Mineralokortikoid receptor aktiváció és antagonizmus szív- és érrendszeri betegségekben: sejtes és molekuláris mechanizmusok

Az aldoszteron szabályozza a só-víz homeosztázist azáltal, hogy a mineralokortikoid receptorra (MR), egy ligandum által aktivált transzkripciós faktorra hat a vese epiteliális sejtjeiben. Mára azonban nyilvánvaló, hogy az MR többféle sejttípusban és szövetben expresszálódik, és a szív- és érrendszeri betegségek kulcsfontosságú mozgatórugója. Az MR antagonisták rendkívül hatékonynak bizonyultak szívelégtelenségben és csökkent ejekciós frakcióban szenvedő betegeknél, és a kortárs terápia sarokkövét jelentik. Az elmúlt évtizedben egy sor kísérleti tanulmány, amelyben sejttípus-specifikus MRS modelleket alkalmaztak, feltárta azokat a sejtes és molekuláris mechanizmusokat, amelyek a bal kamra remodellingre gyakorolt ​​káros hatásának hátterében állnak. Ezen eredmények alapján az MR-antagonisták potenciálját más szív- és érrendszeri betegségekben is értékelték, beleértve a koszorúér-betegséget, az artériás magas vérnyomást, a megőrzött ejekciós frakcióval járó szívelégtelenséget, a pulmonális hipertóniát, a pitvarfibrillációt és a szívbillentyű-betegséget. Jelen áttekintés összefoglalja a szív- és érrendszeri betegségek MR-aktiválásával és antagonizmusával kapcsolatos jelenlegi ismereteket.

Kattintson ide a maca ginseng cistanche veséhez

Az aldoszteron, a mellékvesekéreg zona glomerulosa sejtjei által termelt szteroid hormon, a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer központi effektor hormonja.1,2 Az aldoszteron élettani szerepe a só-víz homeosztázis szabályozása a mineralokortikoid receptorra hatva. (MR), egy ligandum által aktivált transzkripciós faktor, a vese epiteliális sejtjeiben. Az aldoszteron az MR-en keresztül az amilorid-érzékeny epiteliális Na-csatorna felszabályozásához és aktiválásához vezet, ezáltal fokozza a Naþ-reabszorpciót és a Kþ-szekréciót.2 Az első MR-antagonistát (MRA), a spironolaktont vérnyomáscsökkentő gyógyszerként fejlesztették ki, azzal a szándékkal, hogy megakadályozzák a Naþ kialakulását. A spironolakton azonban a progeszteronreceptorokon és más nukleáris receptorokon kifejtett aktivitása miatt jelentős mellékhatásokat, például gynecomastiát okozhat.3 Ezt a hatást az eplerenon második generációs vegyülete javíthatja, újabban a rendkívül szelektív, erős nem szteroid MRA-k új osztálya. mint például a fifinerenon és az esaxerenon.3,4

Johann Bauersachs1 és Achim Lother2,3

1 Kardiológiai és Angiológiai Osztály, Hannover Medical School, Hannover, Németország;

2 I. Kardiológiai és Angiológiai Osztály, Egyetemi Szívközpont, Orvosi Központ – Orvostudományi Kar, Freiburgi Egyetem, Freiburg, Németország; és

3 Kísérleti és Klinikai Farmakológiai és Toxikológiai Intézet, Orvostudományi Kar, Freiburgi Egyetem, Freiburg, Németország

Az MRA-k kardiovaszkuláris védő hatását először a diurézisre, a vértérfogatra és az elektrolit homeosztázisra gyakorolt ​​hatásuknak tulajdonították.5 Az MR azonban számos sejttípusban és vesén kívüli szövetben expresszálódik, és ma már nyilvánvaló, hogy az MR az extrarenális szövetekben a betegségek kulcsfontosságú mozgatórugója (1. ábra).6,7 Több mint 20 évvel ezelőtt jelentős klinikai vizsgálatok bizonyították, hogy az MRA-kezelés javítja a csökkent ejekciós frakcióval (HFrEF) szenvedő szívelégtelenségben szenvedő betegek mortalitását és morbiditását, ami egy IA osztályú irányelvhez vezetett. ajánlás.8–10 Azóta kísérleti vizsgálatok sorozata tárta fel a bal kamra (LV) remodellingre gyakorolt ​​jótékony hatásának hátterében álló sejtes és molekuláris mechanizmusokat. Ezen eredmények alapján az MRA-k potenciálját más szív- és érrendszeri betegségekben is értékelték, ideértve a koszorúér-betegséget, az artériás magas vérnyomást, a megőrzött ejekciós frakcióval járó szívelégtelenséget (HFpEF), a pulmonális hipertóniát (PH) és a szívbillentyű-betegséget. Jelen áttekintés összefoglalja a szív- és érrendszeri betegségek MR-aktiválásával és antagonizmusával kapcsolatos jelenlegi ismereteket.

A HFrEF és a szívinfarktus utáni remodelling MRA-k bizonyítottan gyógyszereket hoztak létre a krónikus HFrEF kezelésében, amint azt több tanulmány is bizonyítja.8 Az Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure (EMPHASIS-HF) a mortalitás 24 százalékos csökkenését mutatta ki. HFrEF-ben szenvedő és enyhe tüneteket mutató betegeknél, akiket eplerenonnal kezeltek a placebóval szemben.11 A Randomized Aldactone Evaluation Study (RALES) során a spironolakton hasonló hatást fejtett ki a súlyos szívelégtelenség tüneteit mutató betegeknél, akiknél a mortalitás 30 százalékkal csökkent a placebóhoz képest.12 Vizsgálatok fázis II vizsgálatokban kimutatták, hogy a spironolaktonhoz és az eplerenonhoz hasonlóan a nem szteroid MRA finerenon is csökkentette a pro-B típusú natriuretikus peptid (BNP) vagy az N-terminális BNP (NT-proBNP) szintjét.13,14 Az MRA kezelés korai megkezdése az akut szívelégtelenségben szenvedő betegek biztonságosnak és jól tolerálhatónak bizonyultak.15,16 Az eplerenon javította a szívizominfarktus (MI) után károsodott LV-funkciójú betegek kimenetelét.1 7 A későbbi vizsgálatok azt a hipotézist tesztelték, hogy az MR-blokád korai megkezdése az MI után megelőzheti a szív remodellingjét és a szívelégtelenség kialakulását. A tünetek megjelenése után 72 órán belül megkezdett MRA-kezelés javította a BNP/NT-proBNP-szinteket azoknál a betegeknél, akiknek nem volt szívelégtelensége.18 Egy későbbi vizsgálatban azonban a korai MRA-kezelés potenciális előnyét a klinikai kimenetelre nézve csak a betegek alcsoportjában figyelték meg. magas kockázatú ST-elevációs MI-ben szenvedő betegek.19 A HFrEF-ben szenvedő betegeken végzett három nagy, randomizált, kontrollos vizsgálat egyéni betegszintű metaanalízise szintén 23%-kal csökkentette a hirtelen szívhalál számát MRA-kezeléssel.20 Újonnan diagnosztizált HFrEF-ben szenvedő betegeknél. , a magasabb MRA-dózisokkal végzett kezelés az LV ejekciós frakció 3 hónapon túli javulásával járt.21

A szívelégtelenség és az MI utáni remodelling állatmodelljein végzett MRA-k felhasználásával végzett kísérleti vizsgálatok a szívhipertrófiára, fifibrózisra vagy mindkettőre kedvező hatást mutattak (1. ábra).22–25 Ezt követően a sejtspecifikus MR-deléciót tartalmazó egérmodellek alkalmazása bizonyítékot szolgáltatott arra, hogy ezeket a hatásokat a kardiovaszkuláris sejtekben történő MR aktiváció közvetítette. A szívizomsejtek MR-deléciója kisebb hegméretet, a távoli szövetek fifibrózisát és jobb LV-funkciót eredményezett.26 Az ischaemiás sérülés utáni csökkent fifibrózis gyengült oxidatív stresszel és szívizom apoptózissal járt, de a szívizomban több neutrofil és monocita volt kimutatható. MR-hiányos egerekből származó szövet a vad típusú egerekkel összehasonlítva.26 Nevezetesen, a mieloid sejtekből származó MR-deléció szintén javította a bal kamrai remodellációt, és eltolódást indukált a reparatívabb M2 makrofág altípus felé.27 A simaizomsejtekből (SMC) származó MR-deléció gyengítette az LV-t. fifibrosis, de csekély hatásuk volt az LV funkcióra.25 Ez azt jelenti, hogy az MRA-k különböző sejttípusokra vannak hatással, amelyek szinergikusan hozzájárulnak a károsodások szabályozásához és a MI utáni gyógyuláshoz.

A gyulladás központi szerepét az MR-aktiváció káros hatásának közvetítésében a krónikus szívelégtelenség modelljeiben igazolták (2. ábra).25–54 A mieloid sejtekből származó MR-deléció megakadályozta a szív remodellációját nyomástúlterhelésre vagy N(G)-nitro- L-arginin-metil-észter (L-NAME)/angiotenzin II infúzió.28,29 Hasonló hatásokat figyeltek meg olyan egerekben, amelyekben hiányzik az MRS a T-sejtekben.30 A közelmúltban kimutatták, hogy az SMC MR-deléció javítja a nyomástúlterhelés által kiváltott bal kamrai hipertrófiát, gyulladást, fifibrosis és diszfunkció.31 Az endothel sejtekből vagy szívizomsejtekből származó MR-deléció javította a bal kamrai funkciót, de az ischaemiás károsodással ellentétben nem szabályozta a nyomástúlterhelés utáni fifibrózist.32,33 A fibroblasztokból végzett MR-deléciót követően nem volt kimutatható különbség.32 Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az MR hatása a szív remodellingjére nemcsak a sejttípustól, hanem a sérülés típusától is függ.

Jelentős erőfeszítéseket tettek az aldoszteron/MR-indukált LV-remodelling mögötti molekuláris szabályozó mechanizmusok megfejtésére. Az MR jól jellemzett gyulladásos és fibrotikus effektor molekulái a kardiovaszkuláris rendszerben a galektin 3 (LGALS3) és a lipocalin 2 (NGAL). remodeling.55,56 Az NGAL plazmaszintje pozitívan korrelált a keringő aldoszteronszintekkel és a fifibrózis biomarkereivel emberben.57 Az NGAL immunsejtekből való törlése megakadályozta az aldoszteron infúzióra adott válaszként az LV fifibrózist.58 Hasonlóképpen, a mieloid sejtekből származó MR-deléció javította a szív remodellációját követően. szívizominfarktus, amely a szívmakrofágok csökkent NGAL-expressziójával járt együtt.27 A mikroRNS-ek közelmúltban végzett nagy áteresztőképességű szűrése a miR-181a-t az MR-jelátvitel kulcsfontosságú szabályozójaként azonosította.59 A miR-181a túlzott expresszió csökkentette az NGAL-t. expressziója in vitro és in vivo és javított szívműködés rágcsáló MI modellben.59

HFpEF A HFpEF prevalenciája növekszik, és a szívelégtelenség eseteinek már több mint 50 százalékát teszi ki.60 Az átfedő tünetek ellenére a HFpEF a HFrEF-től különálló entitásnak tekinthető.60 A HFrEF-ben szenvedő betegekkel összehasonlítva a HFpEF-ben szenvedő betegek idősebbek, több gyakran nőstények és elhízottak, és több társbetegségük van, mint például a cukorbetegség és a vesebetegség, amelyek krónikus gyulladáshoz kapcsolódnak.60,61 Az MR aktiválása növeli az oxidatív stresszt és rontja a nitrogén-monoxid (NO) jelátvitelt, ami endothel diszfunkcióhoz, gyulladáshoz és perivaszkuláris betegséghez vezet. fifibrosis.34 Bár a HFpEF tanulmányozásának ideális preklinikai modelljét még meg kell határozni, egyértelmű megállapítás, hogy az MR-aktiváció a HFpEF-re jellemző számos patofiziológiai jellemzővel függ össze. vagy deoxikortikoszteron-acetát (DOCA)/só hipertónia egerekben.64–67 Sejttípus-specifikus MR-deléció szívizomsejtekből gyengül leukocita invázió és fifibrosis a DOCA-kezelés után.68 A HFpEF szisztémás gyulladásának paradigmájával összhangban az endothel sejtekből vagy mieloid sejtekből származó MR-deléció mutatta a legszembetűnőbb hatást a szív remodellingjére (2. ábra).35–38,54,69

A korai klinikai vizsgálatok az MRA-k jótékony hatásaira utaltak HFpEF-ben szenvedő betegeknél.70–72 Így váratlan volt, hogy a spironolakton nem javította a szív- és érrendszeri okok miatti halálozás, az abortuszos szívmegállás vagy a szívelégtelenség miatti kórházi kezelés összetett elsődleges kimenetelét a nagy fázisban. III Megőrzött szívműködésű szívelégtelenség kezelése aldoszteron-antagonista (TOPCAT) vizsgálattal.73 A vizsgálat lefolytatásával kapcsolatos komoly aggodalmak azonban megkérdőjelezik a vizsgálat érvényességét.74,75 A FInerenone a szív- és érrendszeri mortalitás és morbiditás csökkentésében diabéteszes vesebetegségben (ÁBRA ARO-DKD) vizsgálata szerint a nem szteroid MRA finerenon csökkentette a cardiovascularis események előfordulását diabéteszes vesebetegségben szenvedő betegeknél,76 a HFpEF kialakulásának magas kockázatának kitett betegcsoportban.60 Nevezetesen, a finerenon jótékony hatását túlnyomórészt a alacsonyabb volt a szívelégtelenség miatti kórházi kezelések aránya, bár a már meglévő HFrEF-ben szenvedő betegeket kizárták a vizsgálatból.76 Két további III. fázisú klinikai vizsgálatok, amelyek a spironolaktont hasonlították össze (Spironolakton a szívelégtelenség kezelésében [SPIRIT-HF]; NCT04727073; Az EudraCT 2017- 000697-11) és a finerenon (Finerenone vizsgálat a placebónál jobb hatékonyságot és biztonságot vizsgáló szívelégtelenségben szenvedő betegeknél [FINEARTS-HF]; NCT04435626) placebóval kombinálva szívelégtelenségben szenvedő és közepes tartományú vagy tartós ejekciós frakcióban szenvedő betegeknél folyamatban lévő.

A Heart „OMics” in aging (HOMAGE) vizsgálatban a spironolakton csökkentette az I-es típusú kollagén szintézisét és lebomlását, valamint csökkentette a vérnyomást, a bal pitvar térfogatát és a BNP-szinteket a HFpEF kockázatának kitett embereknél.77 A korai MRA-kezelés késleltetheti-e a szívelégtelenség előfordulása az ilyen populációkban még meghatározásra vár.

Érelmeszesedés és koszorúér-betegség

Az érelmeszesedés és a koszorúér-betegség krónikus gyulladásos betegségeknek számít,78 és az MR fent leírt erős hatása a vaszkuláris gyulladásra azt sugallja, hogy az MR szerepet játszik a patofiziológiájukban. Az apolipoprotein E knockout egérmodellben az aldoszteron infúzió súlyosbította az érelmeszesedés kialakulását.79 Ezzel szemben az MRA-k gyengítették a gyulladást és a reaktív oxigénfajták képződését, de javították az NO biohasznosulását és az érrendszeri funkciót az elhízás modellekben. egerekben, amelyekben hiányzik a placenta növekedési faktor79 vagy az intercelluláris adhéziós molekula 1,84, ami az endotélsejtek és a monociták közötti kölcsönhatást jelzi a folyamatban. In vitro az MR elősegítette a gyulladásos molekulák expresszióját endothel sejtekben és SMC-kben.39,54,85-87 Az endothel sejtekből vagy mieloid sejtekből származó MR-deléció in vivo, de az SMC-kből nem, enyhítette az érgyulladást az atherosclerosis egérmodelljeiben.39 –41 Ezen túlmenően a monociták aldoszteronnal történő stimulálása fokozta a gyulladásos citokintermelést, a zsírsavszintézis-útvonal felszabályozásától függően.88 A myeloid sejt MRS-nek a veleszületett immunitásban és atherosclerosisban betöltött funkciójáról szóló, egyre bővülő irodalmat van der összegezte. Heijden et al. (2018).89 Az ateroszklerózisban kifejtett hatásaik mellett az MRA-kezelés és az SMC-ből vagy mieloid sejtekből származó MR-deléció jótékony hatással volt a mechanikai sérülést követő vaszkuláris remodellingre,42,43,90, ami az MRA-k potenciális előnyeit jelzi a posztangioplasztikai resztenózisban. E meggyőző kísérleti bizonyítékok ellenére az atherosclerosisban szenvedő MRA-k klinikai vizsgálataiból még mindig kevés adat áll rendelkezésre.91 A közelmúltban végzett Finerenone in Reducing Kidney Failure and Disease Progression in Diabetic Kidney Disease (FIDELIO-DKD) vizsgálat első alkalommal mutatta ki, hogy az új MRA-val végzett kezelést. A finerenon csökkentheti az MI előfordulását diabéteszes vesebetegségben szenvedő betegeknél92, ami az MRA-k lehetséges szerepére utal a kardiovaszkuláris események elsődleges megelőzésében.

Artériás magas vérnyomás

Az aldoszteron és az MR hatása az artériás magas vérnyomásra évtizedek óta ismert. Például az aldoszteron infúzió jelentősen megnöveli a vérnyomást az uni nefrektomizált patkányokban, amelyek magas sótartalmú étrendet kapnak.93,94 A Naþ-re és a folyadékretencióra kifejtett hatásai mellett az aldoszteron az MR-en keresztül szabályozza a vérnyomást a vesén kívüli sejtekben.95 Endothel MR. az aktiválás reaktív oxigénfajták termelődését indukálta, és károsította az endotélium-függő vaszkuláris relaxációt.44,80 Nevezetesen, ezek a hatások kifejezettebbek nőstény egerekben, mint hím egerekben.96 Az MR-túlexpresszió mérsékelt vérnyomás-emelkedéshez vezetett.97 Az endoteliális sejtekből származó MR-deléció nem változtatta meg a vérnyomást sem az alapvonalon, sem az ingerre adott válaszként, 36, 44, 45, 69, ami azt jelzi, hogy az MR az endoteliális sejtekben fiziológiás expressziós szinteken nélkülözhetetlen a vérnyomás szabályozásához. Ezzel szemben számos tanulmány rámutat az MRS-re az SMC-ben, mint a vaszkuláris merevség és a magas vérnyomás kulcsfontosságú tényezőjeként, különösen idős egerekben (2. ábra).46–48,98 Azt javasolták, hogy az MR a miR-155 elnyomása révén fokozza az L-típusú Ca2þ csatornák expressziója és aktivitása az SMC-ben, ami az értónus növekedéséhez vezet.46,47 Az angiotenzin II által kiváltott magas vérnyomást és az azt követő szervkárosodást jelentősen elnyomta a T-sejtekből származó MR-deléció.49 Az MR szerepe myeloid sejtek, részben egymásnak ellentmondó eredményekről számoltak be a DOC/só hypertensio37 vagy az angiotenzin II/L-NAME hatására adott vérnyomásra.29,38 A spironolakton több klinikai vizsgálatban is hatásosnak bizonyult rezisztens hipertóniában szenvedő betegeknél, és ma már olyan betegeknél is ajánlott. a hármas terápia ellenére tartós magas vérnyomás nsion.101 102 Egy közelmúltbeli, 2b fázisú vizsgálatban a nem szteroid MRA KBP-5074 a renin-angiotenzin rendszert gátló kezelés ellenére is jelentősen csökkentette a vérnyomást krónikus vesebetegségben és kontrollálatlan magas vérnyomásban szenvedő betegeknél.103 Ezzel szemben a krónikus vesebetegségben és jól kontrollált magas vérnyomásban szenvedő betegeknél a fifinerenonnak csak csekély további hatása volt a vérnyomásra.76 104

PH és jobb szívelégtelenség

Megemelkedett plazma aldoszteronszintet figyeltek meg PH-ban szenvedő betegeknél és egereknél krónikus hipoxia után,50,105,106, ami az MR szerepére utal a pulmonalis vaszkuláris remodellingben. Valójában az aldoszteron stimuláció PH fenotípusokat indukál in vivo és tenyésztett SMC-kben vagy endothel sejtekben in vitro.50,107–109 MRA-k javítják az érrendszeri átépülést és a krónikus hipoxia vagy monokrotalin által kiváltott jobb kamrai funkciót egerekben és patkányokban.50,107,110 Az MRA-kezelésnek azonban nem volt hatása, pulmonalis artériás sávozási modellben, ami arra utal, hogy az MRA-k jobb kamrai működésre gyakorolt ​​előnyei közvetve a csökkent utóterheléssel magyarázhatók.110 A sejttípus-specifikus MR-delécióval rendelkező egereken végzett kísérleti vizsgálatok kimutatták, hogy az aldoszteron káros hatása a tüdőérrendszerre az MR közvetíti az endothel sejtekben, nem pedig az SMC-kben, fibroblasztokban vagy makrofágokban (2. ábra).50 A génexpressziós elemzések és in vitro vizsgálatok az endothelsejtek és más sejttípusok közötti kölcsönhatásra mutatnak rá a folyamatban, beleértve az endotelint.{13 }} jelátviteli útvonal és parakrin áthallás exoszómákon keresztül.50,108,109,111 Post hoc elemzés az Ambrisentantól a kezeléshez A pulmonalis artériás hipertónia (ARIES) 1. és 2. vizsgálata a spironolakton jótékony hatását feltételezte, ha az endotelin-1 receptor antagonista ambriszentánhoz adják PH.112-es betegeknél. folyamatban (NCT01712620).

Lehetséges jövőbeli irányok Az MR szív- és érrendszeri betegségekre gyakorolt ​​hatásainak ismerete folyamatosan bővül, ami az MRA-k új lehetséges indikációira mutat rá. Az új, nem szteroid MRA-k elérhetősége tovább bővítheti a javallatok spektrumát, és lehetővé teheti az MRA-k klinikai alkalmazását a magas kockázatú betegpopulációkban.4 A preklinikai és korai klinikai adatok arra utalnak, hogy az MRA-k hatékonyak lehetnek a kemoterápia által kiváltott kardiotoxicitás megelőzésében, ami jelentős mellékhatás. 51 113 114 Emellett egyre több bizonyíték utal arra, hogy az MR aktiváció nemcsak a kamrák, hanem a pitvarok káros átalakulását is okozza. Az elsődleges aldoszteronizmusban szenvedő betegeknél nagyobb a pitvarfibrilláció kialakulásának kockázata, mint az esszenciális hipertóniában szenvedő betegeknél.115 Érdekes módon a b transzformációs növekedési faktor által kiváltott pitvarfibrózist az oszteoblasztokban lévő MR-deléció gyengítette (2. ábra).52 Különféle kísérleti modellekben az MRA-k csökkentek. pitvari fibrózis, és így a pitvari aritmia terhe,116–118, ami arra utal, hogy az MRA-k potenciális előnyei pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél. Ezzel a lehetőséggel összhangban a klinikai vizsgálatok metaanalízise azt mutatta ki, hogy az MRA-val kezelt betegeknél jelentősen csökkent a pitvarfibrilláció előfordulása a kontrollcsoportokhoz képest.119

A mitrális regurgitáció egy gyakori szívbillentyű-rendellenesség, amely gyakran társul szerkezeti romlással és a mitrális billentyű szórólapjainak extracelluláris mátrixának zavarával.120 A legújabb bizonyítékok arra utalnak, hogy az aldoszteron az MR aktiválásával elősegíti az intersticiális sejtek proteoglikántermelését és az endothel-mezenchimális átmenetet mitrális billentyűk.53 Egerekben az MRA-kezelés vagy az MR-deléció az endothel sejtekben gyengítette a mitrális billentyű átépülését.53 Ezt a hatást a fibrotikus markerek csökkent expressziója kísérte az LV szövetében spironolaktonnal kezelt egerekben.121 Bár jelenleg az intervenciós vagy sebészeti javításra korlátozódik, Az MRA-k tehát új kezelési lehetőséget jelenthetnek mitrális regurgitáció esetén.6,120

Következtetések

Számos kísérleti tanulmányból gyűlnek a bizonyítékok, amelyek azt mutatják, hogy a szívizomsejtekben, endothelsejtekben, SMC-kben, mieloid sejtekben, T-sejtekben és oszteoblasztokban lévő Mrs közvetlen hatással van a szívelégtelenségre és más szív- és érrendszeri betegségekre. A betegség vagy az inger típusától függően a különböző sejttípusok eltérő funkciókkal rendelkeznek, amelyek hozzájárulnak az aktiválást követő gyulladás és fifibrózis nettó hatásához. Az ebben az áttekintésben tárgyalt elérhető ismeretek alapot adnak a további kardiovaszkuláris indikációkra vonatkozó klasszikus és új MRA-k további fejlesztéséhez és értékeléséhez.

IRODALOM

1Lother A, Moser M, Bode C és mások. Mineralokortikoidok a szívben és az érrendszerben: új ismeretek a régi hormonokról. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2015;55:289–312.

2. Shibata S. A mineralokortikoid receptor 30 éve: mineralokortikoid receptor és NaCl transzport mechanizmusok a vese disztális nephronjában. J Endocrinol. 2017;234:T35–T47.

3. Kolkhof P, Barfacker L. A mineralokortikoid receptor 30 éve: mineralokortikoid receptor antagonisták: 60 év kutatás és fejlesztés. J Endocrinol. 2017;234:T125–T140.

4. Agarwal R, Kolkhof P, Bakris G és mtsai. Szteroid és nem szteroid mineralokortikoid receptor antagonisták a szívgyógyászatban. Eur Heart J. 2021;42:152–161.

5. Struthers Kr. u. Miért javítja a spironolakton a mortalitást az ACE-gátló mellett krónikus szívelégtelenségben? Br J Clin Pharmacol. 1999;47:479–482.

6. Lother A. Mineralokortikoid receptorok: az extracelluláris mátrix remodelling fő szabályozói. Circ Res. 2020;127:354–356.

7. Bauersachs J, Jaisser F, Toto R. Mineralokortikoid receptor aktiváció és mineralokortikoid receptor antagonista kezelés szív- és vesebetegségekben. Magas vérnyomás. 2015;65:257–263.

8. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, et al. 2016. évi ESC irányelvek az akut és krónikus szívelégtelenség diagnosztizálására és kezelésére: az Európai Kardiológiai Társaság (ESC) akut és krónikus szívelégtelenség diagnosztizálására és kezelésére szolgáló munkacsoportja. Az ESC Heart Failure Association (HFA) speciális közreműködésével készült. Eur Heart J. 2016;37:2129–2200.

9. Berliner D, Hanselmann A., Bauersachs J. A szívelégtelenség kezelése csökkent ejekciós frakcióval. Dtsch Arztebl Int. 2020;117:376–386.

10. Lother A, Hein L. A szívelégtelenség farmakológiája: az alaptudománytól az új terápiákig. Pharmacol Ther. 2016;166:136–149.

11. Zannad F, McMurray JJ, Krum H, et al. Eplerenon szisztolés szívelégtelenségben és enyhe tünetekben szenvedő betegeknél. N Engl J Med. 2011;364: 11–21.

12. Pitt B, Zannad F, Remme WJ és társai. A spironolakton hatása a súlyos szívelégtelenségben szenvedő betegek morbiditására és mortalitására. Randomizált Aldactone Evaluation Study kutatói. N Engl J Med. 1999;341:709–717.

13. Pitt B, Kober L, Ponikowski P, et al. Az új, nem szteroid mineralokortikoid receptor antagonista BAY 94-8862 biztonságossága és tolerálhatósága krónikus szívelégtelenségben és enyhe vagy közepesen súlyos krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél: randomizált, kettős vak vizsgálat. Eur Heart J. 2013;34:2453–2463.

14. Filippatos G, Anker SD, Bohm M, et al. A fifinerenon és az eplerenon közötti randomizált, kontrollos vizsgálat olyan betegeknél, akiknél súlyosbodó krónikus szívelégtelenség és diabetes mellitus és/vagy krónikus vesebetegség áll fenn. Eur Heart J. 2016;37:2105–2114.

15. Butler J, Anstrom KJ, Felker GM és mtsai. A spironolakton hatékonysága és biztonságossága akut szívelégtelenségben: az ATHENA-HF randomizált klinikai vizsgálat. JAMA Cardiol. 2017;2:950–958.

16. Asakura M, Ito S, Yamada T et al. Az eplerenon kezelés korai megkezdésének hatékonysága és biztonságossága akut szívelégtelenségben szenvedő betegeknél (EARLIER vizsgálat): többközpontú, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálat. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2022;8:108–117.

17. Pitt B, Remme W, Zannad F és társai. Az eplerenon, szelektív aldoszteron-blokkoló szívizominfarktus után bal kamrai diszfunkcióban szenvedő betegeknél. N Engl J Med. 2003;348:1309–1321.

18. Montalescot G, Pitt B, Lopez de Sa E, et al. Korai eplerenon-kezelés szívelégtelenség nélküli akut ST-elevációs szívinfarktusban szenvedő betegeknél: a Randomizált kettős vak emlékeztető vizsgálat. Eur Heart J. 2014;35:2295–2302.

19. Beygui F, Cayla G, Roule V, et al. Korai aldoszteron blokád akut miokardiális infarktusban: az ALBATROSS randomizált klinikai vizsgálat. J Am Coll Cardiol. 2016;67:1917–1927.

20. Rossello X, Ariti C, Pocock SJ és mtsai. A mineralokortikoid receptor antagonisták hatása a szívelégtelenségben és a bal kamrai szisztolés diszfunkcióban szenvedő betegek hirtelen szívhalálának kockázatára: három randomizált, kontrollált vizsgálat egyéni betegszintű metaanalízise. Clin Res Cardiol. 2019;108:477–486.

21. Duncker D, Konig T, Hohmann S et al. A korai beültethető kardioverter/defibrillátor beültetés elkerülése a szívelégtelenség kezelésének intenzívebb optimalizálásával, amelyet a viselhető kardioverter/defibrillátor támogat – a PROLONG vizsgálat. J Am Heart Assoc. 2017;6:e004512.

22. Kuster GM, Kotlyar E, Rude MK et al. A mineralokortikoid receptor gátlás javítja a szívizom elégtelenségbe való átmenetet, és csökkenti az oxidatív stresszt és a gyulladást krónikus nyomástúlterhelésben szenvedő egerekben. Keringés. 2005;111:420–427.

23. Fraccarollo D, Galuppo P, Schmidt I és mtsai. A bal kamrai remodelling és a molekuláris elváltozások additív javítása kombinált aldoszteron és angiotenzin receptor blokáddal szívinfarktus után. Cardiovasc Res. 2005;67:97–105.

24. Fraccarollo D, Galuppo P, Schraut S et al. Az azonnali mineralokortikoid receptor blokád javítja a szívinfarktus gyógyulását a gyulladásos válasz modulálásával. Magas vérnyomás. 2008;51:905–914.

25. Gueret A, Haruki N, Favre J és mtsai. A vaszkuláris simaizom mineralokortikoid receptor hozzájárul a szívizominfarktus után a szívkoszorúér és a bal kamra diszfunkciójához. Magas vérnyomás. 2016;67:717–723. 26. Fraccarollo D, Berger S, Galuppo P és munkatársai. A kardiomiociták mineralokortikoid receptorának törlése javítja a szívizominfarktus utáni kedvezőtlen remodellinget. Keringés. 2011;123:400–408.

27. Fraccarollo D, Thomas S, Scholz CJ és mtsai. A makrofág mineralokortikoid receptor a szívinfarktus gyógyulásának pleiotróp modulátora. Magas vérnyomás. 2019;73:102–111.

28. Li C, Zhang YY, Frieler RA és mtsai. A mieloid mineralokortikoid receptor hiánya gátolja az aorta-szűkület által kiváltott szívhipertrófiát egerekben. PLoS One. 2014;9:e110950.

29. Usher MG, Duan SZ, Ivaschenko CY, et al. A mieloid mineralokortikoid receptor szabályozza a makrofágok polarizációját és a kardiovaszkuláris hipertrófiát és az egerekben az átépülést. J Clin Invest. 2010;120:3350–3364.

30. Li C, Sun XN, Zeng MR és mtsai. A T-sejtek mineralokortikoid-receptor-hiánya csökkenti a nyomástúlterhelés által kiváltott szívhipertrófiát és diszfunkciót a T-sejt-aktiváció modulálásával. Magas vérnyomás. 2017;70:137–147.

31. Kim SK, Biwer LA, Moss ME és társai. A simaizomban található ásványi kortikoid receptor hozzájárul a nyomástúlterhelés által kiváltott szívelégtelenség kialakulásához. Circ Heart Fail. 2021;14:e007279.

32. Lother A, Berger S, Gilsbach R et al. A mineralokortikoid receptorok ablációja a myocytákban, de a fibroblasztokban nem, megőrzi a szívműködést. Magas vérnyomás. 2011;57:746–754.

33. Salvador AM, Moss ME, Aronovitz M, et al. Az endoteliális mineralokortikoid receptor hozzájárul a nyomástúlterhelés által kiváltott szisztolés diszfunkcióhoz anélkül, hogy módosítaná a szívhipertrófiát vagy a gyulladást. Physiol Rep. 2017;5:e13313.

34. Lother A, Hein L. Vaszkuláris mineralokortikoid receptorok: kockázati tényezők, magas vérnyomás és szívbetegségek összekapcsolása. Magas vérnyomás. 2016;68:6–10.

35. Jia G, Habibi J, DeMarco VG és társai. Az endothel mineralokortikoid receptor deléció megakadályozza a diéta által kiváltott szívdiasztolés diszfunkciót nőkben. Magas vérnyomás. 2015;66:1159–1167.

36. Rickard AJ, Morgan J, Chrissobolis S és munkatársai. Az endoteliális sejt mineralokortikoid receptorai szabályozzák a dezoxikortikoszteron/só által közvetített szív remodellinget és a vaszkuláris reaktivitást, de nem a vérnyomást. Magas vérnyomás. 2014;63:1033–1040.

37. Rickard AJ, Morgan J, Tesch G és munkatársai. A mineralokortikoid receptorok törlése a makrofágokból védelmet nyújt a dezoxikortikoszteron/só által kiváltott szívfibrózis és a megnövekedett vérnyomás ellen. Magas vérnyomás. 2009;54:537–543.

38. Bienvenu LA, Morgan J, Rickard AJ és mtsai. A makrofág mineralokortikoid receptor jelátvitel kulcsszerepet játszik az aldoszteron-független szívfibrózisban. Endokrinológia. 2012;153:3416–3425.

39. Moss ME, Lu Q, Iyer SL, et al. Az endothel mineralokortikoid receptorok nem-specifikus módon járulnak hozzá az érgyulladáshoz érelmeszesedésben. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019;39:1588–1601.

40. Shen ZX, Chen XQ, Sun XN és társai. A makrofágokban a mineralokortikoid receptor hiánya gátolja az érelmeszesedést azáltal, hogy befolyásolja a habsejtek képződését és az efferocitózist. J Biol Chem. 2017; 292:925–935.

41. Moss ME, DuPont JJ, Iyer SL és mások. Az apolipoprotein-E knockout egérmodellben nincs szignifikáns szerepe a simaizomsejtek mineralokortikoid receptorainak az ateroszklerózisban. Front Cardiovasc Med. 2018;5:81.

további információ:Ali.ma@wecistanche.com