Mikroglia adenozin receptorok: az előkondicionálástól az M1/M2 egyensúly módosításáig az aktivált sejtekben 1. rész

Absztrakt:

A neuronok túlélése a glia, azaz az asztroglia és a mikroglia támasztól függ. A neuronok elpusztulnak és a mikrogliák nem csak a neurodegeneratív betegségekben, hanem a fiziológiás öregedésben is aktiválódnak.

A gliasejtek fontos támasztósejtek az agyban, és évek óta úgy gondolják, hogy csak támogatják és fenntartják a neuronok működését. Az elmúlt évek kutatásai azonban kimutatták, hogy a gliasejtek nagyon fontos szerepet játszanak az agyban, és szorosan kapcsolódnak számos neurológiai funkcióhoz, beleértve a memóriára gyakorolt ​​hatásukat is.

A gliasejtek különféle neurotranszmittereket és neurotróf anyagokat termelhetnek, amelyek közvetlenül vagy közvetve befolyásolhatják az idegsejtek aktivitását és a hálózati kapcsolatokat. A legújabb kutatások azt mutatják, hogy a gliasejtek a hosszú távú memória kialakításában és tárolásában is nagyon fontos szerepet játszanak.

Egy közelmúltban végzett tanulmány azt mutatja, hogy a gliasejtek képesek felszabadítani a D-szerint nevű neurotranszmittert, amely a glutamát receptorokhoz kötődve elősegíti az idegsejtek közötti kapcsolatokat és információátvitelt. Ezenkívül a gliasejtek módosíthatják a szinaptikus plaszticitást, hosszú távú változásokat idézhetnek elő a tanulási és memóriafolyamatokban, és hosszú távú tárolási nyomokat képezhetnek az agyban.

Emellett a gliasejtek az idegi környezet tisztaságát és stabilitását is fenntarthatják azáltal, hogy eltávolítják az agyi idegsejtek által termelt anyagcsere-hulladékokat és mérgező anyagokat. Ez elősegíti az agy neurológiai funkcióinak jó fejlődését és normális működését is.

Ezért a gliasejtek szorosan kapcsolódnak a memóriához, és többféle úton is befolyásolhatják az agy memóriaműködését. Bár a gliasejteket a korábbi kutatások sok éven át figyelmen kívül hagyták, az emberek mára fokozatosan felismerték fontosságukat, ami nagy jelentőséggel bír az agyműködés és a betegségek kezelésének mélyreható megértésében.

Ezért aktívan oda kell figyelnünk a gliasejtek agyban betöltött szerepére és befolyására, tiszteletben kell tartanunk a tudományos kutatások eredményeit, meg kell ragadnunk az új tudományos és technológiai fejlesztéseket és kezelési módszereket, hogy az emberi agy tökéletesebb és egészségesebb módon működhessen. állapot. Látható, hogy javítanunk kell a memórián, a Cistanche deserticola pedig jelentősen javíthatja a memóriát, mert a Cistanche deserticola egy hagyományos kínai gyógyászati ​​anyag, amelynek számos egyedi hatása van, amelyek közül az egyik a memória javítása. A Cistanche deserticola hatékonysága a benne található számos hatóanyagnak köszönhető, beleértve a csersavat, poliszacharidokat, flavonoid glikozidokat stb. Ezek az összetevők számos úton elősegíthetik az agy egészségét.

Kattintson a Tudjon meg 10 módot a memória javítására

Az egykor károsnak tekintett aktivált mikroglia két fő fenotípust fejez ki: a gyulladást elősegítő vagy M1-et és a neuroprotektív vagy M2 fenotípust. Amikor neuroinflammáció, azaz mikrogliaaktiváció lép fel, fontos a jó M1/M2 egyensúly elérése, azaz egy bizonyos ponton az M1 mikrogliát az M2 sejtekbe kell torzítani, hogy megakadályozzuk a krónikus gyulladást és biztosítsuk a neuronok túlélését.

A G-protein-kapcsolt receptorok általában, és különösen az adenozinreceptorok potenciális célpontok az M2-sejtek számának növelésére. Ez a cikk leírja a mikroglia aktiválódásának hátterében álló mechanizmusokat, és elemzi, hogy ezek a sejtek, amelyek az első károsító eseménynek lettek kitéve, készen állnak-e az előkondicionálásra, hogy jobban reagáljanak a károsabb eseményeknek való kitettségre. Az adenozin receptorok az előkondicionálásban való részvételük miatt relevánsak.

Az aktivált mikroglia sejtekben is túlzottan expresszálódnak. Itt tárgyaljuk az adenozinreceptorok és az adenozinreceptorok és a kannabinoidok aszterápiás célpontjai által alkotott komplexek lehetőségét a mikroglia által közvetített neuroprotekció biztosítására.
Kulcsszavak: neurodegeneráció; öregedés; Parkinson kór; Alzheimer kór; neuroprotekció;neuronális túlélés; kannabinoidok; receptor heteromerek.

1. Bemutatkozás

A gliasejtek kulcsszerepet játszanak a központi idegrendszer (CNS) működésében. Az asztrociták jobban foglalkoznak a neuronok energia- és szerkezeti szükségleteinek kielégítésével, míg a mikroglia megfigyelő funkciója elsősorban abból áll, hogy megóvja a neuronokat a mérgező eseményektől, de az is, hogy eliminálja őket. sejttörmelék fagocitózison keresztül. Az asztrociták a neuroprotekció sejtes célpontjai [1,2], azonban jelen áttekintés középpontjában a mikroglia áll. A mikrogliák a központi idegrendszerben (CNS) található immunsejteknek tekintendők.

A mikroglia aktiválódása az idegrendszer fejlődésében, az egészséges agyban és sokféle körülmény között fordul elő, az agyi hipoxiától/ischaemiától a neurodegeneratív betegségekben előforduló neuronaldeath régiókig. Humán poszt mortem mintákon végzett kísérletek a mikroglia aktiváció markereit mutatják egészséges agyban, azaz olyan egyénekben, akiknél nincsenek klinikai neurológiai tünetek. [3–5].

Ischaemiás stroke esetén az aktivált mikroglia működését a vérből beszivárgó aktivált makrofágok egészítik ki. Többek között epilepszia vagy neurodegeneratív betegségek esetén a makrofágok nem játszanak érdemi szerepet, kivéve a vér-agy gát működésének károsodását. Mindezekben az esetekben a mikroglia/makrofágok aktiválódása neurogyulladásnak minősül. Egyes szerzők szívesebben beszélnek mikroglia aktivációról és végül pszeudogyulladásról [6], mivel a mikroglia aktiválódása nem feltétlenül jár semmilyen patológiával; például a fejlődő agy nem tekinthető gyulladtnak.

Meg kell jegyezni, hogy vannak bizonyítékok a mikroglia aktivációra az életmódbeli stressz következményeként [7]. Az egyik első ischaemiával és mikrogliával foglalkozó tanulmány a hippocampusban leírta, hogy a mikroglia hogyan aktiválja a fagocitáló degeneráló neuronokat és expresszálja a fő hisztokompatibilitási MHC-II komplex antigénjeit. [8].

Míg egy akut traumás esemény vagy stroke valószínűleg mikroglia aktiválódását okozza, aktivált mikrogliát találtak az agyban vagy a neurodegeneratív betegségekben [9], többek között Parkinson-kórban (PD) [10, 11], Alzheimer-kórban szenvedő betegeknél. (AD) [12–14] és Huntington-kór [15,16]. A mikrogliák pontos szerepének kezelése ezekben a betegségekben olyan kihívás, amely miatt egyre jobban tudatosul e sejtek potenciálja, mivel két fő fenotípust, az M1 néven ismert fenotípust mutathatnak be. és M2, az első gyulladásgátló, a második neuroprotektív [2].

Az aranystandard ezen a területen az lenne, hogy megtalálják a módját az M1 mikroglia átalakításának M2-vé, a végső cél a neurodegeneratív betegségek progressziójának lassítása [17]. A mikrogliaaktivációt először fagocita kapacitással, immunkémiai vizsgálatokkal és a gyulladást elősegítő citokinek felszabadulásának meghatározásával értékelték. Az elmúlt két évtizedben új eszközöket vezettek be a mikroglia fenotípus (M1, M2 és intermedier fenotípusok) molekuláris szintű jellemzésére. Ezek az új eszközök főként azon fehérjék expresszióját veszik figyelembe, amelyek jelenléte az egyik fenotípusban bőséges, míg a másikban ritkán fordul elő (lásd [18]).

Jelenleg M1 vagy M2 markerekként ismertek, és jelentős részüket kereskedelmi forgalomban kapható ad hoc antitestekkel azonosították, amelyek már természetes forrásokból (például agyszeletek) is kimutathatók.

Ellentmondások merültek fel az aktivált mikroglia polarizációjával kapcsolatban, ami még az M1 és M2 sejtek létezésének tagadásához is vezetett. [19]. Feltételezték, hogy az aktivált makrofágok és mikrogliák fenotípusát átfedő funkciókkal és markerekkel rendelkező sejtek repertoárja alkotja [20]. Az M1/M2 nómenklatúra azonban mind a makrofágok, mind a mikrogliák kutatási területén alapvető fontosságú volt és ma is az. Meg kell jegyezni, hogy az M2 makrofágok vagy mikrogliák tovább oszthatók 2a, 2b, 2c és 2d csoportokra (lásd [21–26]).

Példaként egy nemrégiben készült jelentés azt mutatja, hogy az interleukin-kezelés hatására előállított M{0}}ferde mikroglia transzplantációja a motoros funkciók jelentős helyreállításához vezetett a gerincvelő-sérülés (SCI) modelljében. A szerzők arra a következtetésre jutottak: "Eredményeink azt mutatták, hogy az IL-4 stimulációval nyert M2 mikroglia ígéretes jelölt lehet SCI sejttranszplantációs terápiájára" [27].

A G-protein-kapcsolt receptorok (GPCR-ek) modulálják a mikroglia aktivációs eseményeit. Ebben az áttekintésben a GPCR-ek egy alcsaládját választottuk ki, nevezetesen az adenozin receptorokat (AR-eket), mivel ezek fontos szereplői a mikroglia működésének, és mivel vannak olyan gyógyszerek, amelyek az AR-t célozzák, amelyeket nemrégiben hagytak jóvá neurodegeneratív betegségek kezelésére (lásd alább).

2. Purinerg P1 és P2 receptorok

A purinerg idegeket a néhai Geoffrey Burnstock professzor, egy igazán inspiráló tudós fedezte fel [28–30]. A purin nukleotidot, az ATP-t az idegrendszer különböző sejtjei bocsáthatják ki (lásd [31]); néhány neuronban azonban vezikulákban raktározódhat, és egy inger hatására felszabadul (lásd a [32] történeti perspektíváját).

Az extracelluláris közegbe felszabaduló ATP a neurotranszmitter hatásán kívül az emberi test minden rendszerében különféle hatásokat fejt ki. Ezeket a hatásokat az úgynevezett P2 purinergicreceptorok közvetítik, amelyek a reagáló sejt sejtfelszínén helyezkednek el.

A P2 receptoroknak két típusa van, a ligandumfüggő ioncsatornák, amelyeket hét különböző, eddig felfedezett alegység homotrimerei vagy heterotrimerei alkotnak (P2X1-től P2X7-ig) [33] és GPCR-ek, amelyek P2Y néven ismertek, nyolc taggal [34]. Gyakorlatilag az emberi test bármely sejtje, például a vese [35] vagy a tüdő [36] rendelkezik egy vagy több ilyen receptorral.

Ez a tanulmány nem a P2-re összpontosít, hanem a P1 (vagy adenozin) receptorokra, amelyek felismerik az ATP extracelluláris lebomlását követően keletkező nukleozid-származékot, az adenozint. Az alladenozin receptorok az emberi agyban expresszálódnak, de az adott régiótól függően különböző szinteken (1. táblázat). Érdekes módon az mRNS-transzkriptumok expressziója minden típusú adenozinreceptor esetében megemelkedett a bazális ganglionokban.

Az extracelluláris ATP-t az ektonukleotidázok lebontják, és AMP képződnek, amely az ekto{0}}nukleotidáz (CD73) szubsztrátja, amelynek reakcióterméke az adenozin (extracelluláris). Az intracelluláris adenozin számos anyagcsere-folyamatban vesz részt. Valójában az adenozin felszabadulhat a sejtekből az extracelluláris környezetbe, és kölcsönösen felvehető, hogy végül anabolikus úton újraszintetizálja az ATP-t.

Lehetőség van arra is, hogy az extracellularadenozint extracelluláris inozinná alakítsák ektoadenozin-deamináz segítségével [37–42]. Egyrészt az adenozin a neuronokban található P1 receptorokra hat, de nem szabadul fel a szinaptikus vezikulákon keresztül; ezért nem neurotranszmitternek, hanem neuromodulátornak tekintik. Másrészt a P1 receptorok az emberi test gyakorlatilag minden sejtjében expresszálódnak, beleértve a mikrogliát is.

A P1 vagy adenozin receptorok a G protein-kapcsolt receptorok (GPCR) szupercsaládjába tartoznak. Eddig négyet fedeztek fel: A1, A2A, A2B és A3. Az A1 és A3 Gi-hez kapcsolódik, így inaktiválja az adenilát-ciklázt és csökkenti az intracelluláris cAMP-szintet. Az A2A és A2B a Gs-ekhez kapcsolódnak, így aktiválják az adenilát-ciklázt és növelik az intracelluláris cAMP-szinteket.

Ezért az adenozin receptor (AR) aktiválása szabályozza a protein kináz A (PKA) aktivitását. Ezen túlmenően, a PKC aktiválódhat az A2B receptor által közvetített intracelluláris kalciummobilizáción keresztül [43–45], és más útvonalak is érintettek lehetnek, például a mitogén-aktivált protein kináz (MAPK) útvonal. Végül, az ionfluxusokat eltérően befolyásolja az adenozin kölcsönhatása az AR-kon [46].

Meg kell jegyezni, hogy a GPCR-ek kölcsönhatásba léphetnek, ami heteromerek kialakulásához vezethet, amelyek funkciója eltér a kölcsönhatásba lépő receptorokétól [47]. Számos példa van az AR-ek által alkotott heteromerekre; kölcsönhatásba léphetnek egymással, például A1-A2A és [48–51] A2A-A2B komplexeket képezhetnek [52,53], vagy a GPCR-szupercsalád más tagjaival például A2A-CB1-et alkotnak. vagy A2A-CB2 komplexek [54–56].

Szilárd bizonyítékok állnak rendelkezésre az AR-tartalmú heteromerek jelentőségét illetően a mikrogliaaktiváció modulálásában és terápiás célpontként a neurodegeneratív betegségek leküzdésében [57].

A neuronokban a mitokondrium homeosztázis kulcsfontosságú tényező a neurodegeneráció megelőzésében [58]. Annak ellenére, hogy a GPCR-ekről úgy gondolják, hogy az extracelluláris ingerekre reagálnak, a mitokondriumokban is megtalálhatók [59–61], ahol részt vehetnek az oxidatív terhelés és a mitokondriális teljesítmény szabályozásában.

A jövő fogja megmondani, hogy a GPCRsin neuronális és/vagy gliális mitokondriumok lehetnek-e terápiás célpontok a neurodegeneratív betegségek leküzdésében. Érdekes módon a neurodegeneratív betegségek kockázata csökken a természetes adenozinreceptor antagonisták, nevezetesen a teofillin (tea) és a koffein (kávé- és kólaitalok) fogyasztása [62–77].

For more information:1950477648nn@gmail.com