Mifepriston által kiváltott májsérülés Cushing-szindrómás betegeknél: Esetismertetés és a szakirodalom áttekintése

Absztrakt

HáttérA mifepriszton, más néven RU-486, egy progesztációt gátló szteroid, amelynek kémiai szerkezete hasonló az anabolikus szteroidokhoz. A mifeprisztont egyszeri adagban misoprostollal együtt alkalmazzák orvosi abortusz előidézésére. A krónikusan, nagyobb dózisban alkalmazott mifepriston szintén engedélyezett a hypercar-titlist kezelésére. Mindössze 2 esetben jelentettek mifeprisztonnal összefüggő májkárosodást, mindkét esetben Cushing-szindróma hátterében. Egy harmadik Cushing-szindrómában szenvedő, mifepriston által kiváltott májkárosodásban szenvedő betegről számolunk be, egyedi szövettani leletekkel, amelyek betekintést nyújtanak a mifepriston és az anabolikus szteroidok májkárosodásának patofiziológiájába.

A Cistanche kimerültség- és állóképességnövelőként hathat, és kísérleti vizsgálatok kimutatták, hogy a Cistanche tubulosa főzete hatékonyan védheti a máj hepatocitáit és az endothel sejteket, amelyek károsodtak a súlyzó úszó egerekben, szabályozza a NOS3 expresszióját, és elősegíti a máj glikogén termelését. szintézis, így kifejtve a fáradtság elleni hatást. A feniletanoid-glikozidokban gazdag Cistanche tubulosa kivonat jelentősen csökkentheti a szérum kreatin-kináz-, laktát-dehidrogenáz- és laktátszintet, valamint növelheti a hemoglobin (HB) és a glükózszintet ICR egerekben, és ez kimerültség-csökkentő szerepet játszhat az izomkárosodás csökkentésével. és késlelteti a tejsavas dúsítást az energia tárolására egerekben. A Compound Cistanche Tubulosa Tablets jelentősen meghosszabbította az úszás idejét, növelte a máj glikogéntartalékát, és csökkentette a szérum karbamidszintet edzés után egereknél, megmutatva fáradtság elleni hatását. A Cistanchis főzete javíthatja az állóképességet és felgyorsíthatja a fáradtság megszüntetését az edzõ egereknél, valamint csökkentheti a szérum kreatin-kináz szintjének emelkedését terhelés után, és az egerek vázizomzatának ultrastruktúráját edzés után normálisan tartja, ami azt jelzi, hogy megvannak a hatásai. a fizikai erő növelésére és a fáradtság csökkentésére. A Cistanchis emellett jelentősen meghosszabbította a nitrittel mérgezett egerek túlélési idejét, és fokozta a hipoxia és a fáradtság elleni toleranciát.

Kattintson az Extrém fáradtság elemre

【További információ:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】

EsetbemutatóA páciens egy 63-éves kaukázusi nő, Cushing-kórban szenved, és nem volt májbetegsége. Mifeprisztonnal és szemaglutiddal kezdték. Kilencven nappal a mifepriston beadása után mély sárgaság, súlyos viszketés, fáradtság és hányinger alakult ki nála. A májvizsgálatok vegyes hepatocelluláris/kolesztatikus mintázatot mutattak ki. A vírusos és autoimmun szerológiák negatívak voltak, és a képalkotás során nem volt epe tágulat. A májbiopszia súlyos kolesztázist mutatott, de epevezeték sérülést nem. Fokális endothelialis volt jelen a központi venulában. A kolesztatikus tünetek a megjelenés után egy hónapig fennmaradtak, majd lassan enyhültek. Négy hónappal a mifepriston abbahagyása után a beteg tünetei teljesen megszűntek, a májvizsgálatok pedig normálisak lettek. A Roussell Uclaf okozati összefüggés értékelési módszer pontszámának összeállítása valószínűsíthető ok-okozati összefüggésre utalt.

KövetkeztetésekA mifepriszton kémiai szerkezete hasonló a szintetikus anabolikus/androgén szteroidokhoz, és sok hasonlóság van a májkárosodás klinikai megjelenésében. Ez az eset és a másik két bejelentett eset hasonló klinikai jellemzőket mutat. Az endothelialis megfigyelése páciensünknél mechanikus kapcsolatot jelenthet a mifepriston, vagy általában az anabolikus szteroidok és az érrendszeri szövődmények, például a peliosis kialakulása között.

KulcsszavakGyógyszer okozta májkárosodás, kolesztázis, endoteliális gyulladás, anabolikus szteroidok, Roussell Uclaf okozati összefüggés értékelési módszere

Háttér

A mifepriszton, más néven RU-486, egy 600 mg-os egyszeri adagban beadott, mizoprosztollal együtt beadott antiprogesztációs szteroid, amelyet abortusz előidézésére használnak a terhesség 10 hetében [1]. A mifeprisztont Korlym néven is jóváhagyták és forgalmazzák, napi 300–1200 mg-os dózisban felírva a glikémiás rendellenességekkel összefüggő hiperkortizolizmus kezelésére olyan betegeknél, akiknél a műtét nem lehetséges [2]. A mifepriszton leggyakoribb mellékhatásai a hasi/gyomorfájdalom, a méhgörcsök, a hátfájás, a hasmenés, a szédülés, a fejfájás, az émelygés és a hányás [3]. A mifepriszton átlagos eliminációs felezési ideje 18 óra. A mifepriszton metabolizmusa elsősorban a citokróm P450 rendszeren keresztül megy végbe, amely magában foglalja a 17-propinillánc N-demetilációját és terminális hidroxilezését [3, 4].

Mindössze 2 esetben jelentettek mifeprisztonnal összefüggő májkárosodást [5, 6]. Mindkét esetben a betegek mifeprisztont szedtek a Cushing-szindróma kezelésére. Az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság (FDA) mellékhatások jelentési rendszere (FAERS) egy olyan adatbázis, amely tartalmazza a súlyos nemkívánatos eseményeket, a gyógyszeres kezelési hibákról szóló jelentéseket és a termékminőségi panaszokat, amelyeket az FDA-hoz kell benyújtani. A mifeprisztonnal (Korlym) több mint 6800 nemkívánatos eseményt jelentettek a FAERS-nek 2022 elejéig. Amikor a vizsgálat a májjal kapcsolatos nemkívánatos eseményekre korlátozódott (a következő kifejezésekkel: sárgaság, májelégtelenség, epepangás, májkárosodás, gyógyszer okozta máj). sérülés, emelkedett májfunkciós teszt, kóros májfunkciós teszt, csökkent májfunkciós teszt, kóros májfunkció, májenzimszint-emelkedés, hepatitis, akut hepatitis és hepatitis cholestaticus) összesen 49 dokumentált esetet azonosítottak az adatbázisban. Ebből a 49 esetből fa (6,1%) halálesetet okozott. Az információszabadságról szóló törvény többszöri próbálkozása ellenére sem tudtunk információkat szerezni ezekről az esetekről az FDA-tól.

Egy harmadik, mifepriston által kiváltott májkárosodásban szenvedő betegről számoltunk be, és a frissített Roussel Uclaf oksági vizsgálati módszert (RUCAM) használtuk az ok-okozati összefüggés meghatározására [7]. Ennek a betegnek a klinikai és szövettani leleteit összehasonlították a mifepriszton májkárosodás 2 korábbi esetével.

Esetleírás

A páciens egy {{0}}éves kaukázusi nő, akinek a kórelőzményében pajzsmirigy-alulműködés szerepel, és akinél inzulinrezisztens diabetes mellitus alakult ki, amely 20-kilós súlygyarapodásban és szorongásban nyilvánult meg. Hipofízis mikroadenomát és Cushing-kórt diagnosztizáltak nála. Kiindulási májtesztjei normálisak voltak. A beteg elutasította az agyalapi mirigy műtétét, és napi 300 mg mifepristont és hetente 0,5 mg szemaglutidot szubkután injekcióban kaptak. Hét és fél héttel később a mifepriszton adagját napi kétszer 300 mg-ra emelték. Az alkalikus foszfatáz szintje 187 U/dl-re emelkedett, de a többi májtesztje, beleértve a bilirubinszintet és az aminotranszferáz aktivitást, kezdetben normális volt. Öt héttel a mifepriszton adagjának emelése után sárgaság, fáradtság és hányinger alakult ki nála. A betegnek nem volt hasi fájdalma, láza vagy hidegrázása. A szemaglutid és a mifepriston adását abbahagyták. A beteg mérsékelten ivott. Életjelei normálisak voltak, fizikális vizsgálata jelentős sárgaságot mutatott, és a máj széle a borda szélén volt tapintható. Laboratóriumi vizsgálatok; alkalikus foszfatáz 147 U/L, összfehérje 6,3 g/dl, albumin 4,1 g/dl, összbilirubin 11,3 mg/dl, aszpartát aminotranszferáz (AST) 68 U/L, alanin aminotranszferáz (ALT) 73 U/L, laktát dehidrogenáz (LDH) ) 390 U/L, nemzetközi normalizáló arány (INR) 1,1, fehérvérsejtszám 8600, 4% eozinofil, hemoglobin 11,8 g/dL, vérlemezke 397,000. A vírusos (anti-HAV IgM, HBsAg, anti-HBc IgM és anti-HCV) és autoimmun (antinukleáris antitest, anti-simaizom antitest, anti-mitokondriális antitest) szerológiák negatívak voltak, IgA 86 mg/ dL, IgM 60 mg/dL, IgG 567 mg/dL, pajzsmirigy-stimuláló hormon 7,69 µIU/mL, szabad T4 1,0 ng/dL. A mágneses rezonancia képalkotás és a kolangiográfia 17,5 cm-es májat és összehúzódott epehólyagot mutatott ki, intra- vagy extrahepatikus epevezeték-tágulat nélkül. A májbiopszia gyulladással járó kolesztázist mutatott ki, amelyet markáns centrilobularis canalicularis cholestasis jellemez, a lebenyek és portális traktusok enyhe neutrofil infiltrációi ritka eozinofilekkel és minimális apoptotikus hepatociták (1A. ábra). Nem volt jelentős lymphoplasmacytás infiltrátum vagy steatosis. Fontos, hogy a magbiopsziás anyagon belül nem azonosítottak epevezeték-sérülést. Érdekes módon a fokális endothelialis egy központi venulában volt jelen (1B. ábra). Csak minimális fibrózist észleltünk a szinuszos térben a Trichrome festéssel (1C. ábra).

Súlyos viszketése alakult ki, annak ellenére, hogy 2 hétig ursodeoxycholsavat szedett. Kolesztatikus tünetei egy hónapig fennálltak, majd lassan enyhültek. (2. ábra) Négy hónappal a mifepriston abbahagyása után a beteg tünetei teljesen megszűntek, a májvizsgálatok normálisak lettek (1. táblázat). Az újrahívás nem történt meg. A Roussell Uclaf okozati összefüggés értékelési módszer (RUCAM) pontszámának összeállítása valószínűsíthető ok-okozati összefüggést mutatott [7] (2. táblázat).

Vita

A mifepriszton által okozott gyógyszer okozta májkárosodás (DILI) harmadik esetéről számolunk be. A két korábbi esethez hasonlóan a mifeprisztont is Cushing-kór kezelésére írták fel. A frissített RUCAM használatával a pontszám valószínűsíthető ok-okozati összefüggést mutatott [7] (2. táblázat). Nem számoltak be olyan májsérülésről, amelyben a mifeprisztont sürgősségi fogamzásgátlásként szedték. Betegünk liraglutidot, egy glukagonszerű peptid-gátlót is szedett, amely hosszabb ideig tartó és fogyás esetén fokozza az epehólyag-gyulladás, az epehólyag-gyulladás és az epebetegség kockázatát [8]. Mindazonáltal egyetlen esetről sem számoltak be a szemaglutidhoz kapcsolódó DILI-ről [4], bár szerepe ebben az esetben sem zárható ki teljesen.

The clinical course and pattern of liver injury of this patient and the 2 previously reported cases are similar [5, 6] (Table 3). All 3 patients were women, and the latency period was 90  days. Our patient developed increasing alkaline phosphatase before the onset of jaundice. These patients all experienced deep jaundice (bilirubin>20 mg/dl) és viszketés. Az R faktor alacsony volt (vegyes cholestaticus hepatocelluláris májkárosodás), de igen<2 in only one case  (cholestatic liver injury) [9]. Prothrombin time was intact and none of the patients had mental status changes. All patients recovered, but the time from presentation to recovery was protracted; lasting 3 months for symptoms resolution, and 40 weeks for normalization of liver tests.

Ennek az esetnek a szövettana némileg eltér a korábbi jelentésektől. Funke et al. [5], valamint Shah et al. [6] enyhe cholestasist ír le, amelyet tipikusan úgy határoznak meg, mint jelentős nekro-gyulladásos aktivitás nélküli kolesztázist. Ezzel szemben betegünk májszövettani vizsgálata cholestaticus hepatitist mutat, jelentős neutrofil és eozinofil gyulladással, amely a kolesztázist kíséri, ritka apoptotikus hepatociták mellett, és a centrális venuláris endoteliális gyulladásra fókuszál. A májszövettan összhangban van a beteg májkárosodásának biokémiai mintázatával. Mifepriston, más néven 11 -(4-(dimetilamino)fenil)-17 -(1-propinil)ösztra-4,9-dien{{9 Az }}ol-3-one egy szintetikus idegen szteroid. A 17-széngyűrűs szerkezetben a mifeprisztonnak ez az alapvető kémiai szerkezete hasonló a szintetikus anabolikus-androgén szteroidokhoz. Amellett, hogy a 11-es szénatomon fenil-amino-metil-csoport van, a mifepriszton a 17-es szénatomon egy propinilcsoportot is tartalmaz, így C-17 alkilezett szteroid [10] (2. ábra).

Amint azt korábban megjegyeztük [3], a mifepriszton májkárosodás klinikai képe szinte megegyezik az anabolikus/androgén szteroidok által okozott kolesztázissal a látencia, a májkárosodás biokémiai mintázata és a szövettan tekintetében. A mifepriszton májkárosodás 3 esetben megfigyelt cholestasis időtartama szintén hasonló az anabolikus/androgén szteroidok elhúzódó lefolyásához [11–15] Az endoteliális gyulladás jellemzően májallograft kilökődéssel, immunkontroll-gátló által közvetített sérülésekkel, vírusos hepatitisszel, COVID-vel{{ 4}} fertőzés és sugárfertőzés [16, 17]. Az anabolikus szteroidok használatát azonban hagyományosan összefüggésbe hozták a peliosis hepatis szövődményével, amely állapot, amikor a sinusoidok endoteliális bélése elveszik, és nagy, vérrel teli tavak alkotnak tömegeket a máj parenchymájában [18]. Betegünknél az endothel gyulladás megfigyelése mechanikus kapcsolatot jelenthet a mifepriston, vagy általában az anabolikus szteroidok és az érrendszeri szövődmények, például a peliosis kialakulása között.

Következtetés

Összefoglalva, közöljük a Cushing-szindróma kezelésére felírt mifeprisztonnal összefüggő kolesztatikus májkárosodás harmadik esetét. Ez az eset és a másik 2 bejelentett eset hasonló jellemzőket mutat; 90-napos látencia, mély sárgaság és elhúzódó gyógyulás. További mifepriszton eseteket jelentettek az FDA MedWatch adatbázisában. A mifepriszton kémiai szerkezete hasonló a szintetikus anabolikus/androgén szteroidokhoz, és sok hasonlóság van a májkárosodás klinikai megjelenésében. Az endoteliális gyulladás megfigyelése páciensünk májbiopsziáján mechanikus kapcsolatot jelenthet a mifepriston, vagy általában az anabolikus szteroidok és az érrendszeri szövődmények, például a peliosis kialakulása között.

Köszönetnyilvánítás

Egyik sem

Szerzői hozzájárulások

TAA Adatokat gyűjtött és elemzett, megírta és jóváhagyta a kézirat végleges változatát. A DRB értelmezte a szövettant, megírta és jóváhagyta a kézirat végleges változatát. RAW Összehasonlította a mifepriston és az anabolikus szteroidok biokémiai szerkezetét, megírta és jóváhagyta a kézirat végleges változatát. Az AOM adatokat gyűjtött és elemzett, megírta és jóváhagyta a kézirat végleges változatát. A T-LF megtervezte a tanulmányt, adatokat gyűjtött és elemzett, valamint megírta és jóváhagyta a kézirat végleges változatát. Minden szerző elolvasta és jóváhagyta a végső kéziratot.

Finanszírozás

Egyik sem.

Az adatok és anyagok elérhetősége

A jelenlegi vizsgálat során és/vagy elemzett adatkészletek ésszerű kérésre elérhetők a megfelelő szerzőtől.

Nyilatkozatok

Etikai jóváhagyás és hozzájárulás a részvételhez

A helyi IRB lemondott a felülvizsgálatról.

Hozzájárulás a közzétételhez

A beteg írásos beleegyezését kapta a jelen esetjelentés és a kísérő képek közzétételéhez. Az írásbeli hozzájárulás egy példánya a folyóirat főszerkesztője számára elérhető.

Versengő érdekek

A szerzők kijelentik, hogy nincsenek egymással versengő érdekeik

Hivatkozások

1. Autry BM, Wadhwa R. Mifepristone. [Frissítve: 2022. január 11.]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022.

2. Morgan FH, Laufgraben MJ. Mifepriston a Cushing-szindróma kezelésére. Farmakoterápia. 2013;33(3):319–29.

3. Gallagher P, Young AH. Mifepristone (RU{1}}) depresszió és pszichózis kezelése: a terápiás hatások áttekintése. Neuropsychiatr Dis Treat.

4. 2006;2(1):33–42. LiverTox: Klinikai és kutatási információk a kábítószer okozta májkárosodásról [Internet]. Bethesda (MD): National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; 2012-. Mifepristone. [Frissítve: 2018. március 10.].

5. Funke K, Rockey DC. Mifepriston által okozott cholestaticus gyógyszer okozta májkárosodás. Hepatológia. 2019;69(6):2704–6. https://doi.org/10.1002/hep. 30465.

6. Shah I, Putnam T, Daugherty E, Vyas N, Chuang KY. Mifepriston: a gyógyszer okozta májkárosodás nem gyakori oka. Gastroenterology Res. 2019;12(3):181–4.

7. Danan G, Teschke R. RUCAM kábítószer és gyógynövény okozta májkárosodásban: a frissítés. Int J Mol Sci. 2015;17(1):14.

8. He L, Wang J, Ping F és munkatársai. A glukagonszerű peptid -1 receptor agonista használatának összefüggése az epehólyag- és epebetegségek kockázatával: randomizált klinikai vizsgálatok szisztematikus áttekintése és metaanalízise. JAMA Intern Med. 2022;182(5):513–9.

9. Chalasani NP, Hayashi PH, Bonkovsky HL és munkatársai. Az idioszinkratikus, gyógyszer okozta májkárosodás diagnosztizálása és kezelése. Am J Gastroenterol. 2014;109:950–66.

10. PubChem [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (USA), National Center for Biotechnology Information; 2004-. PubChem Compound Summary for CID 55245, Mifepristone; [idézve 2022. november 20.].

11. Flores JE, Chitturi S, Walker S. Kábítószer által kiváltott májkárosodás szelektív androgén receptor modulátorok által. Hepatol Commun. 2020;4(3):450–2.

12. Stolz A, Navarro V, Hayashi PH, Fontana RJ, Barnhart HX, Gu J, Chalasani NP, Vega MM, Bonkovsky HL, Seef LB, Serrano J, Avula B, Khan IA, Cirulli ET, Kleiner DE, Hoofnagle JH, DILIN nyomozók. Súlyos és elhúzódó kolesztázis 44 fiatal férfiban, akik testépítő kiegészítőket szednek: genetikai, klinikai és kémiai kockázati tényezők értékelése. Aliment Pharmacol Ther. 2019;49(9):1195–204.

13. Stępień PM, Reczko K, Wieczorek A, Zarębska-Michaluk D, Pabjan P, Król T, Kryczka W. Súlyos intrahepatikus kolesztázis és májelégtelenség stanozolol használat után – esetismertetés és a szakirodalom áttekintése. Clin Exp Hepatol. 2015;1(1):30–3.

14. Boks MN, Tiebosch AT, van der Waaij LA. Sárgult testépítő Kolesztatikus hepatitis az injekciós anabolikus-androgén szteroidok mellékhatásaként. J Sports Sci. 2017;35(22):2262–4.

15. Nadell J, Kosek J. Peliosis hepatis. Tizenkét eset kapcsolódik orális androgénterápiához. Arch Pathol Lab Med. 1977;101(8):405–10. 16. Kleiner DE. A kábítószer okozta májkárosodás hisztopatológiájának legújabb eredményei. Surg Pathol Clin. 2018;11(2):297–311.

17. McConnell MJ, Kondo R, Kawaguchi N, Iwakiri Y. Covid-19 és májkárosodás: gyulladásos epitheliopathia, vérlemezke-diszfunkció és trombózis szerepe. Hepatol Commun. 2022;6(2):255–69.

18. Bagheri SA, Boyer JL. Az androgén anabolikus szteroid kezeléssel összefüggő peliosis hepatis. A májkárosodás súlyos formája. Ann Intern Med. 1974;81(5):610–8.

Kiadói megjegyzés

A Springer Nature semleges marad a közzétett térképeken szereplő joghatósági igényeket és az intézményi kapcsolatokat illetően.

【További információ:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】