Az aril-szénhidrogén-receptor jelátviteli útvonalának modulálása a Junín vírusreplikációra gyakorolt ​​​​hatásai 2. rész

3. Eredmények és megbeszélés

3.1. Az AHR-útvonal túlreprezentált a JUNV-fertőzés során

A máj az egyik fő célpont a JUNV fertőzés során [22]. A hepatocita fertőzésben szerepet játszó molekuláris mechanizmusok tisztázása érdekében Affymetrix microarray szűrést végeztünk, hogy meghatározzuk a JUNV IV4454-gyel 24 vagy 48 órán át fertőzött májeredetű humán HepG2 sejtekben a differenciálisan expresszált géneket.

A ThermoFisher Scientific (Waltham, MA, USA) Transcriptome Analysis Console szoftverét használtuk a JUNV-vel fertőzött sejtekben a kontrollhoz képest eltérően expresszált gének értékelésére (1a, b ábra). Összesen 266 és 313 eltérően expresszált gént detektáltunk 24, illetve 48 óra pi-nél (1a, b ábra).

Affymetrix microarray vizsgálat (n=3 független kísérlet állapotonként). Azokat a gazdagéneket, amelyek legalább 16-szeres expressziós változást mutattak, és 95 százalékos valószínűséggel eltérően fejeződnek ki (p=0,05), további elemzést végeztünk. A pirossal jelölt gének felfelé, a zölddel jelölt gének lefelé szabályozottak, a szürkével jelölt gének pedig nem mutattak változást az expresszióban a nem fertőzött HepG2 sejtekhez képest. (b) Különbözően expresszált gének az álfertőzött és a JUNV-vel fertőzött HepG2 sejtek között 48 óra pi-nél. (c) Génontológia A JUNV-vel fertőzött HepG2 sejtekben eltérően expresszált gének elemzése 48 óra pi-nél. (d) A JUNV-vel fertőzött HepG2 sejtek felülreprezentáltsági analízise az álfertőzött sejtekkel összehasonlítva, bemutatva a fertőzés során érintett fő jelátviteli útvonalakat. A piros sáv kiemeli az AHR útvonalat. A szaggatott kék vonal p=0,05-öt jelöl. A p értékeket a WebGestalt szoftver (http://www.webgestalt.org, elérve 2020. július 3-án) határozta meg.

Szoros kapcsolat van a gazdagének és az immunitás között. A gazdagének nagymértékben meghatározzák az ember immunrendszerének fejlődését és működését, és befolyásolhatják az egyén különböző kórokozókkal szembeni rezisztenciáját.

Számos tanulmány kimutatta, hogy bizonyos génmutációk az immunrendszer egyensúlyának felborulásához vezethetnek. Például egyesek olyan betegségekben szenvedhetnek, amelyekben az immunrendszer túlzottan reagál, ami az immunrendszert megtámadja a test szöveteit, mint például a reumás, szisztémás lupus erythematosus és más betegségek. Ezenkívül a kórokozókkal, például baktériumokkal, vírusokkal és parazitákkal szembeni rezisztencia genetikai különbségekkel is összefügg. Néhány ember hatékonyabb immunrendszerrel születik, amely gyorsabban és teljesebben eltávolítja a kórokozókat.

A gazdagének és az immunitás közötti kapcsolat kutatása mélyebben megértette a szervezet védekező mechanizmusait, és segített jobban megérteni a szervezet különböző betegségekre adott válaszait. Ennek nagy jelentősége van a betegségek megelőzésében és kezelésében.

Ezért érdemes odafigyelnünk a genetikai tesztelés jelentőségére, valamint az emberi gének különbségeinek megismerésével és megértésével immunrendszerünk jobb védelme, fizikumunk erősítése, erős test kialakítása érdekében. Ebből a szempontból erősítenünk kell immunitásunkat. A Cistanche jelentősen javíthatja az immunitást, mivel a Cistanche számos antioxidáns anyagban gazdag, mint például C-vitamin, C-vitamin, karotinoidok stb. Ezek az összetevők megkötik a szabad gyököket és csökkentik az oxidatív stresszt. Stimulálja és javítja az immunrendszer ellenálló képességét.

Kattintson a cistanche tubulosa előnyeire

A JUNV sejtkörnyezetre gyakorolt ​​hatásának további tanulmányozásához a WebGestalt szoftvert (http://www.webgestalt.org, elérve 2020. július 3-án) használtuk, amely a Wikipathways adatbázist használja tárhelyként a génontológiai elemzés elvégzéséhez ( 1c. ábra) és annak meghatározása, hogy mely jelátviteli útvonalak változtak eltérően a kontrollhoz képest (1d. ábra).

A differenciálisan expresszált gének génontológiai elemzését illetően arra a következtetésre jutottak, hogy a JUNV fertőzés befolyásolja az RNS-anyagcserével, a gazdakinázokkal és a lipidanyagcserével kapcsolatos gének expresszióját (1c. ábra). Érdemes megjegyezni, hogy a jelentések szerint a JUNV a replikációs ciklusa során ezeket a biológiai folyamatokat és molekuláris funkciókat célozza meg [23].

Továbbá, a Pathway Overrepresentation Analysis feltárta, hogy a JUNV fertőzés gazdagítja az AHR jelátviteli útvonalat 48 óra pi-nél (1d. ábra), sok más útvonal mellett (p < 0,05). Különösen a CYP1B1 AHR célgén fokozott expresszióját észleltük, ami az AHR útvonal fokozott aktivitását bizonyítja.

Az elmúlt néhány évben számos tanulmány tárta fel az AHR, mint terápiás célpont fontosságát különböző patológiás forgatókönyvek során; így sokféle kis vegyületet fejlesztettek ki aktivitásának modulálására. Úgy döntöttünk, hogy tovább vizsgáljuk az AHR moduláció hatását in vitro JUNV fertőzés során.

3.2. Az AHR farmakológiai modulációja befolyásolja a vírusreplikációt

Annak tisztázása érdekében, hogy az AHR milyen szerepet játszik a JUNV fertőzésekben, úgy döntöttünk, hogy megvizsgáljuk az ismert AHR ligandumok CH223191 (antagonista) és kinurenin (agonista) hatását in vitro fertőzésekre két különböző JUNV legyengített törzzsel: IV4454 és Candid#1. A kezeléseket és fertőzéseket Huh-7 és Vero sejtekkel végeztük. Mivel ez utóbbi sejtvonal nem képes I-es típusú interferont (IFN-I) expresszálni és kiválasztani, használata lehetővé teszi az IFN-I expresszió jelentőségének meghatározását az AHR által közvetített gazda-vírus kölcsönhatásban.

Először is, mind a CH223291, mind a kinurenin különböző koncentrációinak citotoxicitását MTT vizsgálattal (2a, b ábra) és optikai mikroszkópos megfigyelésekkel (2c, d ábra) értékeltük.

Ami a CH223191-et illeti, a sejtek életképességének csökkenését és a citotoxikus hatásokkal összefüggő morfológiai elváltozásokat csak 80 µM koncentrációnál észlelték (2a, c ábra). Másrészt a kinurenin egyetlen vizsgált koncentrációban sem váltott ki citotoxikus hatást (2b, d ábra).

Az AHR farmakológiai moduláció hatásának vizsgálata érdekében a JUNV fertőzés során a sejttenyészeteket vivőanyaggal (DMSO), CH223191-gyel vagy kinureninnel kezeltük, majd 48 órán át JUNV-vel fertőztük a vírushozam meghatározására. Röviden, a Vero és Huh-7 sejteket vivőanyaggal vagy a CH223191 kis molekula (2,5, 5 µM, 10 µM és 20 µM) vagy kinurenin (5 µM, 10) különböző koncentrációival kezeltük. µM, 20 µM és 40 µM) IV4454-gyel és Candid#1-gyel való JUNV fertőzés előtt és után 0,5 MOI-nál. 48 óra elteltével a felülúszót összegyűjtöttük, és a Vero-sejtek megfertőzésére használtuk a PFU-vizsgálathoz (3. ábra).

Az AHR-blokád szignifikánsan csökkentette a vírusrészecske-termelést dózis-válasz módon, még a legalacsonyabb tesztelt CH223191 koncentráció mellett is. Fontos, hogy ezt az eredményt nemcsak mindkét JUNV-gyengített törzs esetében figyelték meg, hanem mindkét fertőzött sejtvonalban (Vero és Huh7). A JUNV-vel fertőzött Vero és Huh-7 sejtek CH223191-kezelése 93 százalékkal, illetve 97 százalékkal csökkentette a vírusos plakkok számát (3a, b ábra). Ezek az eredmények erősen arra utalnak, hogy az AHR jelátviteli útvonal fontos sejtes faktor a JUNV fertőzés során (3a, b ábra). Másrészt a kinurenin beadása a JUNV beoltás előtt és után nem változtatta meg szignifikánsan a kapott vírustitert a víruskontrollhoz képest (3c, d ábra).

Mindent összevetve, az eredmények először igazolták, hogy az AHR fontos sejttényező a JUNV in vitro fertőzése során, ami a vírus replikációs ciklusának elősegítése révén pro-virális szerepre utal.

3.3. Az AHR moduláció hatással van a JUNV fehérje expressziójára

Az AHR-moduláció JUNV-fertőzésre gyakorolt ​​hatásának további tanulmányozására közvetett immunfluoreszcens vizsgálatot végeztünk. A JUNV NP fehérje az Arenaviridae családon belül a legelterjedtebb szerkezeti és funkcionális fehérje. Így az NP-t választották érdekes festési célpontnak, mivel csak néhány tanulmány számolt be a különböző JUNV attenuált törzsek NP expressziós mintázatáról. Első lépésünk az volt, hogy meghatározzuk mindkét JUNV törzs NP-eloszlását sejtmodelleinkben, hogy összehasonlítsuk a különböző sejtvonalak permissivitását és mindkét legyengített törzs vírusdisszeminációját ezekben a sejttenyészetekben (4. ábra).

Az NP lokalizációja kizárólag citoplazmatikus volt, és homogén, nagy pontszerű felhalmozódási mintát mutatott, hasonlóan a Vero és Huh{0}} sejtvonalak mindkét törzséhez (4. ábra).

Ezt követően immunfluoreszcenciával értékeltük az AHR farmakológiai modulációjának hatását az NP expressziójára JUNV-vel fertőzött sejttenyészetekben.

Röviden, a sejteket üveg fedőlemezekre oltottuk, előkezeltük vagy vivőanyaggal (DMSOCH223191 (10 uM) vagy kinureninnel (40 uM), majd 48 órán keresztül álfertőzéssel vagy JUNV-vel fertőztük. Ezt követően a sejteket fixáltuk és immunfluoreszcenciával dolgoztuk fel. assay (5. ábra).

A CH223191 beadása jelentősen csökkentette az NP-pozitív sejtek számát mindkét sejttenyészetben és mindkét JUNV törzsben (5. ábra). Ezek a megfigyelések korrelálnak a 3a, b ábrán látható korábbi eredményekkel. Az AHR blokád nemcsak a JUNV-vel fertőzött sejtek százalékos arányát, hanem a vírusgócok méretét is csökkentette. A CH223191-gyel előkezelt és IV4454-gyel vagy Candid#1-gyel fertőzött Vero sejttenyészetek 57,14%-os (SD ± 7,98), illetve 41,17%-os (SD ± 9,05) gócméret-csökkenést mutattak. Ezenkívül az antagonistával előkezelt és IV4454-gyel vagy Candid#1-gyel fertőzött Huh-7 sejttenyészetek 28,57%-kal (SD ± 8,70), illetve 12,50%-kal (SD ± 9,30) csökkentették a gócok méretét. Másrészt megfigyelhető, hogy a kinureninnel végzett kezelés nem változtatta meg az NP-pozitív sejtek százalékos arányát (5. ábra), vagy a gócok méretét (nincs ábrázolva), összehasonlítva a nem kezelt fertőzött sejtekkel.

Ezenkívül egy részletesebb mikroszkópos vizsgálat kimutatta, hogy a vírusgócok nagyobbak voltak a fertőzött Vero sejttenyészetekben, mint a Huh{0}}fertőzött sejttenyészetekben. Megfigyeltük, hogy a JUNV-vel fertőzött Vero sejtek góconkénti átlaga 35 sejtből állt, míg a JUNV-vel fertőzött Huh-7 sejtek góconkénti átlaga 6 sejtből állt. Ez a várt megfigyelés összhangban van azzal a korlátozott víruskörnyezettel, amelyet az IFN-kompetens sejtek kényszerítettek a JUNV-szaporodásra [24].

3.4. Az AHR-elnyomás csökkenti a JUNV vírusszintjét

Végül, annak értékelésére, hogy az AHR-blokád befolyásolja-e a JUNV RNS-szinteket, a Vero és Huh{0}} sejteket vagy vivőanyaggal, CH223191-gyel (10 µM) vagy kinureninnel (40 µM) kezelték, majd ál- vagy JUNV-fertőzéssel fertőzték meg őket. 48 óra. Ezt követően az egyrétegű sejteket összegyűjtöttük, és RT-qPCR-re dolgoztuk fel az ahr, cyp1a1 és np RNS szintek monitorozására (6. ábra).

Megfigyelték, hogy a CH223191-kezelt és JUNV-vel fertőzött sejtek alacsonyabb ahr mRNS-szinteket mutattak, mint a hordozóval kezelt – JUNV-vel fertőzött minták (6a, b ábra). Ezzel szemben a kinurenin beadása tendenciát mutatott az ahr mRNS szintjének növekedésére a JUNV-vel fertőzött sejtekben, összehasonlítva a vivőanyaggal kezelt – JUNV-vel fertőzött mintákkal (6a, b ábra). Ezekkel az eredményekkel összhangban a CH223191-gyel végzett kezelés a cyp1a1 mRNS-szintjének csökkenését mutatta Huh-7 sejtekben, míg a kinureninnel végzett kezelés ellentétes hatásokat mutatott (6c. ábra). A JUNV RNS szintjét illetően megfigyelhető, hogy az AHR antagonistával, CH223191-gyel végzett kezelés csökkentette a vírus RNS szintjét a fertőzött sejtekben a hordozóval kezelt – JUNV-vel fertőzött mintákhoz képest, míg a kinureninnel kezelt és JUNV-fertőzött sejtek a vírus növekedését mutatták. RNS szintek (6d, e ábra).

Ebben a munkában először mutattuk meg, hogy az in vitro JUNV fertőzés az AHR jelátviteli útvonal aktiválását idézi elő májeredetű sejttenyészetekben. A Microarray elemzési adatok azt mutatták, hogy az AHR jelátviteli útvonal túlzottan expresszálódik a JUNV-vel fertőzött sejttenyészetekben 48 óra pi-nél.

Számos tanulmány beszámolt arról, hogy az AHR aktiválása számos hatással lehet a sejtfiziológiára, befolyásolva a proliferációt és a veleszületett immunválaszokat [6,25]. Valójában az elmúlt évtizedben az AHR aktiválásáról azt írták le, hogy IFN-moduláló hatást fejt ki a citokinszekrécióra [26,27]. Fontos, hogy az AHR-szabályozást fokozó jelátvitel csökkentheti az IFN-I antivirális immunválaszokat [28]. Ezzel kapcsolatban értékeltük az AHR jelátviteli útvonal modulációjának hatását nem kompetens és kompetens IFN sejtkultúrákra, mint például Vero és Huh{9}} sejtmodellekre, AHR antagonista és agonista kis kereskedelmi molekulák felhasználásával in vitro JUNV fertőzés során. két különböző legyengített törzs.

Különböző megközelítésekkel megerősítették, hogy a CH223191 farmakológiai gátlásán keresztül történő AHR negatív moduláció vírusellenes hatással bír a JUNV ellen. Az AHR blokád után a JUNV in vitro fertőzés gátoltnak bizonyult. A vírusfehérje expressziójának jelentős csökkenését figyelték meg az AHR antagonistával kezelt JUNV-vel fertőzött sejttenyészetekben. Továbbá az AHR blokád csökkentette az extracelluláris fertőző vírusrészecskék termelődését mind az attenuált IV4454, mind a Candid#1 JUNV törzsek ebben a munkában. Ezen túlmenően a CH223191--kezelt sejtekben a virális RNS-szint csökkenésének tendenciáját figyelték meg. Érdekes módon ezeket az eredményeket Huh-7 és Vero sejtvonalakban is megfigyelték, és egyenértékű nagyságrendet mutattak, ami arra utal, hogy az AHR pro-vírus szerepe a JUNV fertőzés során független lehet az IFN-I jelátviteli útvonaltól. Ezek az eredmények összhangban vannak más vírusmodellekben végzett korábbi megfigyeléseinkkel [13]. További vizsgálatokra lesz szükség annak tisztázására, hogy a JUNV replikációs ciklus melyik lépését érinti az AHR blokád.

Az AHR antropogén ligandumok általi aktiválását mutató tanulmányok különösen nagy érdeklődésre tartanak számot a nem megfelelő környezeti kizsákmányolással és annak a vírusfertőzés súlyosságával való kölcsönhatásával kapcsolatos növekvő tudatosság miatt [2]. Vegye figyelembe, hogy a JUNV vektor rágcsálók által lefedett élőhely nagy területet foglal magában; jelenleg azonban a háztartási alumíniumfólia csak egy korlátozott és behatárolt régiót érint, ahol főként vidéki tevékenységeket folytatnak [29]. Ezenkívül a mezőgazdasági dolgozók jelentik azt a fő populációt, amelynél az AHF-betegség súlyos megnyilvánulásai vannak kitéve. Jelen munkánk azt sugallja, hogy a rágcsáló/ember AHR-agonistáknak való kitettsége hatással lehet a JUNV-fertőzés kimenetelére.

Bár az elmúlt évtizedekben intenzív erőfeszítéseket tettek az arenavírusok elleni antivirális kutatások terén [30], jelenleg nem áll rendelkezésre specifikus antivirális kemoterápia az AHF és az Arenaviridae más patogén tagjai által okozott emberi betegségek kezelésére. A Lassa-vírus (LASV) különösen a Lassa-láz (LF) kórokozója, amely komoly emberi fenyegetést jelent Nyugat-Afrika azon régióiban, ahol nagyon magas a halálozási arány [31]. Jelenleg az egyetlen alternatív kezelés az LF ellen a guanozin analóg ribavirin alkalmazása, amelyről kimutatták, hogy részben hatásos LF-betegeknél, ha adását a tünetek megjelenésétől számított 6 napon belül kezdik meg [32,33]. Ezen túlmenően, a ribavirin káros mellékhatásokat válthat ki, így a beadása csak a magas kockázatú betegekre korlátozódik. Ezután valódi igény mutatkozik új, hatékony vírusellenes szerek iránt az arénavírusos vérzéses láz kezelésére. Az AHR új fogadó célpontot jelent, amelyet figyelembe kell venni. Valójában számos olyan klinikai vizsgálat van folyamatban, amelyekben AHR-gátlókat (BAY2416964, IK-175 és HP163) végeznek a különböző rákos megbetegedések kezelésében. Mindazonáltal ezek a vizsgálatok a korai szakaszban vannak, és egyik sem összpontosít az AHR farmakológiai célzás vírusellenes potenciáljára. Figyelemre méltó, hogy a vírusszaporodási ciklusban szükséges sejtfaktorokra irányuló gyógyszerek újra érdeklődést mutattak az antivirális kifejlesztés iránt, mivel lehetőség nyílt olyan széles spektrumú inhibitor előállítására, amely számos humán kórokozóban közös gazdacélpontot érint [34,35], ami az AHR-hez társul.

Összefoglalva, a jelen tanulmány összesített eredményei rávilágítanak az AHR jelátviteli útvonal modulációjának, mint a JUNV elleni lehetséges terápiás célpontnak a relevanciájára. Jövőbeli tanulmányokra lesz szükség az AHR célzó terápiák megvalósításához a fontos kihívások leküzdése érdekében, mint például az AHR ligandumok eljuttatása a kívánt szövetekhez és sejtekhez, hogy minimalizálják a lehetséges off-target AHR modulációs hatásokat.

A szerző hozzájárulásai:

Fogalomalkotás, CCG; módszertan, MAP, AEADL és ABM; szoftver, FG; érvényesítés, MAP és FG; formális elemzés, MAP és MFT; nyomozás, MAP és MFT; erőforrások, EBD és CCG; adatkezelés, FG; írás – eredeti tervezet előkészítése, MAP és MFT; írás – áttekintés és szerkesztés, EBD és CCG; felügyelet, CCG; projekt adminisztráció, CCG; finanszírozás megszerzése, EBD és CCG Minden szerző elolvasta és elfogadta a kézirat közzétett változatát.

Finanszírozás:

Ezt a munkát az Universidad de Buenos Aires (UBA) (20020170100363BA támogatási szám) és a Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Tecnológicas (CONICET) (PIP11220170100171CO támogatási szám) finanszírozta. Az EBD és a CCG a CONICET kutatói karrierjének tagjai; Az MFT, az AEADL és az ABM a CONICET munkatársai. A MAP az UBA munkatársa.

Az intézményi felülvizsgálati bizottság nyilatkozata:

Nem alkalmazható.

Tájékozott beleegyező nyilatkozat:

Nem alkalmazható.

Adatelérhetőségi nyilatkozat:

A tanulmány megállapításait alátámasztó adatok ésszerű kérésre elérhetők a megfelelő szerzőtől.

Köszönetnyilvánítás:

Köszönjük a laboratóriumok minden érintett tagjának a hasznos tanácsokat és megbeszéléseket.

Összeférhetetlenség:

A szerzők nem nyilatkoznak összeférhetetlenségről. A finanszírozóknak nem volt szerepük a tanulmány megtervezésében; az adatok gyűjtésében, elemzésében vagy értelmezésében; a kézirat megírásában; vagy az eredmények közzétételéről szóló döntésben.

Hivatkozások

1. Fej, JL; Lawrence, BP Az aril-szénhidrogén-receptor a vírusellenes immunitás modulátora. Biochem. Pharmacol. 2009, 77, 642–653. [PubMed]

2. Torti, MF; Giovannoni, F.; Quintana, FJ; García, CC Az aril-szénhidrogén-receptor, mint a vírusellenes immunitás modulátora. Elülső. Immunol. 2021, 12, 624293. [PubMed]

3. Shinde, R.; McGaha, TL Az aril-szénhidrogén-receptor: Az immunitás összekapcsolása a mikrokörnyezethez. Trends Immunol. 2018, 39, 1005–1020. [PubMed]

4. Stockinger, B.; Hirota, K.; Duarte, J.; Veldhoen, M. Külső hatások az immunrendszerre az aril-szénhidrogén-receptor aktiválásával. Semin. Immunol. 2011, 23, 99–105.

5. Rothhammer, V.; Borucki, DM; Tjon, EK; Takenaka, MC; Chao, CC; Ardura-Fabregat, A.; de Lima, KA; Gutiérrez-Vázquez, C.; Hewson, P.; Staszewski, O.; et al. Az asztrociták mikrogliális szabályozása a mikrobiális metabolitokra válaszul. Természet 2018, 557, 724–728. [CrossRef]

6. Quintana, FJ; Basso, AS; Iglesias, AH; Korn, T.; Farez, MF; Bettelli, E.; Caccamo, M.; Oukka, M.; Weiner, HL Treg és TH17 sejtdifferenciáció szabályozása az aril szénhidrogén receptorral. Természet 2008, 453, 65–71. [CrossRef]

7. Marshall, NB; Kerkvliet, NI Dioxin és immunszabályozás: Az aril-szénhidrogén-receptor új szerepe a szabályozó T-sejtek létrehozásában. Ann. NY Acad. Sci. 2010, 1183, 25–37.

8. Vogel, CFA; Khan, EM; Leung, PSC; Gershwin, ME; Chang, WLW; Wu, D.; Haarmann-Stemmann, T.; Hoffmann, A.; Denison, MS Cross-beszéd az aril-szénhidrogén-receptor és a gyulladásos válasz között: A Nuclear Factor-KB szerepe. J. Biol. Chem. 2014, 289, 1866–1875. [CrossRef]

9. Bankoti, J.; Rase, B.; Simones, T.; Shepherd, DM Az AhR aktiválásának funkcionális és fenotípusos hatásai gyulladásos dendritikus sejtekben. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2010, 246, 18–28. [CrossRef]

10. Vogel, CFA; Goth, SR; Dong, B.; Pessah, IN; Matsumura, F. Az aril-szénhidrogén-receptor jelátvitele közvetíti az indoleamin 2, 3-dioxigenáz expresszióját. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2008, 375, 331–335. [CrossRef]

11. Jin, GB; Moore, AJ; fej, ​​JL; Neumiller, JJ; Lawrence, BP Aryl-szénhidrogén-receptor aktiválása csökkenti a dendrites sejtek működését influenzavírus-fertőzés során. Toxicol. Sci. 2010, 116, 514–522. [CrossRef]

12. Giovannoni, F.; Bosch, I.; Polonio, CM; Torti, MF; Wheeler, MA; Li, Z.; Romorini, L.; Rodriguez Varela, MS; Rothhammer, V.; Barroso, A.; et al. Az AHR a Zika-vírus gazdafaktora és a vírusellenes terápia jelöltje. Nat. Neurosci. 2020, 23, 939–951. [CrossRef]

13. Giovannoni, F.; Li, Z.; Remes-Lenicov, F.; Dávola, ÉN; Elizalde, M.; Paletta, A.; Ashkar, AA; Mossman, KL; Dugour, AV; Figueroa, JM; et al. Az AHR-jelzést a koronavírus-fertőzés indukálja. Nat. Commun. 2021, 12, 5148. [CrossRef]

14. Buchmeier, MJ; de La Torre, JC; Peters, CJ Arenaviridae: A vírusok és replikációjuk. In Fields Virology, 4. kiadás; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, USA, 2013; 1283–1303.

15. Enria, DA; Briggiler, AM; Sánchez, Z. Az argentin hemorrhagiás láz kezelése. Antivir. Res. 2008, 78, 132–139. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com