Mikroglia forgalom az öregedéssel kapcsolatos neurodegenerációban: Terápiás út a betegség progressziójába való beavatkozáshoz 1. rész

Absztrakt

A mikrogliák agyban élő makrofágok és a neuroimmun rendszer fő részei, amelyek nagymértékben hozzájárulnak az agy fejlődéséhez, a homeosztázishoz, az öregedéshez és a központi idegrendszer (CNS) sérüléseinek helyreállításához. Más agyi makrofágoktól eltekintve, folyamatosan érzékelik az agy mikrokörnyezetében bekövetkező változásokat, házvezetőként működnek a neuronok jólétében, és idegvédelmet biztosítanak a normál fiziológiában. A Microglia génkészletet használ ezekhez a funkciókhoz, amelyek gyulladásos citokineket foglalnak magukban. Specifikus ingerekre válaszul felszabadítják ezeket a proinflammatorikus citokineket, amelyek neurongyulladás révén károsíthatják és elpusztíthatják a neuronokat. A mikroglia működésének megváltozása azonban gyakori patofiziológia az életkorral összefüggő neurodegeneratív betegségekben, mint például az Alzheimer-kór, a Parkinson-kór, a Huntington-kór és a prionbetegségek, valamint az amyotrophiás laterális szklerózis, a frontotemporális demencia és a krónikus traumás encephalopathia. Ha őrző- vagy háztartási funkciójuk súlyosan megzavarodik, a védekező funkciójuk túlzott stimulálásával és ideggyulladással súlyosbítják a neuropatológiás állapotokat. A mikroglia működésében számos útvonal vesz részt, beleértve a Trem2, Cx3cr1 és progranulin útvonalakat, amelyek kontroll alatt tartják a mikroglia gyulladásos választ, és elősegítik a káros ingerek kiürülését. Idővel a rendszer kiegyensúlyozatlansága a védő mikroglia káros hatásához vezet, ami elindítja vagy súlyosbítja a neurodegenerációt. Az ilyen egyensúlyhiányok korrigálása a neurodegeneratív betegségek terápiás beavatkozásának lehetséges módja lehet.

Kulcsszavak

mikroglia; neurodegeneráció; ideggyulladás; makrofágok; homeosztázis;A Cistanche előnyei.

Kattintson ide a letöltésheza Cistanche hatásai

Bevezetés

A mikrogliák agyban lakó parenchimális makrofágok [1], amelyek különböznek a többi agyban élő, nem parenchimális makrofág populációtól és szöveti makrofágtól [2,3]. Egészséges és normál körülmények között a mikrogliák önfenntartók, és nem járulnak hozzá jelentős mértékben a perifériás mieloid sejtekhez [4]. Ezenkívül a neokortex összes sejtjének ~5 százaléka normális esetben mikroglia [5]. Ezek a makrofágok egyenletesen oszlanak el a központi idegrendszer (CNS) parenchymájában, és a központi idegrendszer összes sejtjének körülbelül 10 százalékát teszik ki. Ezenkívül elágazó és rendkívül mozgékony folyamatukkal sejthálót is alkothatnak [6]. Az agy fejlődési szakaszában a mikroglia segít az idegi áramkörök kialakításában azáltal, hogy modulálja a szinaptikus átvitel erősségét és formálja a neuronális szinapszisokat. Bármilyen központi idegrendszeri sérülés érzékelésekor fagocitizálódnak, és eltávolítják a mikrobákat, sejttörmeléket, fehérje-aggregátumokat vagy a központi idegrendszeri inzultus bármely formáját. Mindazonáltal mikroglia aktivációról számoltak be számos neurológiai állapot [7,8] során, amelyekben a betegség progressziójától függően előnyös és káros szerepet is játszottak.

A mikroglia megfelelő működése szükséges az idegi körök átalakulásához és a szinaptikus működéshez, de a neurológiai betegségek patogenezisében való részvételük felveti a vitát, hogy a mikroglia aktiválása előnyös vagy káros. A központi idegrendszeri inzultusokra válaszul a mikrogliák gyorsan szaporodnak [9], de proliferációjuk és forgalmuk sebessége homeosztatikus körülmények között nem jól dokumentált. Ennek a kutatási hiányosságnak a kitöltése megkülönböztetheti őket a betegséget okozó ágensektől [10]. Számos tanulmány érdekes, de egymásnak ellentmondó eredményeket mutatott ki, akár nagyon alacsony, akár nagyon magas mikroglia forgalom egerekben és a poszt mortem agyban [11–13], bár ezen technikák érvényessége vitatható és korlátozott [14,15]. Az agy mikrogliapopulációinak szabályozásának megértése azonban kulcsfontosságú ahhoz, hogy megértsük működésüket az életkor és az életkorral összefüggő betegségek különböző fázisaiban. Egy esetben az AD egérmodellje kimutatta, hogy az egyes mikrogliák korai beindítása hosszan tartó funkcionális változásokat indukálhat az életben, míg a mikroglia öregedésének szerepe lehet az életkorral összefüggő neurodegenerációban [10]. Például az agy immunrendszerének stimulálása a fejlődés során hosszan tartó változásokat idézhet elő a mikroglia immunválaszában [16,17], a mikroglia öregedése és öregedése pedig neurodegeneratív rendellenességekhez járul hozzá [18].

A mikroglia homeosztázisában és működésében bekövetkező változások azonban az életkorral és az életkorral összefüggő neurodegeneratív betegségekre vezethetők vissza az agy mikrokörnyezetében bekövetkezett változásokra vagy a mikroglia hosszú élettartamára, amelyek még tisztázatlanok. Ezért ez a cikk részletesen tárgyalja a mikroglia fiziológiai szerepét és a különböző sértéseknek való kitettség következtében fellépő változásokat az egyéni korral összefüggő neurodegenerációban.

Cistanche tabletták

A Microglia molekuláris és funkcionális háttere

A mikrogliák az agy rezidens immunsejtjei, és a központi idegrendszeri sejtek csaknem 5-12 százalékát fedik le [19]. Ezenkívül a mikrogliák részt vesznek a gazdaszervezet patogének elleni védekezésének homeosztázisában és az ebből következő neurológiai rendellenességekben [20,21]. Ezek a sejtek mezenchimálisak, a tojássárgája zsákból származnak, és nem igényelnek vérképző őssejteket a megújuláshoz [13,22]. Túlélésük és fenntartásuk a citokinektől, köztük a CSF1-től és az interleukintől (IL)-34 [23], valamint az olyan transzkripciós faktoroktól függ, mint az IRF8 [22]. A mikrogliát azonban egyszerűen úgy definiálhatjuk, mint a központi idegrendszer veleszületett immunsejtjeit, amelyek mieloid sejtekből származnak, és számos gént expresszálnak, beleértve a Cx3cr1-et, CD11b-t, Iba1-et és F4/80-at [21]. A mikroglia génexpressziójára és a releváns funkciókra vonatkozó átfogó ismeretek függvényében [21,24] ez a tanulmány megpróbálta meghatározni a mikroglia funkciókat génexpressziójuk alapján. A mikrogliáknak három alapvető funkciója van: a környezet érzékelése, a fiziológiás homeosztázis fenntartása, valamint az önmódosító és exogén károsító ágensek elleni védelem. Ezen túlmenően ezek a normális funkciók fontos szabályozók az emberi lény embrionális stádiumától az idős korig.

Az érzékelés az elsődleges követelmény ahhoz, hogy a mikroglia működjön a háztartásban és megvédje gazdáját a sérülésektől (1. ábra). A mikrogliák hálózatot alkotnak, amely átíveli a központi idegrendszert. Vékony folyamataik dinamikusak és állandó mozgásban vannak, ami lehetővé teszi számukra, hogy néhány óránként átvizsgálják a sejttestüket körülvevő területet, és gyorsan polarizálódjanak a fókuszsérülés felé [8,19]. Ez a hálózat körülbelül 100 vagy több gént foglal magában, amelyek következetesen pásztázzák a környező sejttesteket, és érzékelik a mikrokörnyezetükben bekövetkező változásokat [24–26]. A szenzoros mRNS egységesen expresszálódik az agy különböző régióinak mikrogliáiban, ami azt jelzi, hogy minden mikroglia képes érzékelni a funkciókat.

A mikroglia funkció második és legfontosabb része a fiziológiás homeosztázis. Ez a funkció magában foglalja a szinaptikus remodellingeket, például a központi idegrendszer fejlesztését és fenntartását, a neurodegenerációt [27, 28], az elhalt vagy rosszul működő idegsejtek vagy sejttörmelékek fagocitózisát [29, 30] vagy a mielin homeosztázist [31] (2. ábra). Ezenkívül a mikroglia számos gyulladásos útvonalat aktivál, amelyek neurogyulladást és esetleg neurodegenerációt okoznak. Ebben a folyamatban a mikrogliák kölcsönhatásba lépnek az asztrocitákkal, kölcsönhatásuk a homeosztázis szabályozásában is fontos. Számos kemokin és kemoattraktáns háztartási gén vesz részt a fagocitózisban (Trem2), a szinaptikus metszésben és a remodellingben (C1q és Cx3cr1) [24], és ezekben a háztartási génekben előforduló anomáliák neurodegenerációhoz vezethetnek.

A veleszületett immunitás hordozóiként a mikrogliák megvédik gazdájukat a kórokozók ellen (1. ábra) a káros fehérjék, köztük az Ap, az aggregált a-synuclein, a mutáns huntingtin (mHtt), a mutáció (mPrp) ellen.^Sc), és oxidált szuperoxid-diszmutáz (SOD). A mikroglia számos receptort aktivál a gazdaszervezet védekezésének gerjesztésére, például expresszáló Fc receptorokat, Toll-like receptorokat (TLR) és számos antimikrobiális peptidet, köztük a Camp-et és az Ngp-t (24). Ezért a mikroglia perifériás gyulladásos citokinek, például TNF termelésével megközelíti a neurogyulladásos küszöböt -a és IL-1 (33 34). Ezenkívül ebben a folyamatban kemokinek is részt vesznek (pl. Ccl2, amelyek további sejteket toboroznak, és együtt dolgoznak a kórokozók eltávolításán és az agy normalizálásán homeosztatikus állapotban (35). Az állandó mikroglia által kiváltott ideggyulladás neurotoxicitáshoz és végül neurodegenerációhoz vezet.A mikroglia működésében fellépő anomáliákkal ellentétben az egészséges idegi mikrogliák mindig aktívan működnek az érzékelés, a háztartás és a gazdaszervezet védelme révén.

Mikroglia és öregedés

Az öregedés elkerülhetetlen, és az öregedés előrehaladtával számos szerkezeti és funkcionális változás következik be az agyban. Például az agy 50 éves kor után évtizedenként körülbelül 2-3 százalékot veszít teljes tömegéből. Ez a tömegveszteség az életkorral kifejezetten befolyásolja a szürke- és fehérállomány térfogatát a prefrontális, parietális és temporális területeken ({{) 3}}] Ezért az egyén fokozatosan elveszíti komplex tanulási képességeit és hanyatlik a kognitív funkciója (38,39].) Számos sejtszintű változás is fellép az öregedő agyban, mint például a genomiális instabilitás, a telomerek rövidülése és a tumorszuppresszor gének aktiválódása , fehérjemutáció és -felhalmozódás, oxidatív stressz, csökkent autofágia és enyhe vagy krónikus gyulladás. Elengedhetetlen a pro- és gyulladáscsökkentő citokinek egyensúlyának fenntartása. Az előrehaladott öregedésen áteső agy azonban válaszreakcióként egyensúlyhiányt mutat ezen citokinszintek között krónikus fizikai, kémiai vagy biológiai hatásoknak, például ionos sugárzásnak, szennyező anyagoknak és kórokozóknak (40,41]). Tanulmányok kimutatták, hogy az endogén vagy exogén kórokozóknak való krónikus expozíció csökkenti a gyulladáscsökkentő citokin IL-t-10 (42. Ezzel szemben az ilyen expozíció növeli a gyulladásos citokinek, mint például a TNF-a és az IL-1 mennyiségét a központi idegrendszerben (43] és az IL-6 mennyiségét a plazmában (44. Ezenkívül a fokozott szisztémás gyulladás idegsejthalált és egyensúlyhiány a kiürülés és a ROS termelése között, ami súlyosan károsítja a szinaptikus plaszticitást is (2. és 3. ábra). Az öregedő agyban bekövetkezett változások közül sok a bazális autofágia károsodása, amely sejtes stresszel kezdődik. Az öregedő emberi agy elemzése az autofágia gének csökkenését mutatta , beleértve az Atg5-öt, Atg7-et és Becn1-et (45), és az Atg-fehérjék hasonló lelassulása nyilvánvaló az öregedő egéragyban. Ezzel szemben az öregedésről azt találták, hogy felszabályozza az mTORC1-et (45,46], a felgyorsult mTOR pedig csökkenti a makroautofágiát és elősegíti az aggregációt). fehérje- és anyagcserezavarok az öregedés során. Ezeket az adatokat alátámasztja a neurodegeneráció gyors fejlődése Atg5- [47] és Atg{31}} kimerült (48) egerekben. Microglia, mint a gazdaszervezet védekezésének első vonala , szelektíven aktiválja az autofágiát, hogy a veszélyes molekulákat autofagoszómákba zárja, és autofágiás lebontással tisztítsa meg őket. Például a mikroglia TLR4-indukálta a kB nukleáris faktor (NF-KB) aktiválása fokozza a p62/SOSTM1 jelátvitelt, ami autofágián keresztül lebontja a hibásan hajtogatott a-syn fehérjéket, és megvéd a középagy dopaminerg idegsejt-vesztésétől (49). A mikrogliális funkciók közvetített változása megzavarja az autofágia mikrogliális szabályozását és elősegíti az idegsejtek elvesztését.

Az öregedés számos neurodegeneratív betegség fő kockázati tényezőjeként ismert. parancsokat. Az előrehaladott öregedés számos jellemzőt tartalmaz, amelyek a neu kialakulásának kockázatát jelzik. degeneratív betegségek, mint például az Alzheimer-kór (AD), a Parkinson-kór (PD), a Huntington-kór (HD) és a frontotemporális lobaris (FID) betegség. Továbbá a mikrogliasejtek az öregedéssel változnak, ami az egyik fő kockázati tényező az időskori neurodegeneráció kialakulásában. Noha a neurodegeneratív betegségek többtényezős állapotok, és összetettségük még nem tisztázott, tudományos egyetértés alakult ki a degeneratív betegségekről és az életkorral összefüggő betegségekről. változásokat okozhatnak az idegi mikrokörnyezetben.

Az öregedés a mikroglia nagy heterogenitásának közös vonása, amely a különböző neurodegeneratív betegségek gyakori fenotípusa 39]. Ezenkívül a mikroglia génexpressziós mintázata az öregedés és a neurodegeneratív állapotok függvényében változik (50 Az öregedő mikroglia fő fenotípusos változásai a megnövekedett szómatérfogat, a folyamatok visszahúzódása és az egyenletes szöveti eloszlás elvesztése (51). Továbbá a mikroglia aktivációja az életkorral lassul , csökkenti az érzékelési aktivitást és rontja a szinaptikus kontaktust (6) Az öregedő mikroglia aktiváció folyamata eltér a klasszikus aktivációtól, és mikroglia dystrophiának nevezik; az anomális aktiváció nagyobb valószínűséggel érzékeny. cent, mint klasszikus fenotípus (52,53) Ezenkívül a mikroglia egy új fenotípusát határozták meg: a sötét mikrogliát, amelyet a kondenzált elektronsűrű citoplazma és nukleoplazma, a nukleáris kromatin átalakulása, valamint a szinaptikus sztrippelő aktivitás és az oxidatív stressz magas szintje jellemez [54,55]. Érdekes módon ezek a jelenségek nemcsak a krónikus stresszhez vagy olyan betegségekhez, mint például az AD-hez kapcsolódó mikroglia populációkban figyelték meg, hanem a normálisan öregedő agy mikroglia-populációiban is [54]. Bár ezeknek a molekuláris szerkezeti változásoknak az ismerete még gyerekcipőben jár, már megállapították, hogy az öregedő mikrogliák nagyon szemcsések, és az immunhisztológiai készítményekben szokatlan sötét megjelenést mutatnak. Az elöregedett mikroglia másik fenotípusos változása a hibás lizoszómális emésztés. Ez a hiba nagymértékben kiváltja a lipofuscinból és más autofluoreszcens pigmentekből álló emészthetetlen anyagok felhalmozódását [56,57]. Ezért az immunfluoreszcencia vagy az áramlási citometria használata a kutatók körében ismertté vált a normál és az öreg mikroglia megkülönböztetésére. Az ilyen autofluoreszcens pigmentek és lipofuscin felhalmozódása a károsodott ártalmatlanítási mechanizmusok mellékterméke, és állítólagos közvetlen kapcsolatban áll számos neurodegeneratív betegséggel, köztük az AD-vel [58,59].

Az életkor előrehaladtával a mikroglia változásai nem egy meghatározott folyamatot követnek, hanem az egész életen át; egy bizonyos életkor elérése után küszöbhatások jelennek meg. A poszt mortem egészséges agyak frontális kéregrégiójának transzkripciós elemzése széles korosztályban (fiatal tinédzserektől a 80 év felettiekig) azt mutatta, hogy a mikroglia génmarkerek transzkripciós modullá állnak össze egy génkoexpressziós hálózatban [60], és ez a kifejezési mintázat negatívan korrelál az életkorral. Egy másik tanulmány kimutatta, hogy különösen érintettek azok a gének, amelyek mikroglia felszíni receptorokat kódolnak a neuronális és/vagy mikroglia áthallás érdekében. Számos agyban kifejezett transzkripciós faktor, köztük a RUNX1, IRF8, PU.1 és TAL1, a korfüggő mikroglia moduláció fő szabályozói [39]. Ez felveti a kérdést, hogy mennyire fontos az életkortól függő genetikai moduláció azonosítása felnőttkorban a neurodegeneratív betegségek patológiájának megértéséhez. A genetikai változások kezdetén a közép- vagy késő-középkorban történő azonosítás összefüggésbe hozható számos krónikus neurodegenerációs beindulással, és így segíthet megállítani a betegség progresszióját.

Herba Cistanche

A Cistanche kivonat hatékonysága a memória javításában

A Cistanche egy hagyományos kínai gyógynövény, amelyet évszázadok óta használnak különféle egészségügyi állapotok, köztük memóriazavarok kezelésére. A kutatók egyre jobban érdeklődnek a Cistanche kivonatban rejlő lehetőségek iránt, mint a kognitív hanyatlás és a memóriavesztés természetes gyógymódja, mivel egyre több bizonyíték utal arra, hogy a gyógynövény számos előnnyel járhat az agy egészségére nézve.

A Cistanche kivonat egyik kulcsfontosságú összetevője az echinakozid, amelyről kimutatták, hogy neuroprotektív hatást fejt ki, vagyis segít megvédeni az agysejteket az oxidatív stressz és a gyulladás okozta károsodásoktól. Ezenkívül az echinakozid fokozhatja az idegi növekedési faktorok termelését, amelyek nélkülözhetetlenek az agy neuronjainak növekedéséhez és túléléséhez.

Számos tanulmány vizsgálta a Cistanche kivonat hatékonyságát a memóriafunkció javításában, ígéretes eredményekkel. A Journal of Ethnopharmacology folyóiratban megjelent egyik tanulmány szerint a Cistanche kivonattal végzett kezelés javította a memória teljesítményét a szkopolamin által kiváltott kognitív károsodásban szenvedő patkányokban. A kutatók arra a következtetésre jutottak, hogy a Cistanche kivonat potenciális terápiás szer lehet a memóriazavarok megelőzésében és kezelésében.

A Nutrients folyóiratban megjelent másik tanulmány a Cistanche kivonat egészséges fiatal felnőttek kognitív funkcióira gyakorolt ​​hatását vizsgálta. A Cistanche kivonatot szedő résztvevők figyelem, munkamemória és reakcióidő javulást tapasztaltak a placebót szedőkhöz képest. A kutatók azt javasolták, hogy a Cistanche kivonat hasznos kiegészítő lehet a kognitív funkciók javítására törekvő egyének számára.

Ezen ígéretes eredmények ellenére további kutatásra van szükség ahhoz, hogy teljes mértékben megértsük a Cistanche kivonat lehetséges előnyeit a memória javítására. Azt is fontos megjegyezni, hogy bár a Cistanche kivonat biztonságosnak tűnik, kölcsönhatásba léphet bizonyos gyógyszerekkel, ezért nem szabad bevenni anélkül, hogy előzetesen konzultálna egy egészségügyi szakemberrel.

Cistanche kiegészítők

Összefoglalva, bár további vizsgálatokra van szükség, a jelenlegi kutatások azt sugallják, hogy a Cistanche kivonat javíthatja a memóriafunkciót. Neuroprotektív tulajdonságai, valamint az idegnövekedési faktorokat elősegítő képessége ígéretes természetes gyógymódot jelent a kognitív hanyatlás és a memóriavesztés ellen. A Cistanche kivonat szedése iránt érdeklődő egyének azonban először konzultáljanak egészségügyi szolgáltatójukkal a biztonságos és megfelelő használat biztosítása érdekében.

Hivatkozások

1. Crotti, A.; Ransohoff, RM Microglial Physiology and Pathophysiology: Insights from Genome-wide Transcriptional Profiling. Immunity 2016, 44, 505–515.

2. Ginhoux, F.; Greter, M.; Leboeuf, M.; Nandi, S.; Lásd: P.; Gokhan, S.; Mehler, MF; Conway, SJ; Ng, LG; Stanley, ER; et al. A sorstérképezési elemzés feltárja, hogy a felnőtt mikrogliák primitív makrofágokból származnak. Tudomány 2010, 330, 841–845.

3. Sheng, J.; Ruedl, C.; Karjalainen, K. A mikroglia kivételével a legtöbb szövetben rezidens makrofág magzati hematopoietikus őssejtekből származik. Immunity 2015, 43, 382–393.

4. Hashimoto, D.; Chow, A.; Noizat, C.; Teo, P.; Beasley, MB; Leboeuf, M.; Becker, CD; Lásd: P.; Price, J.; Lucas, D.; et al. A szövetekben rezidens makrofágok lokálisan fenntartják magukat a felnőtt élet során, a keringő monociták minimális hozzájárulásával. Immunity 2013, 38, 792–804.

5. Pelvig, DP; Pakkenberg, H.; Stark, AK; Pakkenberg, B. Neokortikális gliasejtek száma emberi agyban. Neurobiol. Öregedés 2008, 29, 1754–1762.

6. Hefendehl, JK; Neher, JJ; Sühs, RB; Kohsaka, S.; Skodras, A.; Jucker, M. Homeosztatikus és sérülés által kiváltott mikroglia viselkedés az öregedő agyban. Aging Cell 2014, 13, 60–69.

7. Colonna, M.; Butovsky, O. Microglia funkció a központi idegrendszerben az egészség és a neurodegeneráció során. Annu. Rev. Immunol. 2017, 35, 441–468.

8. Hickman, S.; Izzy, S.; Sen, P.; Morsett, L.; El Khoury, J. Microglia in neurodegeneration. Nat. Neurosci. 2018, 21, 1359–1369.

9. Gómez-Nicola, D.; Fransen, NL; Suzzi, S.; Perry, VH A mikroglia proliferáció szabályozása krónikus neurodegeneráció során. J. Neurosci. Ki. J. Soc. Neurosci. 2013, 33, 2481–2493.

10. Füger, P.; Hefendehl, JK; Veeraraghavalu, K.; Wendeln, AC; Schlosser, C.; Obermüller, U.; Wegenast-Braun, BM; Neher, JJ; Martus, P.; Kohsaka, S.; et al. Microglia forgalom az öregedéssel és Alzheimer-modellben, hosszú távú in vivo egysejtes képalkotással. Nat. Neurosci. 2017, 20, 1371–1376.

11. Lawson, LJ; Perry, VH; Gordon, S. Rezidens mikroglia forgalom normál felnőtt egér agyában. Neuroscience 1992, 48, 405–415.

12. Askew, K.; Li, K.; Olmos-Alonso, A.; Garcia-Moreno, F.; Liang, Y.; Richardson, P.; Tipton, T.; Chapman, MA; Riecken, K.; Beccari, S.; et al. A kapcsolt proliferáció és apoptózis Fenntartja a mikroglia gyors forgalmát a felnőtt agyban. Cell Rep. 2017, 18, 391–405. [CrossRef]

13. Tay, TL; Mai, D.; Dautzenberg, J.; Fernandez-Klett, F.; Lin, G.; Datta, M.; Drougard, A.; Stempfl, T.; Ardura-Fabregat, A.; Staszewski, O.; et al. Egy új sors-térképező rendszer felfedi a mikroglia kontextusfüggő véletlenszerű vagy klonális expanzióját. Nat. Neurosci. 2017, 20, 793–803.

14. Nowakowski, RS; Hayes, NL Új neuronok: Rendkívüli bizonyíték vagy rendkívüli következtetés? Tudomány 2000, 288, 771.

15. Rakic, P. Neurogenesis felnőtt főemlősökben. Prog. Brain Res. 2002, 138, 3–14.

16. Knuesel, I.; Chicha, L.; Britschgi, M.; Schobel, SA; Bodmer, M.; Hellings, JA; Toovey, S.; Prinssen, EP Anyai immunaktiváció és abnormális agyfejlődés a központi idegrendszeri rendellenességekben. Nat. Neurol tiszteletes. 2014, 10, 643–660.

17. Perry, VH; Holmes, C. Microglial priming in neurodegenerative disease. Nat. Neurol tiszteletes. 2014, 10, 217–224.

18. Streit, WJ; Xue, QS; Tischer, J.; Bechmann, I. Mikroglia patológia. Acta Neuropathol. Commun. 2014, 2, 142.

19. Lawson, LJ; Perry, VH; Csöpög.; Gordon, S. A mikroglia eloszlásának és morfológiájának heterogenitása normál felnőtt egér agyában. Neuroscience 1990, 39, 151–170.

20. El Khoury, J. Neurodegeneration and the neuroimmune system. Nat. Med. 2010, 16, 1369–1370.

21. Ransohoff, RM; El Khoury, J. Microglia in Health and Disease. Cold Spring Harb. Perspektíva. Biol. 2015, 8, a020560.

22. Kierdorf, K.; Erny, D.; Goldmann, T.; Sander, V.; Schulz, C.; Perdiguero, EG; Wieghofer, P.; Heinrich, A.; Riemke, P.; Hölscher, C.; et al. A mikrogliák az eritromieloid prekurzorokból Pu1- és Irf8-függő útvonalakon keresztül jönnek ki. Nat. Neurosci. 2013, 16, 273–280.

23. Wang, Y.; Szretter, KJ; Vermi, W.; Gilfillan, S.; Rossini, C.; Cella, M.; Barrow, Kr. u. Diamond, MS; Colonna, M. IL-34 a CSF1R szövetre korlátozott liganduma, amely a Langerhans-sejtek és a mikroglia fejlődéséhez szükséges. Nat. Immunol. 2012, 13, 753–760.

24. Hickman, SE; Kingery, ND; Ohsumi, TK; Borowsky, ML; Wang, LC; Eszközök, TK; El Khoury, J. A mikroglia érzékelését direkt RNS szekvenálás tárja fel. Nat. Neurosci. 2013, 16, 1896–1905.

25. Haynes, SE; Hollopeter, G.; Yang, G.; Kurpius, D.; Dailey, ME; Gan, WB; Julius, D. A P2Y12 receptor extracelluláris nukleotidok által szabályozza a mikroglia aktivációt. Nat. Neurosci. 2006, 9, 1512–1519.

26. Fourgeaud, L.; Través, PG; Tufail, Y.; Leal-Bailey, H.; Lew, ED; Burrola, PG; Callaway, P.; Zagórska, A.; Rothlin, önéletrajz; Nimmerjahn, A.; et al. A TAM receptorok a mikroglia fiziológiájának számos jellemzőjét szabályozzák. Természet 2016, 532, 240–244.

27. Vasek, MJ; Garber, C.; Dorsey, D.; Durrant, DM; Bollman, B.; Soung, A.; Yu, J.; Perez-Torres, C.; Frouin, A.; Wilton, DK; et al. A komplement-mikrogliális tengely szinapszisvesztést okoz a vírus által kiváltott memóriazavar során. Természet 2016, 534, 538–543.

28. Lui, H.; Zhang, J.; Makinson, SR; Cahill, MK; Kelley, KW; Huang, HY; Shang, Y.; Oldham, MC; Martens, LH; Gao, F.; et al. A progranulin hiány elősegíti a Microglia által végzett körspecifikus szinaptikus metszést a komplementaktiváción keresztül. Cell 2016, 165, 921–935.

29. Fuhrmann, M.; Bittner, T.; Jung, CK; Burgold, S.; Oldal, RM; Mitteregger, G.; Haass, C.; LaFerla, FM; Kretzschmar, H.; Herms, J. A Microglial Cx3cr1 knockout megakadályozza az idegsejtek elvesztését az Alzheimer-kór egérmodelljében. Nat. Neurosci. 2010, 13, 411–413.

30. Krasemann, S.; Madore, C.; Cialis, R.; Baufeld, C.; Calcagno, N.; El Fatimy, R.; Beckers, L.; O'Loughlin, E.; Xu, Y.; Fanek, Z.; et al. A TREM2-APOE-útvonal a diszfunkcionális mikroglia transzkripciós fenotípusát irányítja neurodegeneratív betegségekben. Immunity 2017, 47, 566–581.

31. Healy, LM; Perron, G.; Nyert, SY; Michell-Robinson, MA; Rezk, A.; Ludwin, SK; Moore, CS; Hall, JA; Bar-Or, A.; Antel, JP A MerTK a humán myeloid sejtek mielinfagocitózisának funkcionális szabályozója. J. Immunol. 2016, 196, 3375–3384.

32. Pasciuto, E.; Burton, OT; Roca, CP; Lagou, V.; Rajan, WD; Theys, T.; Mancuso, R.; Tito, RY; Kouser, L.; Callaerts-Vegh, Z.; et al. A mikrogliáknak CD4 T-sejtekre van szükségük a magzatból a felnőttbe való átmenet befejezéséhez. Cell 2020, 182, 625–640.

33. El Khoury, JB; Moore, KJ; Eszközök, TK; Leung, J.; Terada, K.; Toft, M.; Freeman, MW; Luster, AD CD36 közvetíti a veleszületett gazdaválaszt a béta-amiloidra. J. Exp. Med. 2003, 197, 1657–1666.

34. Hickman, SE; Allison, EK; El Khoury, J. Mikrogliális diszfunkció és hibás béta-amiloid clearance-útvonalak öregedő Alzheimer-kóros egerekben. J. Neurosci. Ki. J. Soc. Neurosci. 2008, 28, 8354–8360.

35. El Khoury, J.; Toft, M.; Hickman, SE; Eszközök, TK; Terada, K.; Geula, C.; A fényesség, az AD Ccr2 hiánya rontja a mikroglia felhalmozódását és felgyorsítja az Alzheimer-szerű betegség progresszióját. Nat. Med. 2007, 13, 432–438.

36. Ge, Y.; Grossman, RI; Babb, JS; Rabin, ML; Mannon, LJ; Kolson, DL Az életkorral összefüggő teljes szürkeállomány és fehérállomány változásai a normál felnőtt agyban. I. rész: Volumetriás MR képalkotó elemzés. Félig nyitva. Am. J. Neuroradiol. 2002, 23, 1327–1333.

37. Sowell, ER; Peterson, BS; Thompson, PM; Üdvözöljük, SE; Henkenius, AL; Toga, AW A kérgi változás feltérképezése az emberi élet során. Nat. Neurosci. 2003, 6, 309–315.

38. Salat, DH; Buckner, RL; Snyder, AZ; Greve, DN; Desikan, RS; Busa, E.; Morris, JC; Dale, AM; Fischl, B. Az agykéreg elvékonyodása az öregedésben. Agykéreg 2004, 14, 721–730.

39. Von Bernhardi, R.; Eugenín-von Bernhardi, L.; Eugenín, J. Microglia cell dysregulation in brain aging and neurodegeneration. Elülső. Öregedő idegsejtek. 2015, 7, 124.

40. Dröge, W.; Schipper, HM Oxidatív stressz és rendellenes jelátvitel az öregedésben és a kognitív hanyatlásban. Aging Cell 2007, 6, 361–370. [CrossRef] 41. Vijg, J.; Campisi, J. Rejtvények, ígéretek és gyógymód az öregedés ellen. Természet 2008, 454, 1065–1071.

42. Zhang, B.; Bailey, WM; Braun, KJ; Gensel, JC Age csökkenti a makrofág IL-10 expresszióját: A funkcionális helyreállítás és a szövetek helyreállításának hatása gerincvelő-sérülés esetén. Exp. Neurol. 2015, 273, 83–91.

43. Lukiw, WJ Génexpressziós profilozás magzati, idős és Alzheimer-hippocampusban: A stresszel kapcsolatos jelzések folyamatossága. Neurochem. Res. 2004, 29, 1287–1297.

44. Godbout, JP; Chen, J.; Ábrahám, J.; Richwine, AF; Berg, BM; Kelley, KW; Johnson, RW Túlzott ideggyulladás és betegség viselkedése idős egerekben a perifériás veleszületett immunrendszer aktiválását követően. Faseb J. Off. Publ. Fed. Am. Soc. Exp. Biol. 2005, 19, 1329–1331.

45. Ott, C.; König, J.; Höhn, A.; Jung, T.; Grune, T. A makroautofágia károsodott az öreg egér agyszövetben, valamint az öregedő humán fibroblasztokban. Redox Biol. 2016, 10, 266–273.

46. ​​Plaza-Zabala, A.; Sierra-Torre, V.; Sierra, A. Autofágia és Microglia: Új partnerek a neurodegenerációban és az öregedésben. Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 598.

47. Hara, T.; Nakamura, K.; Matsui, M.; Yamamoto, A.; Nakahara, Y.; Suzuki-Migishima, R.; Yokoyama, M.; Mishima, K.; Saito, I.; Okano, H.; et al. A bazális autofágia elnyomása idegsejtekben neurodegeneratív betegséget okoz egerekben. Természet 2006, 441, 885–889.

48. Komatsu, M.; Waguri, S.; Chiba, T.; Murata, S.; Iwata, J.; Tanida, I.; Ueno, T.; Koike, M.; Uchiyama, Y.; Kominami, E.; et al. Az autofágia elvesztése a központi idegrendszerben neurodegenerációt okoz egerekben. Természet 2006, 441, 880–884.

49. Choi, I.; Zhang, Y.; Seegobin, SP; Pruvost, M.; Wang, Q.; Purtell, K.; Zhang, B.; Yue, Z. Microglia szelektív autofágián keresztül tisztítja a neuron által felszabaduló -synucleint, és megakadályozza a neurodegenerációt. Nat. Commun. 2020, 11, 1386.

50. Holtman, IR; Raj, DD; Miller, JA; Schaafsma, W.; Yin, Z.; Brouwer, N.; Wes, PD; Möller, T.; Orre, M.; Kamphuis, W.; et al. Egy közös mikroglia gén expressziós aláírásának indukálása öregedés és neurodegeneratív állapotok által: koexpressziós metaanalízis. Acta Neuropathol. Commun. 2015, 3., 31.

51. Wong, WT Mikroglia öregedés az egészséges központi idegrendszerben: fenotípusok, hajtóerők és fiatalítás. Elülső. Sejt. Neurosci. 2013, 7., 22.

52. Streit, WJ; Braak, H.; Xue, QS; Bechmann, I. Inkább disztrófiás (öregedés), mint aktivált mikrogliasejtek kapcsolódnak a tau-patológiához, és valószínűleg megelőzik az Alzheimer-kórban a neurodegenerációt. Acta Neuropathol. 2009, 118, 475–485.

53. Streit, WJ; Sammons, NW; Kuhns, AJ; Sparks, DL Disztrófiás mikroglia az öregedő emberi agyban. Glia 2004, 45, 208–212.

54. Bisht, K.; Sharma, KP; Lecours, C.; Sánchez, MG; El Hajj, H.; Milior, G.; Olmos-Alonso, A.; Gómez-Nicola, D.; Luheshi, G.; Vallières, L.; et al. Sötét mikroglia: Új fenotípus, amely túlnyomórészt patológiás állapotokhoz kapcsolódik. Glia 2016, 64, 826–839.

55. Koellhoffer, EK; McCullough, LD; Ritzel, RM Old Maids: Öregedés és hatása a Microglia funkcióra. Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 769.

56. Nakanishi, H.; Wu, Z. Microglia-aging: Roles of microglia lizoszóma- és mitokondriumból származó reaktív oxigénfajták az agy öregedésében. Behav. Brain Res. 2009, 201, 1–7.

57. Mrak, RE; Griffin, ST; Graham, DI Az öregedéssel összefüggő változások az emberi agyban. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1997, 56, 1269–1275.

58. Gray, DA; Woulfe, J. Lipofuscin és az öregedés: A toxikus hulladék kérdése. Sci. Aging Knowl. Environ. Sage Ke 2005, 2005, re1.

59. Ahmed, Z.; Sheng, H.; Xu, YF; Lin, WL; Innes, AE; Gass, J.; Yu, X.; Wuertzer, CA; Hou, H.; Chiba, S.; et al. A felgyorsult lipofuscinosis és az ubiquitináció a granulin-knockout egerekben a progranulin szerepére utal a sikeres öregedésben. Am. J. Pathol. 2010, 177, 311–324.

60. Wehrspaun, CC; Haerty, W.; Ponting, CP Microglia összefoglalja a hematopoietikus fő szabályozó hálózatot az öregedő emberi frontális kéregben. Neurobiol. Öregedés 2015, 36, 2443.e9–2443.e20.