Mikroglia adenozin receptorok: az előkondicionálástól az M1/M2 egyensúly módosításáig az aktivált sejtekben 2. rész

3. Az adenozinreceptorok (AR) terápiás célpontok lehetősége

Az AR-okra ható új gyógyszerek megszerzéséért folytatott versenyben tapasztalt számos kellemetlenség után kiváló kilátások vannak e receptorok ligandjainak humán felhasználásának jóváhagyására. Sok éven át maga az adenozin volt az egyetlen olyan gyógyszer, amely az AR-kat célozta meg, amelyet emberi használatra jóváhagytak. .

Az utóbbi években a technológia folyamatos fejlődésével és alkalmazásával egyre több tanulmány mutatott ki szoros kapcsolatot az AR technológia és a memória között. A virtuális és a valós világ közötti interakción keresztül az AR-technológia serkentheti az emberek érzékszerveit, intuitív és élénk információkat szolgáltathat, valamint bővítheti az emberek tudását és megértését. Ugyanakkor az AR-technológia személyre szabott tanulási és képzési tapasztalatokat biztosíthat, új lehetőségeket hozva az emberek intellektuális és oktatási fejlődésébe.

Számos tanulmány és gyakorlat megerősítette az AR technológia és a memória közötti kapcsolatot. Például az orvostudományban és a pszichológiában a kutatók az AR technológiát használták számos intervenciós program kidolgozására memória- és kognitív károsodások kezelésére. Ezek a megoldások a modern idegtudomány és kognitív pszichológia elméletein alapulnak, kombinálva az AR technológia előnyeivel, hogy javítsák az emberek memóriáját és tanulási képességeit különféle módszerekkel és eszközökkel, például virtuális edzéssel, szimulált valós környezetekkel, továbbfejlesztett reprezentációkkal stb. .

Emellett az AR technológia az oktatás és képzés területén is alkalmazható, hogy a hallgatók és a szakemberek átfogó és személyre szabott tanulási élményt nyújtsanak. Az AR-technológia segítségével a tanulók virtuális környezetben interakcióba léphetnek tárgyakkal vagy jelenetekkel, így a tanult ismereteket konkrét jelenetekre leképezhetik, és mélyebb megértést és memóriát szerezhetnek. A szakképzés szempontjából az AR technológia intuitívabb és gyakorlatiasabb képzési tapasztalatot tud nyújtani a szakembereknek, segítve őket a szükséges készségek és ismeretek gyorsabb elsajátításában és alkalmazásában.

Összefoglalva, az AR technológia és a memória közötti kapcsolat széles körű alkalmazási kilátásokkal és lehetőségekkel rendelkezik. Az AR technológia jobb tanulási és képzési tapasztalatot biztosít az embereknek, és szórakoztatóbb és innovatívabb gondolkodást biztosít. Meggyőződésem, hogy a jövőbeni fejlődés során az AR-technológia tovább fog bővülni és javulni fog, több hasznot és eredményt hozva az emberek oktatására, egészségére és életére. Látható, hogy javítanunk kell a memórián, a Cistanche deserticola pedig jelentősen javíthatja a memóriát, mivel a Cistanche deserticola antioxidáns, gyulladáscsökkentő és öregedésgátló hatással bír, ami segíthet csökkenteni az oxidációt és a gyulladásos reakciókat az agyban, ezáltal védi a az idegrendszer egészsége. Ezenkívül a Cistanche deserticola az idegsejtek növekedését és helyreállítását is elősegítheti, ezáltal javítva a neurális hálózatok összekapcsolhatóságát és működését. Ezek a hatások javíthatják a memóriát, a tanulást és a gondolkodási sebességet, valamint megakadályozhatják a kognitív diszfunkciók és a neurodegeneratív betegségek kialakulását.

Kattintson a Tudás gombra a rövid távú memória javításához

Annak ellenére, hogy az adenozin szív- és érrendszerre gyakorolt ​​hatását korán felfedezték [78], tudomásunk szerint nem létezik AR-hoz kapcsolódó gyógyszer a szív- és érrendszeri betegségek leküzdésére.

Az adenozin azonban életeket mentett meg a sürgősségi osztályon, mivel a paroxizmális tachycardiát sinusritmussá alakítja. Ennek a csak kórházakban végzett beavatkozásnak a javaslatának fő alapja az ötvenes évek második felében különböző laboratóriumok által végzett munka volt. A berni laboratóriumból származó adatok lehetővé tették a nukleozid tachycardia leküzdésére való alkalmazásának szabadalmaztatását [79–81].

Érdekes, hogy miért nem léteznek olyan új gyógyszerek, amelyek a szívbetegségek leküzdésére alkalmas adenozinreceptorokat célozzák, különösen miután kiderült, hogy az adenozin A2A receptor (A2AR) antagonisták, amelyek biztonságosak, hatékonyan visszafordítják a kóros kalcium kezelést a pitvarfibrillációban szenvedő betegek sejtjeiben [82–84 ], a betegségben nincs hatékony gyógyszer. Az AR antagonisták általában biztonságosak.

A legtöbbet fogyasztott (világszerte) pszichoaktív vegyületek az AR antagonisták. Természetes metil-xantinokra utalunk, pl. a kávéban lévő koffeinre, a teában lévő teofillinre és a kakaóban lévő teobrominra. Ezeket a metil-xantinokat általában biztonságosnak tekintik [76,85–87]. Emberi használatra engedélyezettek; számos OTC (vény nélkül kapható) gyógyszerben és légúti megbetegedések egyes terápiáiban vannak jelen.

Ezenkívül a metil-xantinok fogyasztása csökkenti a neurodegeneratív betegségek kockázatát, amelyek fő kockázati tényezője az életkor [67,71,72,76,86,88,89]. Az A2AR antagonistákat párhuzamosan fejlesztették ki különböző gyógyszeriparban cégek.

Úgy tervezték, hogy bejussanak az agyba, és hatásosak legyenek a Parkinson-kór (PD) kezelésére, egy neurodegeneratív betegségre, amely a substantia nigra dopamintermelő neuronjainak degenerációjával jár. A striatumban ellentétes dopamin-adenozin funkcionalitás miatt azt feltételezték, hogy a dopamin hatása PD betegekben fokozódhat, ha az A2AR blokkolva van [90–96].

Ezen túlmenően állatmodelleken végzett kísérletek azt sugallták, hogy az A2AR blokkolása neuroprotekciót biztosít, így felvehető annak a lehetősége, hogy az AR antagonisták késleltetik ennek a neurodegeneratív betegségnek a progresszióját [74,75,97–107].

Erősen szelektív A2AR antagonistákat fejlesztettek ki, és néhány évvel ezelőtt az első osztályú gyógyszert jóváhagyták PD koadjuváns terápiájára. A KW-6002, más néven istradefillin(PD) [108,109] volt az, amelyet először Japánban (NouriastTM), évekkel később pedig az USA-ban (NourianzTM) hagytak jóvá.

A szabályozó testületek ilyen döntései két különböző és lakott országban megnyitják az utat az AR ligandumok jóváhagyása előtt számos betegség esetében. Még a rák esetében is nagy a remény, mert az AR antagonisták javítják az immunterápiák hatékonyságát [110–114].

4. Neuron kontra Glia a neurodegenerációban

A neuroprotekció területén alapvető kérdés, hogy a neuronokat vagy a gliát célozzuk-e meg. Véleményünk szerint a neuronok álltak a színpad középpontjában a neuroprotektív beavatkozások feltárásában és tesztelésében, hogy lassítsák a neurodegeneratív betegségek progresszióját. Az idegsejtekre gyakorolt ​​közvetlen hatást azonban megkérdőjelezi a problémákkal küzdő idegsejtek rossz túlélési lehetőségei, amelyek előbb-utóbb meg fognak , meghal.

Előfordulhat, hogy a neuronok feltételezett halálmechanizmusának blokkolása nem hatékony az öregedő vagy diszfunkcionális neuronok esetében [115]. A sejtterápia olyan problémákat is legyőzhet, mint a sejtek számának növeléséből álló neuroprotekció anélkül, hogy szükségszerűen befolyásolná a meglévő neuronok sorsát.

Ellenkezőleg, kétséges, hogy a szenvedő neuronok megfertőzését célzó vírusvektorokkal végzett génterápia megelőzheti a neurodegenerációt: segíthet a tünetek csökkentésében, de nincs okunk azt hinni, hogy a génterápia meghosszabbíthatja a fertőzött neuron élettartamát. glia túlélése és megfelelő működésének fenntartása érdekében. A gliasejtek rákja valóban segít a sejthalál felgyorsításában, de hatékonyak a neuronaldeath megelőzésében vagy késleltetésében [115].

Köztudott, hogy az asztroglia szabályozó molekulákat cserél neuronokkal, amelyek az energiatermeléshez szükséges molekulákat is biztosítják. A neuron-mikroglia kölcsönhatás kevésbé nyilvánvaló homeosztatikus körülmények között. Ezek a kölcsönhatások azonban fontos szerepet játszanak az agyi hypoxiában/ischaemiában és a gyulladáson belüli neurológiai betegségekben.

Ezen túlmenően, a mikroglia funkcionalitása nélkülözhetetlen a fiziológiás neuronális halálozásban, amely az idegrendszer fejlődésében és az emberi élet későbbi szakaszában egyaránt előfordul. A neuron-mikroglia kölcsönhatásoknak két oldala van, az egyik a neuronális komponensek halál utáni eltávolítására vonatkozik, a másik pedig a gyulladás kiváltására és leállítására irányul.
Összefoglalva, a glia jobb célpontnak tűnik, mint a neuronok a neuroprotekció biztosítására. A cikk címét tartalmazó különszám címével összhangban foglalkozni fogunk a mikrogliák azon képességével, hogy megvédje a neuronokat és/vagy neuroprotekciót biztosítson az M1/M2 fenotípusos egyensúly megfelelő manipulálásával (lásd alább).

5. Microglia

A mikrogliákat a központi idegrendszerben található immunrendszer részének tekintik. Szerepük hasonló a vér makrofágokéhoz, amelyeket két funkció jellemez: fagocita és gyulladásos. A mikroglia sejteket Pio del Rio Hortega, Santiago Ramón y Cajal kortársa azonosította [116–118]. A mikroglia aktiválódását több évig károsnak tartották; Az aktivált sejteket reaktív mikrogliaként írták le (lásd a [119] áttekintést).

Ma már ismert, hogy ezek a sejtek fontosak a neuroprotekció szempontjából, és ezért a mikroglia aktiválásából származó különböző fenotípusok léteznek [11]. A makrofágok kulcsfontosságúak számos parazita, gombás, bakteriális és vírus eredetű fertőzés elleni küzdelemben.

Nyugalmi állapotból aktiváláson mennek keresztül, hogy M1 vagy proinflammatorikus fenotípust jelenítsenek meg, vagy egy alternatív aktiválási utat követnek, amely az úgynevezett M2 fenotípushoz vezet, amely részt vesz a gyulladás oldásában és a tisztításban.

A két populáció bakteriális fertőzéssel kapcsolatos tulajdonságait tömören leírja [120]: "Korlátozott számú marker alapján az aktivált makrofágok a klasszikusan aktivált (M1) makrofágok közé sorolhatók, amelyek támogatják a mikrobicid aktivitást, vagy az aktivált (M2) makrofágok, amelyek nem illetékesek a kórokozók kiirtására”.

Az ontogenezis és az anatómiai vizsgálatok i) felismerték a mikrogliákat a központi idegrendszerben rezidens sejtként, ii) felismerték, hogy ezek a rezidens sejtek aktiválódhatnak, és iii) a jelentősebb elváltozások makrofágok bejutásához és aktiválódásához vezethetnek a vérből [121,122]. Homeosztatikus körülmények között a mikrogliák nyugalomban vannak (M0). Bármilyen káros állapot sejtaktivációt eredményez, amely a makrofágokhoz hasonlóan különböző mikroglialfenotípusokhoz vezethet. Amint azt máshol áttekintettük, a fő aktiválási fenotípusok az M1 és az M2, bár az M2, az adott funkciótól és az expresszálódó markerektől függően, 2a, 2b, 2c és 2d csoportokra osztható [18]. A GPCR-ek részt vesznek a a mikroglia polarizációjának szabályozása.

A mikroglia polarizációval kapcsolatos fontos nyomok olyan részletes vizsgálatokból származnak, amelyek arra vonatkoznak, hogy a neuropeptidek hogyan gátolják a klasszikus mikroglia aktivációt, így arra utalnak, hogy M2 polarizációt válthatnak ki. A vazoaktív intestinalis peptid (VIP) hatása a gyulladást elősegítő citokinek mikroglia termelésének csökkentésére a vazoaktív intestinalis peptid aktiválásának köszönhető. receptor 1 és 2 (VPAC1 és VPAC2) [123,124]. A mikrogliareceptorokra ható VIP neuroprotekció oka lehet az IL-4 termelés és a hippocampalis idegi őssejtek/progenitorsejtek védelme [125].

A GPCR aktiválása során aktiválódó útvonalak szabályozhatják a mikroglia aktiválását és polarizációját. A Gs csatolás és a PKA útvonal aktiválása befolyásolja az NFKB transzkripciós aktivitását, így gátolja a kemokin génexpressziót. A CREB-kötő fehérje (CBP) és az NFKB által alkotott komplexek expressziója GPCR-eken keresztül szabályozható (Delgado, 2002). Ennek megfelelően a GPCR-ek Gs/Gi-n keresztül, azaz a cAMP-szintek módosítása révén modulálják a mikrogliaaktivációt azáltal, hogy kiegyensúlyozzák ezeknek a transzkripciós faktoroknak a hatását ( 1. ábra) [126,127].

A Gs/cAMP/PKA-n keresztül ható neuropeptidek gátolják a MAPK4-et, befolyásolják a JNK útvonalat, valamint a cJun/cFos és cJunB komplexek összetételét, így csökkentik az IFN-gamma, CD40, CXCL10 és iNOS expresszióját [126,128]. Azonban nem minden Gs-kapcsolt mikroglia receptor közvetít neuroprotekciót, az adenozin A2A receptor aktiválása növeli a nitrogén-monoxid expresszióját a mikrogliában [129], míg a kannabinoid receptorok neuroprotektív közvetítést végeznek annak ellenére, hogy Gi-hez kapcsolódnak.

Ez azt jelenti, hogy különböző útvonalak befolyásolják a végső kimenetet a gyulladást elősegítő vagy gyulladásgátló mediátorok termelése szempontjából (2A ábra). Nagyon érdekes lenne tanulmányozni a különböző utak aktiválási programjának időbeli változásait. Összhangban a fehérjeexpresszió/funkcionalitás különbségeivel a mikrogliákban a gyulladás során, vannak GPCR-ek, amelyek alacsony szinten expresszálódnak a nyugalmi mikrogliákban, de túlzottan expresszálódnak az aktiváláskor.

Az A2Areceptorok az egyik példa, alig expresszálódnak a nyugalmi mikrogliában, de jelentősen felszabályozódnak az AD-betegekben található környező mikroglia plakkokban [130]. Érdekes módon az adenozin A1 receptor az AD neurodegeneratív struktúráiban is fokozottan szabályozott, és aktiválása modulálja a tau foszforilációját és transzlokációját, valamint az amiloid prekurzor fehérje feldolgozását [130].

Egyfajta vita van a "neurogyulladás" kifejezés körül, mert kétséges, hogy a központi idegrendszer begyullad. Ezenkívül az aktivált mikroglia funkciója a központi idegrendszer fejlődésében nem okoz neurogyulladást.

Ezért azt javasolják, hogy a neuroinflammációt mikroglia aktivációval vagy CNS-pszeudogyulladással helyettesítsék 6]. A mikroglia aktiválódik a fiziológiás/egészséges központi idegrendszeri fejlődésben. Ha az idegsejtek elhalnak (i) alkalmanként az emberi élet során, és (ii) fokozatosan egészséges idős egyénekben, akkor valószínűleg a mikroglia aktiválódik.

Különféle kóros állapotok, beleértve a neurodegeneratív betegségeket, a mikroglia aktiválódik. Mikor tekinthető gyulladásnak a mikroglia aktiváció? Mi van akkor, ha valamilyen mikroglia aktivációra van szükség a neuronok túléléséhez mind egészségben, mind betegségben? Ezen túlmenően, az idegsejtek halálához az aktivált mikroglia fagocita aktivitása révén szükséges a törmelék eltávolítása.

Kétségtelen, hogy a proinflammatorikus citokinek túltermelése, amikor az M1/M2 arány egyensúlyhiány áll fenn, további idegsejtek halálához vezethet. Összefoglalva, a mikroglia aktiváció egy fiziológiai mechanizmus, amely veszélyessé válhat, és bizonyos neuropatológiákat potencírozhat, ha az M2 fenotípus felé való torzulás nem következik be a megfelelő időszakban.

Bár az AR-ek expressziója függ a mikroglia állapotától (nyugalmi vagy aktivált) és a specifikus fenotípustól, az A2B kivételével minden AR-ről számoltak be, hogy nyugvó sejtekben expresszálódik. [131,132]. Az expresszió az agyban lévő mikroglia elhelyezkedésétől függően változhat. Az A2B receptor valószínűleg M1 és/vagy M2 ferde sejtekben expresszálódik.

Az A2BR jelen van a patkány előagyából származó primer mikrogliában, és aktiválása (a sejtek beágyazódása) bekapcsolja a p38 MAPK útvonalat, hogy indukálja az interleukin(IL)-6 felszabadulását [133]. A kéregben vagy striatumban történt excitotoxikus inzultus után az A2AR antagonisták differenciálisan modulálja az asztrogliózist és a mikroglia aktivációt. A quisqualicacid által kiváltott excitotoxicitás hatására aktiválódó mikrogliákban az A2AR antagonisták gátolják a ciklooxigenáz-2(COX-2) ​​expresszióját [134].

Másrészt a glutamát excitotoxicitása aktiválja a glutamát N-metil-D-aszpartát (NMDA) receptorokat, amelyek a mikrogliában expresszálódnak, és gyulladást elősegítő citokinek felszabadulásához vezet [135]. Az M1 mikroglia és a neuronális sejthalál fenntartásában ördögi kör jöhet létre, hacsak nem áll helyre a homeosztázis fiziológiai hatása vagy bármilyen gyógyszeres beavatkozás.

Például az adenozinreceptorok megcélzása M2 torzulásához vezet. Az NMDA receptor funkciót a mikrogliákban fokozza az A2AR-okkal való közvetlen kölcsönhatás, növelve annak lehetőségét, hogy az A2AR antagonisták neuroprotektívek lehetnek azáltal, hogy csökkentik a neurodegeneratív betegségekhez kapcsolódó excitotoxikus terhelést [136].

For more information:1950477648nn@Gmail.com