Metilxantinok és neurodegeneratív betegségek: Frissítés 1. rész

Absztrakt:

A metilxantinok (MTX) purin eredetű xantin származékok. Míg a természetben előforduló metil-xantinokat, például a koffeint, a teofilint vagy a teobromint széles körben fogyasztják élelmiszerekben, számos szintetikus, de nem szintetikus metil-xantint is használnak gyógyszerként, különösen a légúti szűkületek kezelésére. A jól bevált hörgővédő hatások mellett a metilxantin gyulladáscsökkentő és antioxidáns tulajdonságokkal is rendelkezik, közvetíti a lipidhomeosztázis változásait, és neuroprotektív hatással is rendelkezik.

A népesség elöregedésének fokozódásával egyre többen kezdenek odafigyelni arra, hogyan óvják egészségüket. Közülük az antioxidánsokról bebizonyosodott, hogy hatékonyan segítik az embereket az öregedési folyamat lelassításában és a memória javításában.

Az antioxidánsok olyan anyagokat jelentenek, amelyek ellenállnak a szabad gyökök oxidációjának a szervezetben. A szabad gyökök nagyon aktív kémiai molekulák, amelyeket a szervezetben zajló anyagcsere vagy külső környezeti tényezők termelnek. Amikor a szabad gyökök bizonyos mértékig felhalmozódnak, megtámadják a test sejtjeit, és károsítják a szervezet védekezőrendszerét, ami egyben az emberi öregedés egyik fő oka is. Az antioxidánsok semlegesíthetik és eltávolíthatják a szabad gyököket, ezáltal lassítják a sejtkárosodás mértékét.

Egyes tanulmányok kimutatták, hogy az antioxidánsok javíthatják az emberek memóriáját is. A memória az agy azon képessége, hogy feldolgozza és tárolja az információkat. Az életkorral és a fizikai állapot változásával a memória fokozatosan romlik. Azonban számos antioxidánsról, például C-vitaminról, E-vitaminról, flavonoidokról stb. kimutatták, hogy védik és javítják az agyműködést. Ezek az anyagok elősegíthetik az agysejtek növekedését és fejlődését, csökkenthetik az agysejtek károsodásának mértékét, és erősíthetik az agysejtek közötti kapcsolatot. Ezenkívül az antioxidánsok segíthetnek fenntartani a neuronális sejtmembránok integritását, ezáltal javítják a gondolkodást és a kognitív képességeket.

Röviden, az antioxidánsok az emberi egészség és a memória javításának egyik módja. Megfelelő étrenddel és életmódváltással több antioxidánst vihetünk magunkhoz, ezáltal erősítjük a szervezet védekezőképességét, és megőrizzük a kiváló egészségi állapotot és a memóriát. Látható, hogy fejlesztenünk kell a memóriát, a Cistanche pedig jelentősen javíthatja a memóriát, mivel antioxidáns, gyulladásgátló és öregedésgátló hatása van, ami segíthet csökkenteni az oxidatív és gyulladásos reakciókat az agyban, ezáltal megóvva az agy egészségét. idegrendszer. Ezen túlmenően, a Cistanche elősegítheti az idegsejtek növekedését és helyreállítását is, ezáltal javítva a neurális hálózatok összekapcsolhatóságát és működését. Ezek a hatások javíthatják a memóriát, a tanulási képességet és a gondolkodási sebességet, valamint megelőzhetik a kognitív diszfunkciók és a neurodegeneratív betegségek előfordulását.

Kattintson az ismerje meg az agyműködés javításának módjait

Az ismert molekuláris mechanizmusok közé tartozik az adenozinreceptor antagonizmus, a foszfodiészteráz gátlás, a kolinerg rendszerre gyakorolt ​​hatások, a Wnt jelátvitel, a hiszton dezacetiláz aktiválása és a génszabályozás.

Mivel a metil-xantinok bevitele a neurodegeneratív betegségekhez kapcsolódó számos útvonalat befolyásolja különböző pleiotróp mechanizmusokon keresztül, és mérsékelt mellékhatásai miatt, a metil-xantinok bevitele érdekes megközelítést jelent a neurodegeneráció kezelésében. Különösen az elmúlt években alaposan tanulmányozták a metil-xantinok hatását a neurodegeneratív betegségekre, és számos új szempontot sikerült tisztázni.

Ebben az áttekintésben az Alzheimer-kórhoz, Parkinson-kórhoz és szklerózis multiplexhez köthető metil-xantinok 2017 óta elért eredményeit foglaljuk össze, az epidemiológiai és klinikai vizsgálatokra összpontosítva, valamint a sejttenyésztési kísérletekben és állatkísérletekben a mögöttes molekuláris mechanizmusokat vizsgálva, hogy felmérjék a metilxantinok neuroprotektív potenciálját ezekben a sejtekben. betegségek.

Kulcsszavak: metil-xantinok; koffein; teobromin; teofillin; pentoxifillin; propentofillin; istradefillin; Alzheimer-kór; Parkinson-kór; Sclerosis multiplex.

1. Bevezetés

Ez az áttekintés összefoglalja a metil-xantinok és a neurodegeneratív betegségek, különösen az Alzheimer-kór (AD), a Parkinson-kór (PD) és a szklerózis multiplex (MS) közötti kapcsolatra vonatkozó legújabb eredményeket.

Ezeknek a multifaktoriális rendellenességeknek több közös kórszövettani jellemzője és mechanizmusa van, mint például a neuronális sejtvesztéssel összefüggő togliózis, a fehérjék hibás feltekeredése és felhalmozódása, oxidatív stressz és ideggyulladás.

Az AD esetében a betegség progressziója erősen összefügg az A peptid keletkezésével és aggregációjával, ami patológiás extracelluláris és intracelluláris fonalas lerakódásokkal, hiperfoszforilált tau fehérjékkel, ideggyulladással és szinaptikus veszteséggel jár.

A PD-t dopaminerg neurodegeneráció és -synuclein felhalmozódása jellemzi Lewy testekben. Ami az SM-et illeti, a betegség középpontjában a neuronok demyelinizációjához vezető ideggyulladásos folyamatok állnak.

Számos tanulmányt végeztek annak a kérdésnek a megválaszolására, hogy a xantin-származékok, mint a koffein és a teobromin jótékony tulajdonságokkal bírnak-e a fent említett betegségekben és a kognitív hanyatlásban előforduló jellegzetes kórszövettani változásokra vonatkozóan.

Bár a klinikai vizsgálatok eredménye, különösen az AD esetében, heterogén [1], néhány mechanizmust azonosítottak, amelyek megmutatják, hogy a metilált xantinszármazékok hogyan védhetnek az idegsejtek károsodásától.

Általánosságban elmondható, hogy fiziológiás koncentrációkban, amelyeket például kávéfogyasztással vagy metil-xantint tartalmazó italok fogyasztásával érünk el, a metil-xantinok az adenozin receptor (AR), hiszton-dezacetiláz aktivátor vagy antioxidáns antagonistáiként hatnak.

Ezeket az útvonalakat befolyásolva a xantin-származékok modulálhatják a neurodegeneratív betegségekhez kapcsolódó molekuláris mechanizmusokat, mint például a rosszul feltekeredett fehérjék felhalmozódása, az oxidatív stressz és az ideggyulladás. Érdekes módon az adenozinreceptor antagonisták jótékony szerepe a neurodegeneratív betegségek kezelésében az utóbbi években egyre nyilvánvalóbbá vált [2–5].

Szuprafiziológiás koncentrációkban, amelyeket például metil-xantinok gyógyszerként történő bevitelével lehet elérni, további mechanizmusokról számoltak be, mint például a foszfodiészterázok gátlása és a nagy affinitású ATP-függő ciklikus nukleotid transzporterek, amelyek szintén hozzájárulnak a metilxantinok neuroprotektív tulajdonságaihoz [6].

A xantin-származékok fent említett tulajdonságain kívül további mechanizmusokat javasoltak vagy kizártak az elmúlt években, amelyeket az alábbiakban részletesen összefoglalunk az ezekkel a kérdésekkel foglalkozó új klinikai vizsgálatokkal együtt (lásd még az ábrákat és táblázatokat).

2. Alzheimer-kór

2.1. Epidemiológiai és klinikai tanulmányok

Az elmúlt négy évben számos új klinikai és epidemiológiai tanulmány jelent meg, amelyek a koffein vagy más metil-xantinok kognitív teljesítményre gyakorolt ​​hatását vizsgálták az AD-vel kapcsolatban, lásd 1.

Jee Wook Kim és munkatársai az egész életen át tartó kávéfogyasztás és az AD biomarkerek közötti kapcsolatot elemezték az emberi agyban olyan neuroimaging technikák segítségével, mint a pozitronemissziós tomográfia (PET), mágneses rezonancia képalkotás és klinikai értékelés. A vizsgálatban 411 résztvevő vett részt, akiknél már enyhe kognitív károsodásban (MCI) szenvedtek, de nem diagnosztizáltak demenciát.

A vizsgálatban résztvevőket nagy és alacsony/nem kávéfogyasztókra osztották: 269 résztvevő, kávét, ill.<2 cups/day and 142 participants stated to drink two or more than two cups per day, reflecting higher coffee intake. The authors reported that a higher lifetime coffee intake was significantly associated with a reduced pathological cerebral amyloid deposition and could therefore be linked to a lowered risk for AD or cognitive decline even after controlling for potential cofounders. 

A kávéfogyasztás és a csökkent amiloid lerakódás közötti összefüggés mellett nem mutattak ki összefüggést a kávéfogyasztás és az AD-vel összefüggő glükóz-hipometabolizmus, az atrófia vagy a kéregvastagság, valamint az agyi fehérállomány-hiperintenzitás között [7]. csökkent A-koncentrációt feltáró egérmodellek vagy állatok [8,9].

Érdekes módon ez a tanulmány azt is feltárta, hogy a hatás kifejezettebb volt a hosszan tartó kávéivóknál, ami arra utal, hogy a magasabb kávéfogyasztás pozitív hatásai az A patológiával szemben több krónikus hatást foglalnak magukban, amelyek a rendszeres hosszú távú expozícióhoz kapcsolódnak, nem pedig a koffein rövid távú hatásához. Ezek az eredmények segíthetnek megmagyarázni, hogy egyes korábbi tanulmányok, amelyekben a rövidebb koffeinexpozícióval rendelkező résztvevők miért mutattak gyenge vagy egyáltalán nem korrelációt a koffein és a kognitív hanyatlás vagy az amiloidterhelés között, hangsúlyozva, hogy nemcsak a koffeinkoncentráció, hanem az expozíció időtartama is kritikus szerepet játszik a metilxantinok AD-ben.

Ebben az összefüggésben fel kell hívni a figyelmet Larsson és Orsini nyolc megfigyeléses prospektív tanulmányának új metaanalízisére. A szerzők nem találtak statisztikailag szignifikáns összefüggést a kávéfogyasztás és a demencia kockázata között. A demencia 95%-os konfidenciaintervalluma napi egy csésze kávé mellett 0,92, két csésze/nap 0,90, három csésze/nap 0,93, négy csésze/nap volt 1.01, és öt csésze/nap 1.11.

A szerzőkkel összhangban meg kell említeni, hogy különösen hosszú időn keresztül a kávéfogyasztás változhat, és nehéz pontosan megbecsülni. Ezen túlmenően három tanulmányt, amelyek a kávéfogyasztás AD-kockázatra gyakorolt ​​hatását mutatták be, nem vettek figyelembe, mivel a kávéfogyasztás különböző mennyiségi kategóriáit alkalmazták [10–13].

Egy másik érdekességre derít fényt Iranpour és munkatársai egy közelmúltbeli tanulmánya, amely a National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) adatait elemezte, 1440 60 évnél idősebb résztvevővel [14].

Különböző kognitív tesztek alkalmazásával a szerzők gyenge pozitív kapcsolatról számoltak be a magas koffeinbevitel és a kognitív funkciók között. Fontos, hogy a korreláció erősebb volt a férfiaknál, mint a nőknél, ami hangsúlyozta, hogy a metaanalízisben végzett vizsgálatok kombinálása mellett nagy, de valószínűleg még heterogénebb kohorszokat kaphat az alcsoport-elemzés.

Összefoglalva, ami a dózisfüggőséget illeti, a kávéfogyasztás és az AD-kockázat közötti összefüggés még mindig ellentmondásos, és további vizsgálatok hiányában jelenleg nem adható bizonytalanság nélkül.

2.1.1. A pozitív hatások a koffeinnek vagy a kávéban lévő egyéb vegyületeknek köszönhetők?

A koffein mellett a kávé számos biológiailag aktívnak ismert biológiai vegyületet tartalmaz, például fenilindánokat vagy a kávébab pörkölése során keletkező molekulákat [15,16].

Ezért nehéz megválaszolni azt a kérdést, hogy a lehetséges pozitív hatások a koffeinnek vagy más anyagoknak köszönhetők-e. Pontosan erre a fontos kérdésre válaszolva Xue Dong és munkatársai tanulmányukban a kávé, a koffeinmentes kávé, a koffeinmentes kávé és a kávéból származó koffeinbevitel összefüggését elemezték a kognitív teljesítménnyel.

A CERAD (konzorcium az Alzheimer-kór regiszterét létrehozó konzorcium) tesztet és a DSST-t (Digit Symbol Substitution Test) több mint 2500, 60 éves vagy annál idősebb NHANES résztvevővel végezték, akiknél nem diagnosztizáltak AD-t.

A kognitív teljesítménnyel kapcsolatos szignifikáns összefüggésekről számoltak be a kávé, a koffeintartalmú kávé és a kávéból származó koffein esetében, a koffeinmentes kávé esetében azonban nem [17], ami aláhúzza a metil-xantin-koffein kávéban betöltött fontos szerepét.

Azonban, mivel a régebbi tanulmányok a koffein mellett a kávéban lévő egyéb vegyületek jótékony hatásait is kimutathatták, ennek az eredménynek a koffein hatását kell hangsúlyoznia, de nem zárja ki, hogy más anyagok is hozzájárulhatnak a védőhatáshoz, különösen a koffeinnel kombinálva [18, 19].

2.1.2. Más metil-xantinok hatása az Alzheimer-kórra

A koffein mellett számos más metil-xantin ismert, amelyek potenciálisan védő hatással bírnak molekuláris mechanizmusukra. Mindazonáltal klinikai vizsgálatokból vagy humán mintákból nyert adatokból nagyon keveset tudunk az AD-vel kapcsolatos potenciális védő funkciójukról.

De Leeuw a különböző táplálkozási biomarkerek és a klinikai progresszió összefüggését vizsgálta kognitív hanyatlásban szenvedő betegeknél. Kiderült, hogy a teobromin szintje megemelkedett azon betegek egy alcsoportjában, akiknél alacsonyabb A 42 szint, de magasabb össz- és foszforilált tau szint is. Ezenkívül megállapították, hogy a magas teobrominszint összefüggésbe hozható az enyhe kognitív károsodásban (MCI) szenvedő betegek kognitív hanyatlásával [20].

Első pillantásra ezek az eredmények arra utalhatnak, hogy a metil-xantinok negatív hatással vannak a betegség progressziójára. Figyelembe kell azonban venni, hogy a koffein a májban teobrominná metabolizálódik.

A koffein gyorsabb vagy megváltozott metabolizációs sebessége növelheti a teobromint, de csökkent koffeinszint esetén. Kimutatták, hogy a teobromin a koffeinhez képest alacsonyabb anti-amiloidogén potenciállal rendelkezik [21].

Ezért a megnövekedett teobromin és a kognitív hanyatlás összefüggését befolyásolhatja a koffein gyorsabb lebomlása, ami alacsonyabb koffeinszintet eredményez.

Mivel azonban a koffeint ebben a cikkben nem vizsgálták, ez a lehetséges magyarázat spekulatív. Mindazonáltal, ennek az érvelésnek megfelelően, Mullins és munkatársai egy közelmúltban megjelent cikkében azt tárgyalták, hogy a genomszintű egyetlen nukleotid polimorfizmus (SNP) adatai segíthetnek-e megjósolni az étrendi beavatkozásokra adott egyéni választ.

A citokróm P450 1A2-t kódoló CYP1A2 gén felelős a koffein metabolizáció körülbelül 95%-áért, és tizenhárom SNP kapcsolódik ehhez a génhez. Ezen SNP-k egyike (rs762551) befolyásolja a koffein érzékenységét és azt, hogy milyen gyorsan metabolizálódik [22].

Sajnos nem ismert, hogy ez az SNP összefüggésben áll-e az AD-vel, de kétségtelenül ez a CYP1A2 génben lévő SNP, amely a koffeinbevitelre hatással van, megmagyarázhatja a klinikai vizsgálatok heterogén eredményeit, és ezt figyelembe kell venni a további klinikai vizsgálatok során, mivel az SNP-adatok manapság nagyon gyorsak és olcsón beszerzett.

Ezért a klinikai vizsgálatok során a CYP1A2 variánsokat további fontos tényezőnek kell tekinteni, amely nagymértékben befolyásolja a metil-xantinok farmakokinetikáját.

Fontos, hogy a metil-xantinok farmakokinetikáját az életmód vagy a táplálkozási szokások tovább befolyásolhatják. Például arról számoltak be, hogy a koffeinfogyasztás és a dohányzás abbahagyása kombinálva a koffein plazmaszintjének több mint kétszeres növekedésével jár együtt, ami akár koffeintoxicitási tüneteket is kiválthat [23].

Összefoglalva, a metil-xantin plazmaszintjének vagy a metil-xantinok farmakokinetikáját befolyásoló életmódbeli szokásoknak ismeretének hiánya, valamint a CYP1A2 variánsok további analízise megnehezíti a metil-xantinok neurodegeneratív betegségek kezelésében vagy megelőzésében betöltött hatásának becslését, és ezt a betegséget meg kell fontolni. figyelmeztetés a korábbi tanulmányok értelmezésére.

Ezenkívül a szintetikus metil-xantinok egy érdekes anyagcsoport, amely alkalmas lehet az AD kezelésére vagy megelőzésére, mivel foszfodiészteráz-inhibitorként képesek működni.

A klinikai vizsgálatok, epidemiológia és metaanalízisek közelmúltban készült szisztematikus áttekintése szerint a propentofillin az egyetlen foszfodiészteráz-gátló, amely befejezte a klinikai klinikai vizsgálatok hatékonyságát, amelyek a kognitív képesség és a demencia súlyosságának javulását mutatták enyhe-közepes fokú AD-betegeknél.

A propentofillint a foszfodiészterázt gátló xantin-származékok leghatékonyabb gátlásának találták, mivel gátolja számos foszfodiészteráz izoformát, különösen a foszfodiészteráz 2-t és 4-et.

A szerzők ezért javasolják a propentofillin és a foszfodiészteráz 5 gátló szildenafil együttes kezelését az AD megelőzésére vagy kezelésére [6]. Ezen adatok alapján további klinikai vizsgálatokat kell végezni ennek a szintetikus metilezett xantinnak az AD tüneteire és súlyosságára gyakorolt ​​hatásának elemzésére.

Figyelembe kell venni, hogy a klinikai vizsgálatoknak olyan korlátai lehetnek, mint a nem reprezentatív mintapopulációk, a zavarok következményei vagy a résztvevők személyes motivációja arra, hogy bevallják kávéfogyasztásukat. További érdekesség az egyéni koffeinérzékenység és a metil-xantinok fent említett farmakokinetikája.

2.2. Állattanulmányok/molekuláris utak

A koffein felvételét illetően Liang Jin és munkatársai állatkísérletei kimutatták, hogy a bélben való permeabilitás és a koffein szájon át történő felszívódása nem befolyásolta a családi AD szórakozási modelljében. Beszámoltak arról, hogy a plazma koffeinkoncentrációja és a teljes agyi expozíció nem különbözött a vad típusú és az APP/PS1 egerek között orális adagolás után.

Az APP/PS1 egerek humán transzgéneket tartalmaznak mind a svéd mutációt hordozó APP-hoz, mind az L166P mutációt tartalmazó PSEN1-hez, ezért olyan transzgenikus egérmodellt képviselnek, amely túltermeli az A-t, és amelyet gyakran használnak az AD neuropatológiai mechanizmusainak, valamint a gyógyszerek AD-re gyakorolt ​​​​terápiás hatásainak tanulmányozására. 26].

Ezzel összhangban a szerzők egy korábbi tanulmányukban kimutatták, hogy a bélben és a májban található Cyp1a2 bősége nem különbözik az APP/PS1 egerekben a vad típusú egerekhez képest [27]. Ezek az adatok azt sugallják, hogy a koffein potenciális terápia az AD számára, mivel felvétele nem károsodott fekvőbetegek, akik ebben a neurodegeneratív betegségben szenvednek.

Egy másik állatkísérletben, amelyet Zappettini és munkatársai végeztek, az AD-szerű Tau patológia (THY-Tau22 transzgénikus egerek) egérmodelljét alkalmazták a terhesség alatti koffeinexpozíció hosszú távú következményeinek vizsgálatára.

Eredményeik arra utalnak, hogy a Tau-patológiával összefüggő kóros jellemzők korábban jelentkeznek a koffeinnek kitett egerek utódaiban, ezért a terhesség alatti koffeinexpozíció a korai AD-szerű patológia kockázati tényezője [28].

A koffein mellett a teobromin metabolitjának neuroprotektív hatásait is elemezték állatkísérletekben. Yoneda és munkatársai arról számoltak be, hogy az orálisan adott teobromin (0,05% 30 napig) kimutatható a plazmában és az agykéregben vad típusú egereknél. (A felhasznált egértörzs itt C57BL/6NCr egerek voltak, ezeknek az egereknek a nómenklatúrája kizárólag származásuknak köszönhető, mivel a C57BL/6 szubtörzs TheJackson Laboratory-ban történő létrehozása után a C57BL/6N és C57BL/6J alvonalak elkülönültek, és a Cr jelentése Charles River. mert ez a társaság 1974-ben szerezte meg tenyésztelepeiket [29]).

Foszfodiészteráz inhibitorként hathat az agyban, és fokozza a cAMP/CREB/BDNF útvonalakat oly módon, hogy támogatja a sejtek túlélését és a neuronális funkciókat. Ezenkívül a teobrominnal táplált egerek jobb teljesítményt mutattak a háromkaros motoros tanulási feladatban [30]. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a kakaótermékek jótékony hatással vannak a tanulásra és a memóriára.

Az adenozin A2-receptor (A2AR) antagonista istradefillin esetében, amely gyógyszer, amely Japánban PD-re engedélyezett (részletes információkért lásd később), egy Orr és munkatársai által végzett állatkísérletben vizsgálták ennek a reagensnek az öregedő egerek kognitív funkcióit javító képességét. AD-szerű amiloid plakk patológiával.

A szerzők megnövekedett térbeli memóriáról és habituációról számoltak be APP transzgenikus egereknél, akiket alacsony dózisú istradefillinnel kezeltek (10 mg/kg/nap vagy annál kisebb), és hangsúlyozzák ennek az adenozinreceptor antagonistának a további vizsgálatának fontosságát, mint az AD vagy más neurodegeneratív betegségek lehetséges terápiás megközelítését. a PD mellett [31].

Ebben az összefüggésben Franco és munkatársai egy közelmúltbeli in vitro vizsgálata azt sugallja, hogy az A2AR antagonistái befolyásolják az N-metil-D-aszpartát ionotróp glutamát receptorok (NMDAR) működését, mivel az A2AR aktiválása magasabb NMDAR funkcionalitáshoz vezet a neuronokban [32].

Az elmúlt években számos kísérleti vizsgálatot végeztek a metil-xantinok, mint a koffein AD-ben megfigyelt jótékony hatásainak hátterében álló molekuláris mechanizmusok tisztázására.

Gastaldo és munkatársai tanulmányukban azt vizsgálták, hogy az élelmiszer-összetevők (többek között a koffein) egy közvetett, membrán által közvetített útvonalon keresztül befolyásolhatják-e az A peptid aggregációját AD-ben, mivel a membránokról ismert, hogy döntő szerepet játszanak a peptid aggregáció korai szakaszában.

A szerzők szintetikus agymembránokat használtak a koffein hatásának elemzésére az A 25-35 membránaktív fragmens keresztlapjaiból álló aggregátumok méretére és térfogati hányadára.

A koffeinről számoltak be, hogy a molekuláris dinamikai szimuláció első 150 ns-ában spontán feloszlik a membránokba, és azt találták, hogy főként a membránok fej-farok határfelületén helyezkedik el – és néhány esetben átmenetileg a hidrofób magon belül is. Az A 25-35 peptideket mikroszkóppal találták meg, hogy kifejezett amiloid fibrillumot képezzenek, amelyek a membránok tetején helyezkednek el koffein jelenlétében.

Ezenkívül röntgendiffrakciós módszerrel azt találták, hogy a koffein a membrán megvastagodásához és a membrán folyékonyságának csökkenéséhez vezet, valamint az A 25-35 peptid jelenlétéhez, valamint a lokális membrán görbületének növekedéséhez, amelyet valószínűleg az extracelluláris A aggregátumok képződése indukál. rostok. Ezenkívül a tioflavin T-vel végzett UV-látható spektroszkópiai vizsgálataik során a koffein hozzáadása után 420 nm-en szignifikáns növekedést találtak a lapok fluoreszcens jelében [33].

A koffein membránokra gyakorolt ​​hatásával kapcsolatban hasonló eredményeket kaptak a szerzők egyik korábbi tanulmányában [34]. A koffein és az A peptidek kapcsán Gupta és munkatársai molekuláris dinamikai szimulációik eredményeként az A {{2 keresztstruktúráinak dezorganizációjáról számoltak be. }} fibrillin a koffein jelenléte. Ez a destabilizáló hatás tovább gátolhatja az aggregátumok képződését [35].

Az A homeosztázist illetően Janitschke és munkatársai a metil-xantinok, a koffein, a teobromin, a teofillin, a pentoxifillin és a propentofillin hatásait vizsgálták humán neuroblasztóma sejtekben.

Arra a következtetésre jutottak, hogy a vizsgált xantinszármazékok pleiotróp mechanizmusokon keresztül csökkentik az A szintjét azáltal, hogy az amiloid prekurzor fehérje feldolgozását az amiloidogénről a nem amiloidogén útvonalra tolják, befolyásolva a fehérje stabilitását és a génexpressziót, valamint közvetlenül befolyásolják az érintett szekretázokat.

Ezenkívül ezek a metilxantinok csökkentik az oxidatív stresszt, a koleszterinszintet és az A 1-42 aggregációját az SH-SY5Y neuroblasztóma sejtekben [21]. Egy másik út, amelyen keresztül a koffein közvetítheti farmakológiai aktivitását, a kolinerg rendszer.

Ebben az összefüggésben Fabiani és munkatársai egycsatornás felvételeket és fluoreszcens méréseket használtak a koffein nikotin-acetilkolin receptorra (AChR) gyakorolt ​​hatásának vizsgálatára.

Eredményeik azt mutatják, hogy a koffein részleges agonistaként és ioncsatorna-blokkolóként hat a neuronális 7-nél és az izom nikotinreceptorainál (AChR) különböző koncentrációkban, és azt sugallják, hogy ez a metilxantin többcélú gyógyszer az AD kezelésére [36].

Érdekes módon Kumar és munkatársai több mint 600 természetes eredetű molekulát vizsgáltak meg az acetilkolin metabolizmus moduláló képessége szempontjából. Azt találták, hogy a koffein hasonló AChE-gátló potenciállal rendelkezik, mint a donepezil, amely egy általánosan használt gyógyszer az enyhe és közepes fokú demencia kezelésére.

Ezenkívül a koffein nem mutat neurotoxicitást az elsődleges (E18) hippocampalis neuronokban, de jelentősen javítja a neuronok túlélését és véd a neurodegenerációtól [37].

For more information:1950477648nn@gmail.com