Paukkeri, EL; Leppanen, T.; Sareila, O.; Vuolteenaho, K.; Kankaanranta, H.; Moilanen, E. A PPARalpha agonisták gátolják a nitrogén-monoxid termelést az iNOS lebomlásának fokozásával LPS-sel kezelt makrofágokban. Br. J. Pharmacol. 2007, 152, 1081–1091. [CrossRef] [PubMed]

107. Van Ginderachter, JA; Movahedi, K.; Van den Bossche, J.; De Baetselier, P. Makrofágok, PPAR-ok és rák. PPAR Res. 2008, 2008, 169414. [CrossRef]

108. Maccallini, C.; Mollica, A.; Amoroso, R. Az eNOS jelátvitel pozitív szabályozása PPAR agonisták által kardiovaszkuláris betegségekben. Am. J. Cardiovasc. Drugs 2017, 17, 273–281. [CrossRef]

109. Tanaka, S.; Hosogi, S.; Sawabe, Y.; Shimamoto, C.; Matsumura, H.; Inui, T.; Marunaka, Y.; Nakahari, T. PPARalpha indukálta NOS1 foszforilációt PI3K/Akt-n keresztül tengerimalac antrális nyálkahártya sejtjeiben: NO-enhancement in Ca(2 plus)-regulated exocytosis. Biomed. Res. 2016, 37, 167–178. [CrossRef]

110. Tanaka, S.; Sugiyama, N.; Takahashi, Y.; Mantoku, D.; Sawabe, Y.; Kuwabara, H.; Nakano, T.; Shimamoto, C.; Matsumura, H.; Marunaka, Y.; et al. A Ca(2)( plusz ) által szabályozott exocitózis PPARalpha autokrin szabályozása tengerimalac antrális nyálkahártya sejtjeiben: NO és cGMP akkumuláció. Am. J. Physiol. Gasztrointeszt. Liver Physiol. 2014, 307, G1169–G1179. [CrossRef]

111. Bune, AJ; Shergill, JK; Cammack, R.; Cook, HT L-arginin kimerülése az argináz által csökkenti a nitrogén-monoxid termelést endotoxikus sokk esetén: Elektronparamágneses rezonancia vizsgálat. FEBS Lett. 1995, 366, 127–130. [CrossRef]

112. Malmok, CD; Kincaid, K.; Alt, JM; Heilman, MJ; Hill, AM M-1/M-2 makrofágok és a Th1/Th2 paradigma. J. Immunol. 2000, 164, 6166–6173. [CrossRef] [PubMed] 113. Grabacka, M.; Placha, W.; Plonka, PM; Pajak, S.; Urbanska, K.; Laidler, P.; Slominski, A. A melanoma metasztázisok gátlása fenofibráttal. Boltív. Dermatol. Res. 2004, 296, 54–58. [CrossRef]

114. Gallorini, M.; Rapino, M.; Schweikl, H.; Cataldi, A.; Amoroso, R.; Maccallini, C. Az indukálható nitrogén-monoxid-szintáz szelektív inhibitorai, mint sejtválaszok modulátorai LPS-stimulált humán monocitákban. Molecules 2021, 26, 4419. [CrossRef]

115. Teissier, E.; Nohara, A.; Chinetti, G.; Paumelle, R.; Cariou, B.; Fruchart, JC; Brandes, RP; Shah, A.; Staels, B. A peroxiszóma proliferátor által aktivált receptor alfa NADPH oxidáz aktivitást indukál a makrofágokban, ami PPAR-alfa aktivációs tulajdonságokkal rendelkező LDL termelődéséhez vezet. Circ. Res. 2004, 95, 1174–1182. [CrossRef]

116. Deininger, P. Alu elemek: Ismerje meg a SINE-eket. Genome Biol. 2011, 12, 236. [CrossRef] [PubMed]

117. Reynolds, WF; Kumar, AP; Piedrafita, FJ A humán mieloperoxidáz gént LXR és PPARalpha ligandumok szabályozzák. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2006, 349, 846–854. [CrossRef]

118. Penas, F.; Mirkin, GA; Vera, M.; Cevey, A.; Gonzalez, CD; Gomez, MI; Értékesítés, ÉN; Goren, NB A PPARalpha és PPARgamma ligandumokkal végzett in vitro kezelés elősegíti a T. cruzi-fertőzött egerek makrofágjainak M1--M2 polarizációját. Biochim. Biophys. Acta 2015, 1852, 893–904. [CrossRef] [PubMed]

119. Redlich, S.; Ribes, S.; Schutze, S.; Nau, R. Palmitoylethanolamid stimulálja az Escherichia coli K1 fagocitózisát a makrofágok által, és növeli az egerek fertőzésekkel szembeni rezisztenciáját. J. Neuroinflamm. 2014, 11, 108. [CrossRef]

120. Kim, YS; Lee, HM; Kim, JK; Yang, CS; Kim, TS; Jung, M.; Jin, HS; Kim, S.; Jang, J.; Ó, GT; et al. A PPAR-alfa aktiválása közvetíti a gazdaszervezet veleszületett védelmét a TFEB és a lipidkatabolizmus indukcióján keresztül. J. Immunol. 2017, 198, 3283–3295. [CrossRef]

121. Peyron, P.; Vaubourgeix, J.; Poquet, Y.; Levillain, F.; Botanch, C.; Bardou, F.; Daffe, M.; Emile, JF; Marchou, B.; Cardona, PJ; et al. A tuberkulózisos betegek granulómáiból származó habos makrofágok tápanyagban gazdag rezervoárként szolgálnak a M. tuberculosis perzisztenciájához. PLoS Pathog. 2008, 4, e1000204. [CrossRef]

122. Tam, VC; Suen, R.; Treuting, PM; Armando, A.; Lucarelli, R.; Gorrochotegui-Escalante, N.; Diercks, AH; Quehenberger, O.; Dennis, EA; Aderem, A.; et al. A PPARalpha súlyosbítja a nekroptózist, ami megnövekedett halálozáshoz vezet az influenza utáni bakteriális felülfertőződésben. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2020, 117, 15789–15798. [CrossRef] [PubMed]

123. Ng, VY; Huang, Y.; Reddy, LM; Falck, JR; Lin, ET; Kroetz, DL A citokróm P450 eikozanoidok a peroxiszóma proliferátor által aktivált alfa receptor aktivátorai. Drug Metab. Dispos. 2007, 35, 1126–1134. [CrossRef]

124. Yang, M.; Wang, Y.; Chen, J.; Wang, Q.; Wei, S.; Wang, S.; Qin, Q. Az Epinephelus coioides peroxiszóma proliferatív aktivált receptor alfa (PPARalpha) funkcionális elemzése: Vírusfertőzésre adott válasz. Hal. Kagyló Immunol. 2020, 102, 257–266. [CrossRef]

125. Ehrlich, A.; Uhl, S.; Ioannidis, K.; Hofree, M.; tenOever, BR; Nahmias, Y. A SARS-CoV-2 transzkripciós metabolikus aláírás a tüdő epitéliumában. Elérhető online: https://ssrn.com/abstract=3650499 (Hozzáférés: 2021. szeptember 28.).

126. Heffernan, KS; Ranadive, SM; Jae, SY Gyakorlat, mint gyógyszer a COVID-re-19: A PPAR-ról a kialakulóban lévő farmakoterápiával. Med. Hipotézisek 2020, 143, 110197. [CrossRef]

127. Piomelli, D.; Hohmann, AG; Seybold, V.; Függőágy, BD Lipidkapu a fájdalom perifériás szabályozására. J. Neurosci. 2014, 34, 15184–15191. [CrossRef]

128. Chiurchiu, V.; Battistini, L.; Maccarrone, M. Endokannabinoid jelátvitel a veleszületett és adaptív immunitásban. Immunology 2015, 144, 352–364. [CrossRef]

129. Guindon, J.; Hohmann, AG Az endokannabinoid rendszer és a fájdalom. CNS Neurol. Zavar. Drug Targets 2009, 8, 403–421. [CrossRef] [PubMed]

130. Bisogno, T.; Ventriglia, M.; Milone, A.; Mosca, M.; Cimino, G.; Di Marzo, V. Az anandamid és rokon acil-etanolamidok előfordulása és metabolizmusa a tengeri sün Paracentrotus lividus petefészkeiben. Biochim. Biophys. Acta 1997, 1345, 338–348. [CrossRef]

131. Sepe, N.; De Petrocellis, L.; Montanaro, F.; Cimino, G.; Di Marzo, V. Bioaktív hosszú láncú N-acil-etanolaminok öt ehető kéthéjú kagylófajban. Lehetséges következmények a puhatestűek fiziológiájára és a tenger gyümölcsei iparára. Biochim. Biophys. Acta 1998, 1389, 101–111. [CrossRef]

132. Matias, I.; Bisogno, T.; Melck, D.; Vandenbulcke, F.; Verger-Bocquet, M.; De Petrocellis, L.; Sergheraert, C.; Breton, C.; Di Marzo, V.; Salzet, M. Bizonyíték endokannabinoid rendszerre a Hirudo medicalis pióca központi idegrendszerében. Brain Res. Mol. Brain Res. 2001, 87, 145–159. [CrossRef]

133. Fu, J.; Gaetani, S.; Oveisi, F.; Lo Verme, J.; Serrano, A.; Rodriguez De Fonseca, F.; Rosengarth, A.; Luecke, H.; Di Giacomo, B.; Tarzia, G.; et al. Az oleil-etanolamid szabályozza a táplálkozást és a testsúlyt a PPAR-alfa sejtmag receptor aktiválásával. Természet 2003, 425, 90–93. [CrossRef]

134. Bradshaw, HB; Walker, JM A kannabimimetikumok és a rokon lipidmediátorok bővülő területe. Br. J. Pharmacol. 2005, 144, 459–465. [CrossRef]

135. Oddi, S.; Fezza, F.; Pasquariello, N.; De Simone, C.; Rapino, C.; Dainese, E.; Finazzi-Agro, A.; Maccarrone, M. Bizonyíték az anandamid intracelluláris felhalmozódására adiposzómákban. Cell Mol. Life Sci. 2008, 65, 840–850. [CrossRef]

136. Kaczocha, M.; Glaser, ST; Chae, J.; Brown, DA; Deutsch, DG Lipidcseppek az N-acil-etanol-amin zsírsavamid-hidrolázzal történő inaktiválódásának új helyei-2. J. Biol. Chem. 2010, 285, 2796–2806. [CrossRef] [PubMed]

137. Bisogno, T.; Maurelli, S.; Melck, D.; De Petrocellis, L.; Di Marzo, V. Az anandamid és palmitoil-etanolamid bioszintézise, ​​felvétele és lebontása leukocitákban. J. Biol. Chem. 1997, 272, 3315–3323. [CrossRef] [PubMed]

138. Tsuboi, K.; Ikematsu, N.; Uyama, T.; Deutsch, DG; Tokumura, A.; Ueda, N. Bioaktív Nacil-etanol-aminok bioszintetikus útjai az agyban. CNS Neurol. Zavar. Drug Targets 2013, 12, 7–16. [CrossRef]

139. Fegley, D.; Gaetani, S.; Duranti, A.; Tontini, A.; Mor, M.; Tarzia, G.; Piomelli, D. A zsírsavamid-hidroláz inhibitor ciklohexil-karbaminsav 30 -karbamoil-bifenil-3-il-észter (URB597) jellemzése: Effects on anandamid and oleoiletanolamid deactivation. J. Pharmacol. Exp. Ott. 2005, 313, 352–358. [CrossRef]

140. Ogura, Y.; Parsons, WH; Kamat, SS; Cravatt, BF Kalcium-függő aciltranszferáz, amely N-acil-foszfatidil-etanol-aminokat termel. Nat. Chem. Biol. 2016, 12, 669–671. [CrossRef]

141. Ueda, N.; Tsuboi, K.; Uyama, T. Endokannabinoidok és rokon N-acil-etanolaminok metabolizmusa: Kanonikus és alternatív útvonalak. FEBS J. 2013, 280, 1874–1894. [CrossRef] [PubMed]

142. LoVerme, J.; Russo, R.; La Rana, G.; Fu, J.; Farthing, J.; Mattace-Raso, G.; Meli, R.; Hohmann, A.; Calignano, A.; Piomelli, D. Gyors, széles spektrumú fájdalomcsillapítás a peroxiszóma proliferátor által aktivált alfa receptor aktiválásával. J. Pharmacol. Exp. Ott. 2006, 319, 1051–1061. [CrossRef]

143. Suardiaz, M.; Estivill-Torrus, G.; Goicoechea, C.; Bilbao, A.; de Fonseca, RF Az oleoil-etanolamid (OEA) fájdalomcsillapító tulajdonságai zsigeri és gyulladásos fájdalomban. Fájdalom 2007, 133, 99–110. [CrossRef] [PubMed]

144. Taylor, BK; Dadia, N.; Yang, CB; Krishnan, S.; Badr, M. A peroxiszóma proliferátor által aktivált receptor agonisták gátolják a gyulladásos ödémát és a hiperalgéziát. Gyulladás 2002, 26, 121–127. [CrossRef]

145. Russo, R.; LoVerme, J.; La Rana, G.; D'Agostino, G.; Sasso, O.; Calignano, A.; Piomelli, D. Szinergikus antinocicepció a kannabinoid receptor agonista anandamid és a PPAR-alfa receptor agonista GW7647 által. Eur. J. Pharmacol. 2007, 566, 117–119. [CrossRef]

146. D'Agostino, G.; La Rana, G.; Russo, R.; Sasso, O.; Iacono, A.; Esposito, E.; Raso, GM; Cuzzocrea, S.; Lo Verme, J.; Piomelli, D.; et al. A palmitoil-etanolamid, egy endogén peroxiszóma proliferátor által aktivált receptor-alfa agonista akut intracerebroventricularis beadása modulálja a karragenán által kiváltott mancsödémát egerekben. J. Pharmacol. Exp. Ott. 2007, 322, 1137–1143. [CrossRef] [PubMed]

147. Russo, R.; Loverme, J.; La Rana, G.; Compton, TR; Parrott, J.; Duranti, A.; Tontini, A.; Mor, M.; Tarzia, G.; Calignano, A.; et al. Az URB597 zsírsavamid-hidroláz inhibitor (ciklohexil-karbaminsav-30 -karbamoilbifenil-3-il-észter) csökkenti a neuropátiás fájdalmat egereknél orális adagolás után. J. Pharmacol. Exp. Ott. 2007, 322, 236–242. [CrossRef]

148. Ben-Shabat, S.; Fride, E.; Sheskin, T.; Tamiri, T.; Rhee, MH; Vogel, Z.; Bisogno, T.; De Petrocellis, L.; Di Marzo, V.; Mechoulam, R. Entourage hatás: Az inaktív endogén zsírsav-glicerin-észterek fokozzák az 2-arachidonoil-glicerin-kannabinoid aktivitást. Eur. J. Pharmacol. 1998, 353, 23–31. [CrossRef]

149. Ho, WS; Barrett, DA; Randall, MD Az N-palmitoil-etanolamid és az N-oleoil-etanolamid „Entourage” hatásai az anandamid vazorelaxációjára a TRPV1 receptorokon keresztül jelentkeznek. Br. J. Pharmacol. 2008, 155, 837–846. [CrossRef]

150. Steardo, L., Jr.; Bronzuoli, MR; Iacomino, A.; Esposito, G.; Steardo, L.; Scuderi, C. A neuroinflammation felgyújtja a lángot Alzheimer-kórban? Fókuszban az asztrocitákra. Elülső. Neurosci. 2015, 9, 259. [CrossRef]

151. Skaper, SD; Facci, L.; Giusti, P. Glia és a hízósejtek a palmitoil-etanolamid, egy gyulladásgátló és neuroprotektív lipid közvetítő célpontjaként. Mol. Neurobiol. 2013, 48, 340–352. [CrossRef] [PubMed]

152. Amor, S.; Puentes, F.; Baker, D.; van der Valk, P. Inflammation in neurodegenerative betegségek. Immunology 2010, 129, 154–169. [CrossRef] [PubMed]

153. Colombo, E.; Farina, C. Astrocytes: Key regulators of neuroinflammation. Trends Immunol. 2016, 37, 608–620. [CrossRef] [PubMed]

154. Aloe, L.; Leon, A.; Levi-Montalcini, R. A mastocyták viselkedését szabályozó javasolt autacoid mechanizmus. Agents Actions 1993, 39, C145–C147. [CrossRef] 155. Benito, C.; Tolon, RM; Castillo, AI; Ruiz-Valdepenas, L.; Martinez-Orgado, JA; Fernandez-Sanchez, FJ; Vazquez, C.; Cravatt, BF; Romero, J. béta-Amyloid súlyosbítja a gyulladást a zsírsavamid-hidrolázt nem tartalmazó asztrocitákban egy olyan mechanizmuson keresztül, amely magában foglalja a PPAR-alfát, a PPAR-gamma-t és a TRPV1-et, de nem a CB(1) vagy CB(2) receptorokat. Br. J. Pharmacol. 2012, 166, 1474–1489. [CrossRef]

156. Hohmann, U.; Pelzer, M.; Kleine, J.; Hohmann, T.; Ghadban, C.; Dehghani, F. A neuroprotektív kannabinoidok, a palmitoil-etanolamid és az 2-arachidonoilglicerin ellentétes hatásai a mikroglia funkciójára és morfológiájára. Elülső. Neurosci. 2019, 13, 1180. [CrossRef] [PubMed]

157. Bronzuoli, MR; Facchinetti, R.; Steardo, L., Jr.; Romano, A.; Stecca, C.; Passarella, S.; Steardo, L.; Cassano, T.; Scuderi, C. A palmitoil-etanolamid csillapítja a reaktív asztrogliózist és javítja az idegsejtek trofikus támogatását az Alzheimer-kór hármas transzgenikus modelljében: In vitro és in vivo bizonyítékok. oxid. Med. Sejt. Longev. 2018, 2018, 4720532. [CrossRef]

158. Scuderi, C.; Stecca, C.; Valenza, M.; Ratano, P.; Bronzuoli, MR; Bartoli, S.; Steardo, L.; Pompili, E.; Fumagalli, L.; Campolongo, P.; et al. A palmitoil-etanolamid szabályozza a reaktív gliózist és neuroprotektív funkciókat fejt ki az Alzheimer-kór patkánymodelljében. Cell Death Dis. 2014, 5, e1419. [CrossRef] [PubMed]

159. Scuderi, C.; Valenza, M.; Stecca, C.; Esposito, G.; Carratu, MR; Steardo, L. A palmitoil-etanolamid neuroprotektív hatást fejt ki vegyes neuroglia kultúrákban és organotipikus hippocampális szeletekben a peroxiszóma proliferátor által aktivált receptor-alfán keresztül. J. Neuroinflamm. 2012, 9, 49. [CrossRef]

160. Guida, F.; Luongo, L.; Boccella, S.; Giordano, ME; Romano, R.; Bellini, G.; Manzo, I.; Furiano, A.; Rizzo, A.; Imperatore, R.; et al. A palmitoil-etanolamid a megnövekedett migrációval és fagocita aktivitással összefüggő mikroglia elváltozásokat indukál: A CB2 receptor részvétele. Sci. Rep. 2017, 7, 375. [CrossRef]

161. Rinne, P.; Guillamat-Prats, R.; Rami, M.; Bindila, L.; Ring, L.; Lyytikainen, LP; Raitoharju, E.; Oksala, N.; Lehtimäki, T.; Weber, C.; et al. A palmitoil-etanolamid elősegíti a pro-rezolváló makrofág fenotípust, és gyengíti az ateroszklerotikus plakkok képződését. Arterioszkler. Thromb. Vasc. Biol. 2018, 38, 2562–2575. [CrossRef]

162. Luo, D.; Zhang, Y.; Yuan, X.; Pan, Y.; Yang, L.; Zhao, Y.; Zhuo, R.; Chen, C.; Peng, L.; Li, W.; et al. Az oleoil-etanolamid gátolja a glia aktiválódását a PPARalfa modulációján keresztül, és elősegíti a motoros funkciók helyreállítását agyi ischaemia után. Pharmacol. Res. 2019, 141, 530–540. [CrossRef]

163. Xu, X.; Guo, H.; Jing, Z.; Yang, L.; Chen, C.; Peng, L.; Wang, X.; Yan, L.; Igen, R.; Jin, X.; et al. Az N-oleoil-etanol-amin a CB2 és a PPAR-alfa aktiválásával csökkenti a gyulladásos citokineket és adhéziós molekulákat a TNF-alfa által kiváltott humán köldökvéna endothel sejtjeiben. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2016, 68, 280–291. [CrossRef]

164. Holubiec, MI; Romero, JI; Suarez, J.; Portavella, M.; Fernandez-Espejo, E.; Blanco, E.; Galeano, P.; de Fonseca, FR A palmitoil-etanolamid megakadályozza az ideggyulladást, csökkenti az asztrogliózist és megőrzi a felismerést és a térbeli memóriát az újszülöttkori anoxia-ischaemia indukálása után. Pszichofarmakológia 2018, 235, 2929–2945. [CrossRef] [PubMed]

165. Yang, LC; Guo, H.; Zhou, H.; Suo, DQ; Li, WJ; Zhou, Y.; Zhao, Y.; Yang, WS; Jin, X. A krónikus oleoil-etanolamid kezelés javítja a térbeli kognitív hiányosságokat a hippocampalis neurogenezis fokozásával az átmeneti fokális agyi ischaemia után. Biochem. Pharmacol. 2015, 94, 270–281. [CrossRef]

166. Flannery, LE; Kerr, DM; Hughes, EM; Kelly, C.; Costello, J.; Thornton, AM; Humphrey, RM; Finn, DP; Roche, M. TLR3-indukált hipertermia és neuroinflammatorikus génexpresszió nacil-etanolamin szabályozása: A PPARalpha szerepe. J. Neuroimmunol. 2021, 358, 577654. [CrossRef] [PubMed]

167. Taquet, M.; Geddes, JR; Husain, M.; Luciano, S.; Harrison, PJ 6-havi neurológiai és pszichiátriai eredmények 236 379 COVID-túlélőknél-19: retrospektív kohorszvizsgálat elektronikus egészségügyi nyilvántartások felhasználásával. Lancet Psychiatry 2021, 8, 416–427. [CrossRef]

168. Vaia, M.; Petrosino, S.; De Filippis, D.; Negro, L.; Guarino, A.; Carnuccio, R.; Di Marzo, V.; Iuvone, T. A Palmitoylethanolamid csökkenti a gyulladást és a viszketést a kontakt allergiás dermatitisz egérmodelljében. Eur. J. Pharmacol. 2016, 791, 669–674. [CrossRef] [PubMed]

169. Skaper, SD; Facci, L.; Romanello, S.; Leon, A. A hízósejtek aktiválása késleltetett neurodegenerációt okoz vegyes hippocampális kultúrákban a nitrogén-monoxid útvonalon keresztül. J. Neurochem. 1996, 66, 1157–1166. [CrossRef]

170. Facci, L.; Dal Toso, R.; Romanello, S.; Buriani, A.; Skaper, SD; Leon, A. A hízósejtek egy perifériás kannabinoid receptort expresszálnak, amely eltérő érzékenységgel rendelkezik az anandamid és a palmitoil-etanolamid iránt. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1995, 92, 3376–3380. [CrossRef]

171. Di Paola, R.; Impellizzeri, D.; Torre, A.; Mazzon, E.; Cappellani, A.; Faggio, C.; Esposito, E.; Trischitta, F.; Cuzzocrea, S. A palmitoil-etanolamid hatása az ischaemia-reperfúzió által okozott bélkárosodásra és gyulladásra egerekben. J. Leukoc. Biol. 2012, 91, 911–920. [CrossRef] [PubMed]

172. Borrelli, F.; Romano, B.; Petrosino, S.; Pagano, E.; Capasso, R.; Coppola, D.; Battista, G.; Orlando, P.; Di Marzo, V.; Az Izzo, AA A palmitoil-etanolamid, egy természetben előforduló lipid, szájon át hatékony bélgyulladásgátló szer. Br. J. Pharmacol. 2015, 172, 142–158. [CrossRef]

173. Misto, A.; Provensi, G.; Vozella, V.; Passani, MB; Piomelli, D. A hízósejtekből származó hisztamin szabályozza a máj ketogenezist oleoil-etanolamid jelátvitelén keresztül. Cell Metab. 2019, 29, 91–102e5. [CrossRef] [PubMed]

174. Fu, J.; Kim, J.; Oveisi, F.; Astarita, G.; Piomelli, D. Az oleoil-etanolamid termelésének célzott fokozása proximális vékonybélben patkányokban étkezés közbeni jóllakottságot idéz elő. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Összeg. Physiol. 2008, 295, R45–R50. [CrossRef]

175. Golderer, G.; Werner, ER; Leitner, S.; Grobner, P.; Werner-Felmayer, G. Nitrogén-monoxid-szintáz indukálódik a Physarum polycephalum sporulációjában. Genes Dev. 2001, 15, 1299–1309. [CrossRef]

176. Hall, DA; Vander Kooi, CW; Stasik, CN; Stevens, SY; Zuiderweg, ER; Matthews, RG A flavodoxin és fiziológiás partnere flavodoxin-reduktáza és kobalamin-függő metionin-szintáz közötti kölcsönhatások feltérképezése. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98, 9521–9526. [CrossRef] [PubMed]

177. Radomski, MW; Palmer, RM; Moncada, S. A vérlemezke-aggregáció modulálása L-arginin-nitrogén-monoxid útvonalon. Trends Pharmacol. Sci. 1991, 12, 87–88. [CrossRef]

178. Escriva, H.; Safi, R.; Hanni, C.; Langlois, MC; Saumitou-Laprade, P.; Stehelin, D.; Capron, A.; Pierce, R.; Laudet, V. A ligandumkötés a nukleáris receptorok evolúciója során történt. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997, 94, 6803–6808. [CrossRef]

179. Zhou, T.; Yan, X.; Wang, G.; Liu, H.; Gan, X.; Zhang, T.; Wang, J.; Li, L. Evolúciós mintázat és szabályozás elemzése annak alátámasztására, hogy miért léteztek diverzitási funkciók a PPAR géncsalád tagjain belül. Biomed. Res. Int. 2015, 2015, 613910. [CrossRef]

180. Crawford, NM Mechanisms for Nitric oxide synthesis in plants. J. Exp. Bot. 2006, 57, 471–478. [CrossRef] 181. Dohrmann, M.; Worheide, G. Az állatok korai evolúciójának datálása filogenomiai adatok felhasználásával. Sci. Rep. 2017, 7, 3599. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com