A Wnt jelátviteli útvonalak helytelen szabályozása a plazmamembránban az agyban és az anyagcsere-betegségekben 3. rész

3.3. Skizofrénia

A skizofrénia (SZ) egy krónikus agyi rendellenesség és súlyos mentális rendellenesség, amelyet a hippocampusban lévő rendellenes idegi lamináció és orientáció jellemez.

A skizofrénia és az emlékezet kapcsolata nagy aggodalomra ad okot. A skizofréniás betegek gyakran memóriazavarban szenvednek, ami egyben a skizofrénia egyik legnyilvánvalóbb tünete a mindennapi életben. A skizofrénia hatása az emberek memóriaképességére elsősorban a következő szempontokban nyilvánul meg:

1. Rövid távú memória

A rövid távú memória olyan képesség, amelyet az embereknek használniuk kell mindennapi életükben. A skizofrén betegeknek gyakran vannak problémái a rövid távú memóriával. Például elfelejthetik, amit az imént mondtak, elfelejthetik az imént tett cselekedeteket vagy viselkedéseket, és így tovább. Ezek a memóriazavarok bizonyos gondokat és kellemetlenségeket okoznak a betegeknek, de legyünk türelmesek és megértőek velük, és amennyire csak lehetséges, segítsük őket leküzdeni ezeket a nehézségeket.

2. Munkamemória

A munkamemória egy olyan képesség, amelyet az embereknek konkrét feladatok elvégzése során kell használniuk. Mivel a skizofrén betegek gondolkodása és logikai képességei érintettek, a munkamemóriájuk is bizonyos mértékben érintett lehet. Ez megnehezíti számukra, hogy a feladatok elvégzésére koncentráljanak, és gyakran tovább tart a gondolkodás és a problémák megoldása. A betegek munkamemória képességeit azonban fokozatosan helyreállíthatjuk a mindennapi életükben megfelelő útmutatás és segítség révén.

3. Hosszú távú memória

A hosszú távú memória olyan képesség, amelyet az embereknek használniuk kell a mindennapi életben és a tanulásban. A skizofrén betegeknek a hosszú távú memóriával is lehetnek problémái. Például elfelejthetik a mindennapi élet fontos ügyeit vagy a tanulási tartalmakat. Ez hatással lesz életükre és tanulásukra, de megfelelő támogatást és segítséget kell nyújtanunk nekik, hogy leküzdjék ezeket a problémákat.

Röviden, a skizofrénia és a memória közötti kapcsolat összetett és mélyreható. Bármilyen nagy problémával is találkozik a beteg, türelmesnek és megértőnek kell maradnunk, és a lehető legpozitívabb hozzáállással segítenünk, hogy több boldogságot és sikert érhessen el mindennapi életében és tanulásában. Látható, hogy javítanunk kell a memórián, a Cistanche pedig jelentősen javíthatja a memóriát, mert a Cistanche szabályozhatja a neurotranszmitterek egyensúlyát is, például növelheti az acetilkolin és a növekedési faktorok szintjét, amelyek nagyon fontosak a memória és a tanulás szempontjából. Ezen túlmenően a Cistanche javíthatja a véráramlást és elősegítheti az oxigénszállítást, ami biztosítja, hogy az agy megfelelő tápanyaghoz és energiához jusson, ezáltal javítva az agy vitalitását és állóképességét.

Kattintson a Know gombra a munkamemória javításához

Az SZ-ben szenvedő betegek abnormálisan értelmezik a valóságot, és rendkívül szervezetlen és abnormális motoros aktivitás, viselkedésbeli változékonyság, téveszmék, dezorganizált gondolkodás és hallucinációk jellemzik őket [116,117].

Az SZ-ben olyan idegfejlődési rendellenességekről számoltak be, mint a rendellenes agyfejlődés, a nem megfelelő idegi migráció, a megváltozott térbeli idegrendszeri elrendeződés és a gliózis hiánya [118].

Tekintettel a Wnt jelátvitel kulcsfontosságú szerepére az idegrendszer fejlődésében, nem meglepő, hogy a Wnt jelátvitel helytelen szabályozása számos káros hatással van az idegi fejlődésre, és ezáltal hozzájárul az idegrendszeri fejlődési rendellenességek patogeneziséhez.

Az idegrendszer fejlődésének szabályozási zavaraival – különösen a szinapszisképzéssel és -fenntartással – való kapcsolata miatt az SZ patogenezise összefüggésbe hozható a kóros Wnt jelátvitellel [119–121].

A dopamin (DA) neurotranszmitter szintjében bekövetkezett változás, amelyet a központi idegrendszerben (CNS) számos fiziológiai folyamattal összefüggésbe hozható, az SZ-ben szerepet játszik [122].

A kanonikus Wnt/-catenin jelátvitel kulcsszerepet játszik a DA aktivitás szabályozásában a neuronok sorsdöntéseiben. A közelmúltban azt találták, hogy a GSK3- gátlása és -catenin stabilizálása elősegíti az idegi prekurzorok dopaminerg neuronokká való átalakulását [123].

A -catenin, APC és GSK-3 szintjeit a skizofrén minták (DSMIIR-kritériumok) vagy egérmodellek hippocampuszában a kontrollokhoz képest alacsonyabbnak találták [124–126].

A Wnt1 ligandum és az FZD7 receptor expressziós szintje megemelkedett, míg a Wnt antagonistáé Dkk-1, Dkk-3, Dkk-4 és a szklerosztiné csökkent SZ-betegekben, ami gátlást eredményezett. a kanonikus útvonal és a nem kanonikus útvonal aktiválása [127–130].

Ezen túlmenően a nem kanonikus ligand Wnt5a jelátviteli hálózat génjei megváltoztak az SZ-ben [131]. A genomszintű egynukleotidos polimorfizmus analízis kimutatta, hogy az FZD1 az SZ-hez kapcsolódó gén [132].

Míg az FZD3-at potenciális SZ-érzékenységi lókuszként is javasolták [133–135], a genetikai kapcsolódási vizsgálatok nem támasztották alá az FZD3 jelentősebb hozzájárulását az általános populáció SZ-érzékenységéhez [136, 137].

Ezek az eredmények azt sugallják, hogy a Wnt jelátvitel célzott útvonal lehet az SZ kezelésében. Az SZ kialakulása során a központi idegrendszerben a lipid homeosztázis befolyásolja a lipid tutajok zsírsavtartalmát is. A telítetlen omega-3 zsírsavak étrend-kiegészítése hatására beépülnek az idegsejtek plazmamembránjába, növelik a membrán permeabilitását, és módosítják a lipid tutajok szerveződését [138,139].

Ezek a változások módosítják a GPCR aktivitást a lipid raftokban és az idegvezetésben [138]. A szfingomielineket preferáló rendezett domén mennyisége csökkent SZ-es betegekben [140].

Következésképpen a lipid membrán szerkezetének összetétele befolyásolhatja a jelátviteli utak klaszterezését és működését, beleértve a Wnt jelátvitelt is SZ betegekben.

Ennek eredményeként a Wnt jelátviteli útvonalak és a membrán lipid környezet együttesen olyan ígéretes pontoknak tekinthetők, amelyek megfontolásra érdemesek, hogy jobban megértsék az öregedés és az agyi rendellenességek patológiáját mechanikai szinten, és új terápiás megközelítéseket javasoljanak.

4. Wnt Signaling Pathway in metabolic Diseases

A Wnt jelátvitel a testi anyagcserében részt vevő különféle szövetek és szervek fejlődésének és növekedésének fő szabályozója, és számos anyagcsere-betegséghez kapcsolódik, beleértve a cukorbetegséget, az elhízást, a NAFLD-t és a NASH-t, amelyekről itt lesz szó.

A nem alkoholos zsírmájbetegség (NAFLD) a krónikus májbetegség leggyakoribb oka, amely izolált steatosisszal kezdődik, és nem alkoholos steatohepatitissé (NASH), steatofibrosisba és cirrhosisba fejlődik.

4.1. Cukorbetegség és elhízás

Számos in vitro és in vivo tanulmány kimutatta, hogy a Wnt jelátviteli útvonal komponensei részt vesznek a sejtproliferációban, az inzulinszekrécióban és a lipidmetabolizmusban [141–143]. Ezen túlmenően, a Wnt/ -catenin összefüggésben áll a hosszú távú szövődményekkel. 2-es típusú diabetes mellitus (T2DM) és nephropathia [144,145]. A T2DM a metabolikus betegségek leggyakoribb típusa [146].

A közelmúltban, az egész genomra kiterjedő, embereken végzett asszociációs vizsgálatok eredményei a TCF7L2/TCF4-et a T2DM-re való fogékonyság génjeként azonosították, és különböző TCF7L-polimorfizmusokat társítottak a T2DM kialakulásának szignifikánsan nagyobb kockázatával [147–149].

A SecretedWnt6 hozzájárul a cukorbetegséggel összefüggő centroszóma amplifikációhoz azáltal, hogy aktiválja a kanonikus útvonalat az Fzd4 receptoron keresztül [150]. A Wnt jelátvitel gátlása Dkk1 alkalmazásával szignifikánsan csökkentette a neovaszkularizációt diabéteszes patkányokban a kezeletlen diabéteszes patkányokhoz képest [151].

Ezenkívül a Wnt jelátviteli útvonal komponenseinek mutációiról számoltak be proliferatív diabéteszes retinopátiában szenvedő betegeknél – ez egy előrehaladott szembetegség, amelyet cukorbetegeknél észleltek [151]. Az Fzd4, TSPAN12, NDP, Lrp5, Lrp6 és -catenin Wnt jelátviteli fehérjék szintén megemelkedtek a diabéteszes retinopátiában emberben és állatmodellekben [151,152].

A Wnt/-catenin jelátviteli útvonal csontfejlődésben és átalakulásban betöltött lehetséges funkciói miatt a T2DM-ben kialakuló diszregulációja fogékonyabbá teszi a betegeket a csontszövődményekre. A sclerostin, amely az Lrp5/6-hoz kötődve antagonizálja a Wnt/-catenin útvonalat, egy kis fehérje, amelyet a SOST gén expresszál az oszteocitákban, és azt találták, hogy a T2DM alanyokban magasabb szinten expresszálódik, mint a kontrollokban [153,154].

Érdekes módon a T2DM-betegeknél alacsonyabb volt a csontturnover markerek és a -catenin szintje, amelyek negatívan korrelálnak a sclerostinnal, ami arra utal, hogy a sclerostin megakadályozza a csontcserét azáltal, hogy elnyomja a kanonikus Wnt jelátviteli útvonalat [153].

A vaszkuláris meszesedés az egyik leggyakoribb szövődmény a T2DM-ben szenvedő betegeknél. A miR-128-3p felgyorsítja a szív- és érrendszeri meszesedést és az inzulinrezisztenciát T2DM patkányokban azáltal, hogy megcélozza a hasnyálmirigy-szigetek endokrin sejtmarkerét (ISL-1) és aktiválja a Wntpathway-t [155] ].

A miR-128-3p felszabályozása fokozta a Wnt1, -catenin és GSK-3 expresszióját transzkripciós szinten, valamint fokozta a -catenin és GSK-3 foszforilációját [155].

A Wnt/-catenin útvonalat egy másik mikroRNS-miR-27a aktiválja, amely elnyomja az Sfrp1 Wnt antagonistát, és aktiválja a Wnt/catenin jelátvitelt, hogy elősegítse a vesefibrózis kialakulását diabéteszes nephropathiában [156]. Ezek az eredmények együttesen felfedik a A Wnt jelátviteli útvonal ígéretes célpont a T2DM és a kapcsolódó betegségek kezelésében.

A Wnt/-catenin jelátviteli útvonal létfontosságú szerepet játszik a zsírszövet lipogenezisében és a zsírsejtek anyagcseréjében – különösen elhízott körülmények között [157,158]. Egy 1004 érelmeszesedésben szenvedő ember bevonásával végzett kohorszvizsgálat megállapította, hogy a Wnt5a expressziója megemelkedett a zsírszövetben, ezzel egyidejűleg megnőtt az Fzd2 és Fzd5 receptorai az emberi artériás falban, és a NADPHoxidázok aktiválódása miatt az erek oxidatív stressze [159].

Az Lgr4 mutációra homozigóta egerek, amelyek a Wnt agonista R-spondinok (Rspos) receptoraként működnek a kanonikus Wnt jelátvitel fokozása érdekében, csökkent zsírosodást és ellenálló elhízást mutattak [160].

Ezek az egerek párhuzamosan a fehér zsírszövetben a barnaszerű zsírsejtek energiafelhasználásának növekedését mutatták, ami ellensúlyozta az elhízást. Ezenkívül az Lgr4 funkcionális alacsony frekvenciájú missense variánsát az elhízás fokozott kockázatával hozták összefüggésbe [160]. Az adiponektin egy zsírszövetből származó adipokin, és szintje csökken az elhízás során [161,162].

Az AdipoRon, egy kis molekulájú adiponektinreceptor agonista, elnyomja az Rspo{1}}közvetített kanonikus Wnt jelátvitelt [163]. Az AdipoRon a plazmamembrán szabad koleszterinszintjének csökkentésével, a koleszterin lizoszómákba való átirányításával és a membrán merevségének csökkentésével modulálja a membránrendet és gátolja a Wnt jelátvitelt [163].

Ezért valószínű, hogy az elhízott egyének, akiknél alacsony a keringő adiponektin szintje, fokozott plazmamembrán-merevséget és fokozott Wnt jelátviteli aktivitást mutatnak.

4.2. Nem alkoholos zsírmájbetegség (NAFLD) és nem alkoholos steatohepatitis (NASH)

A máj kritikus funkciókat tölt be az olyan metabolikus utak szabályozásában, mint a glükóz-metabolizmus és a zsírsav-anyagcsere [164]. A Wnt jelátviteli útvonalak szabályozzák a zsírsav-anyagcserét, és a kanonikus Wnt jelátviteli útvonal epigenetikai aktiválását a NAFLD nevű zsíranyagcsere-zavarral hozták összefüggésbe [165].

A NAFLD, amelyet a zsírok májban történő felhalmozódása által okozott állapotok egy soraként határoznak meg, a krónikus májbetegség egyik leggyakoribb oka, amely steatosisszal kezdődik, NASH-ba fejlődik, és továbbhalad olyan végstádiumú májbetegségekig, mint a fibrózis, cirrhosis és hepatocellularis carcinoma (HCC) [166].

A NAFLD molekuláris mechanizmusai rosszul definiáltak. Az Lrp6 Wnt-koreceptorban végzett funkcióvesztési vizsgálatok a NAFLD-vel hozhatók összefüggésbe. Az Lrp6R611C mutációra homozigóta egerek a NAFLD-vel kapcsolatos steatohepatitis és steatofibrosis jellemzőit egyaránt mutatják [167]. A homozigóta Lrp6R611C egerek Wnt jelátvitelének károsodását hatékonyan orvosoltuk a Wnt3a beadásával.

Az Lrp6 knockdown stimulálta a nem kanonikus Wnt fehérjéket, a RhoA-t (Ras homológ családtag A) és a ROCK2-t (Rho-asszociált protein kináz), valamint ezek foszforilált formáit.

Így az Lrp6 és a nem kanonikus Wnt útvonalak valószínűleg fontos terápiás célpontok a NAFLD és a NASH ellen. Az Lrp6 szerepét egy másik tanulmányban is értékelték, ahol a miR-21 gátolja az Lrp6 expressziót és a Wnt-catenin jelátviteli aktivitást, és fokozza a kritikus lipid metabolikus enzimek expresszióját [168].

Ezek az eredmények erősen azt sugallják, hogy a Wnt-catenin útvonal plazmamembránon történő megcélzása hatékony terápiás stratégia lehet a NAFLD és a NASH ellen. A foszfolipid zsírsavak összetételéről azt találták, hogy megváltoztatják a T2DM-ben, elhízással, metabolikus szindrómában vagy NAFLD-ben szenvedő betegek sejtmembránjait. 169–172].

A NAFLD és a NASH kockázati tényezői a plazmamembránok átalakulását okozzák fizikai-kémiai tulajdonságaik megváltoztatásával. Például a környezeti szennyező benzo[a]pirén és a hepatotoxikus etanol együttes expozíciója általános membránrendet váltott ki, magasabb lipidtutakkal a májsejtek plazmamembránjában, és in vivo hepatotoxicitást indukált a membrán átépülése révén [173].

Ezenkívül a CD{0}}a lipidfelhalmozódásért és az anyagcserezavarok progressziójáért felelős scavenger receptor – NASH-ban szenvedő egerek és emberek hepatocitáinak plazmamembránján jobban lokalizálódik [174]. Meglepő módon a CD36 palmitoilációjának gátlása megvédte az egereket a NASH-tól. csökkentve a CD36 hidrofób hatását és a hepatociták membránján való lokalizációját [174,175].

A NASH patogenezisében is szerepet játszó Toll-like receptor 4 (TLR4) expresszióját magasabbnak találták a rendezett membrándoménekben NASH betegekben, és a TLR4 antagonista sparstolonin B gyengítette a TLR4 áramlását ezekbe a doménekbe, valamint a máj korai szakaszába. gyulladás a NASH egérmodelljében [176–178].

Az Fzd9 és a Wnt3a és a TLR4 együttes expressziója neuronális vagy gliasejtekben gyulladásos ingerekre adott válaszként alátámasztja azt az elképzelést, hogy a TLR4 forgalom rendezett membrándoménben a Wnt jelátvitel is szabályozható zsírmájbetegségekben [179,180].

A glukagonszerű peptid 1 receptor (GLP-1R) szintén lokalizálódik NASH-ban szenvedő betegek májmintáiban a plazmamembránok lipid raft/caveolae mikrodoménjeiben, és a kanonikus Wnt jelátviteli útvonal transzkripciósan aktiválódik [181–183]. A Wnt/-catenin útvonalról kimutatták, hogy elősegíti a Nod-like receptor protein 3 (NLRP3) gyulladásos sejtek aktivációját [184].

Meglepő módon az NLRP3 gyulladásos sejtek aktiválódása hozzájárult a NAFLD-hez és a NASH-hoz, és a palmitinsav tovább fokozta a máj csillagsejtekben [185]. Úgy tűnik, hogy a koleszterin egy másik fontos tényező, amely szerepet játszik a NASH kialakulásában.

A máj koleszterin homeosztázisának szabályozási zavara a máj szabad koleszterin (FC) és az oxidált alacsony sűrűségű lipoprotein (oxLDL) felhalmozódását okozza a NAFLD-ben és a NASH-ban [186–188].

A fitokémiai kurkumin elnyomta a lektinszerű oxLDLreceptor-1 (LOX-1) expresszióját azáltal, hogy megszakította a kanonikus Wnt jelátvitelt a máj csillagsejtekben, amelyek a NASH-asszociált májfibrogenezis fő effektor sejtjei [189]. .

Tekintettel a Wnt jelátvitel stimuláló szerepére a koleszterin endocitózisban/fluxusában és a lipidcseppek termelésében, valamint a koleszterin jelentőségét a Wnt-receptor komplex képzésében, a további NASH-vizsgálatok feltárják a Wnt jelátviteli aktiválás lehetséges szerepét a plazmamembránon a máj indukciójában. FC-szintek [15,186,190].

5. Következtetések

A Wnt jelátviteli útvonalak elengedhetetlenek számos sejtes eseményhez, amelyek a fejlődéshez, a homeosztázishoz és a regenerációhoz mennek végbe. A jelátviteli útvonalat aktiváló Wnt-receptor komplexképződés elindítójaként a plazmamembrán alapvető szerepet játszik a Wnt jelátvitel szabályozásában. A jelzés iniciálása és szabályozása erősen függ a membrán tartalmától és felépítésétől.

A kóros folyamatokban, beleértve az agyi rendellenességeket és az anyagcsere-betegségeket, a membrán lipidek és fehérjék összetétele megváltozik. Míg a Wnt jelátviteli útvonalat viszonylag jobban jellemezték AD-ben és PD-ben a plazmamembrán domének tartalmát és szerveződését illetően, az SZ-ben korlátozott ismeretek állnak rendelkezésre erről a kérdésről.

Ezért további vizsgálatokra van szükség a Wnt jelátviteli útvonal szerepének tisztázására az SZ-ben a plazmamembrán szerveződésével összefüggésben. A Wnt jelátviteli útvonal molekuláris mechanizmusának megértése a plazmamembrán szerveződésével összefüggésben hozzájárul majd új terápiás stratégiák kidolgozásához olyan betegségekre, amelyekben a Wnt jelátviteli útvonal diszregulált.

A szerző közreműködése: Conceptualization, GO; eredeti tervezet előkészítése, MK, YA és GO;írás, áttekintés és szerkesztés, GO, MK, YA és EI Minden szerző elolvasta és beleegyezett a kézirat közzétett változatába.

Finanszírozás: A GO Lab-t EMBO telepítési támogatásból finanszírozzák. Ezt a munkát a Törökország Tudományos és Technológiai Kutatási Tanácsa (TUBITAK, 217Z141 pályázati szám) támogatta.

Összeférhetetlenség: A szerzők nem nyilatkoznak összeférhetetlenségről. A kézirat megírásában a finanszírozóknak nem volt szerepük.

Hivatkozások

1. Aman, AJ; Fulbright, AN; Parichy, DM Wnt/ -catenin egy ősi jelátviteli hálózatot szabályoz a zebrafish pikkelysömör fejlődése során. eLife 2018, 7, e37001. [CrossRef]

2. Behari, J. A Wnt/-catenin jelátviteli út májbiológiában és májbetegségben. Szakértő Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2010, 4, 745–756.[CrossRef]

3. Grainger, S.; Willert, K. A Wnt jelzés és vezérlés mechanizmusai. Wiley Interdiscip. Rev. Syst. Biol. Med. 2018, 10, e1422.[CrossRef]

4. Nusse, R.; Clevers, H. Wnt/-Catenin Signaling, Disease, and Emerging Therapeutic Modalities. Cell 2017, 169, 985–999.[CrossRef] [PubMed]

5. Steinhart, Z.; Angers, S. Wnt jelátvitel a fejlődésben és a szöveti homeosztázisban. Fejlesztés 2018, 145, dev146589. [CrossRef]

6. Demirci, Y.; Cucun, G.; Poyraz, YK; Mohammed, S.; Heger, G.; Papatheodorou, I.; Ozhan, G. A regenerálódó zebrafish teleencephalon összehasonlító átiratelemzése kulcsfontosságú útvonalakat tár fel egy erőforrást két korai szakaszban és a Wnt/-catenin jelzés aktiválását a korai sebgyógyulási szakaszban. Elülső. Cell Dev. Biol. 2020, 8, 584604. [CrossRef][PubMed]

7. Ozhan, G.; Weidinger, G. Wnt/-catenin jelátvitel a szív regenerációjában. Cell Regen. 2015, 4, 3. [CrossRef] [PubMed]

8. Zhan, G.; Weidinger, G. Restoring Tissue Homeostasis: Wnt Signaling in Tissue Regeneration after Acute Injury. In Wnt signalingin Fejlődés és Betegség: Molekuláris Mechanizmusok és Biológiai Funkciók; Hoppler, SP, Moon, RT, szerk.; Wiley-Blackwell: Hoboken, NJ, USA, 2014.

9. Bonnet, C.; Brahmbhatt, A.; Deng, SX; Zheng, JJ Wnt jelátviteli aktiválás: Az őssejtterápia és a regeneratív gyógyászat céljai és terápiás lehetőségei. RSC Chem. Biol. 2021, 2, 1144–1157. [CrossRef] [PubMed]

10. Clevers, H. Wnt/-Catenin Signaling in Development and Disease. Cell 2006, 127, 469–480. [CrossRef]

11. Luo, J.; Chen, J.; Deng, Z.-L.; Luo, X.; Dal, W.-X.; A Sharff, K.; Tang, N.; Haydon, RC; Luu, HH; Ő, T.-C. Wnt jelzés és emberi betegségek: Mik a terápiás következmények? Labor. Investig. 2007, 87, 97–103. [CrossRef]

12. Simons, K.; Toomre, D. Lipid tutajok és jelátvitel. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2000, 1, 31–39. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com