Molekuláris betekintés a nikotinnak a memóriára és a megismerésre gyakorolt ​​jótékony hatásaiba (áttekintés)

Absztrakt

A nikotin egészségügyi kockázatai jól ismertek, de vannak bizonyítékok a kognitív funkciókra gyakorolt ​​jótékony hatásáról. A jelen áttekintés a nikotin agyban jelentett előnyeire összpontosított, és összefoglalja a kapcsolódó mögöttes mechanizmusokat. A nikotin beadása javíthatja a kognitív károsodást Alzheimer-kórban (AD), valamint a diszkinéziát és a memóriazavart Parkinson-kórban (PD). Hatásmechanizmusát tekintve a nikotin lassítja a PD progresszióját azáltal, hogy gátolja a Sirtuin 6-ot, a stresszre reagáló fehérje-dezacetilázt, ezáltal csökkenti a neuronális apoptózist és javítja a neuronok túlélését.

Kattintson ide, hogy ellenőrizze, mire használják a cistanche-t

AD-ban a nikotin javítja a kognitív károsodást azáltal, hogy fokozza a protein kináz B (más néven Akt) aktivitását, és stimulálja a foszfoinozitid 3-kináz/Akt jelátvitelt, amely szabályozza a tanulási és memóriafolyamatokat. A nikotin aktiválhatja a pajzsmirigy receptor jelátviteli útvonalait is, hogy javítsa a hypothyreosis által okozott memóriazavart. Egészséges egyénekben a nikotin javítja az alváshiány okozta memóriaromlást azáltal, hogy fokozza a kalmodulin-függő protein kináz II foszforilációját, amely a sejtproliferáció és a szinaptikus plaszticitás alapvető szabályozója.

Ezenkívül a nikotin javíthatja a memóriaműködést a kromatin módosítására gyakorolt ​​hatása révén a hiszton-dezacetilázok gátlásán keresztül, amelyek transzkripciós változásokat okoznak a memóriával kapcsolatos génekben. Végül, a nikotin beadása bizonyítottan megmenti a hosszú távú potencírozást alváshiányban, AD-ban, krónikus stresszben és hypothyreosisban szenvedő egyéneknél, elsősorban a 7 nikotinos acetilkolin receptor deszenzitizálásával. Összefoglalva, a nikotinnak számos kognitív előnye van az egészséges egyénekben, valamint a különböző betegségekhez kapcsolódó kognitív diszfunkciókban szenvedőkben. További kutatásokra van azonban szükség ahhoz, hogy megvilágítsák az akut és krónikus nikotinkezelés memóriafunkciókra gyakorolt ​​hatását.

1. Bemutatkozás

A nikotin vagy a 3-(1-metil-pirrolidin-2-il)-piridin egy alkaloid, amely a dohánynövényben található (1,2). A nikotin használata számos egészségügyi szövődményhez vezethet, beleértve a szív- és tüdőbetegségeket, és növeli a rák előfordulásának kockázatát (3), valamint számos fertőző betegségre való hajlamot, beleértve a tuberkulózist, a tüdőgyulladást és a nemi úton terjedő betegségeket, például a chlamydiát (4). Egyre több bizonyíték utal azonban arra, hogy a nikotinnak jótékony hatásai is vannak az egészségre, különösen a kognitív funkciók tekintetében. A nikotin a nikotinos kolinerg receptorok (nAChR-ek) agonistájaként működik, amelyek a központi idegrendszerben (CNS) és a perifériás idegrendszerben egyaránt megtalálhatók (2,5,6). Mindegyik nAChR öt vagy alegységet tartalmaz (7). Kilenc potenciális alegység és három alegység létezik, és a különböző nAChR receptor altípusok eltérő összetételűek ezekből az alegységekből (8, 9). Az emberi agyban leggyakrabban előforduló receptor altípusok a következők: 4 2, 3 4 (heterogén) és 7 (homomer) (10).

A 3 4 nAChR ismerten közvetíti a nikotin kardiovaszkuláris hatásait (11), míg a homomer 7 nAChR a feltételezések szerint részt vesz a szinaptikus átvitelben, valamint a tanulásban és az érzékszervi kapuzásban (12, 13). A központi idegrendszerben a nAChR-ek nikotin vagy acetilkolin általi stimulálása számos neurotranszmitter, például dopamin, glutamát, szerotonin, noradrenalin és aminovajsav felszabadulását szabályozza (14,15). Ezért a nAChR-ek expressziójában vagy funkciójában bekövetkező változások egy betegség következtében megváltoztathatják más neurotranszmitterek felszabadulását, és így befolyásolhatják az agyműködést. Köztudott, hogy a nikotin hosszú távú expozíciója nAChR deszenzitizációt okoz (16), ami egyébként egészséges egyéneknél memóriazavarhoz vezet (17). Az ilyen nikotin által kiváltott kognitív diszfunkció számos mechanizmussal jár, beleértve a foszfodiészteráz-5 (PDE-5) jelátviteli útvonal aktiválását és az ösztrogén bioszintézis gátlását (18, 19). A nikotin különösen serkenti a PDE-5 (19, 20) expresszióját, amely szerepet játszik a ciklikus guanozin-monofoszfát és a ciklikus adenozin-monofoszfát hasításában, amelyek aktiválják a downstream jelátviteli útvonalakat, hozzájárulva a memória romlásához (21-23).

A nikotin blokkolja az ösztrogén szintázt (aromátázt) az agyban, ami fontos az ösztrogén bioszintéziséhez (18, 24). Az ösztrogén aktiválja az agyban az ösztrogénreceptorokat, amelyek transzkripciós faktorokként működnek, és fokozzák számos neurotranszmitter (köztük a glutamát, acetilkolin, szerotonin és noradrenalin) expresszióját, és ezáltal stimulálják a memóriakódoláshoz szükséges neuronális áramköröket (25). Ezért az ösztrogén bioszintézisében a nikotin miatt bekövetkező változások (20, 26), valamint a nikotin által kiváltott PDE-5-szint emelkedés egészséges egyének kognitív károsodásához vezethetnek. A nikotinnak a kognitív funkciókra gyakorolt ​​káros hatásaival ellentétben egyes tanulmányok arról számolnak be, hogy a nikotin a memóriára és a tanulási folyamatokra is jótékony hatással van. Így a jelen áttekintés összefoglalja a nikotin lehetséges előnyeit a megismerésre (1. ábra).

2. A nikotin előnyei Alzheimer-kórban (AD)

Az AD egy neurodegeneratív betegség, amely elsősorban az idősebb felnőtteket érinti, és demenciát okoz (27). Az AD-t a toxikus amiloid- (A) és tau-fehérjék lerakódása jellemzi az agyban (28, 29). Különösen az A felhalmozódása gátolja a mitokondriális működést, ami fokozott reaktív oxigénfajták képződését és a gyulladásos folyamatok stimulálását eredményezi (30). Valójában számos tanulmány kimutatta, hogy az A lerakódás megváltoztatja az agy fiziológiás működését, és neuronális diszfunkciót okoz (31, 32). Sajnos még mindig nincs gyógymód az AD-re, és a betegséget jelenleg úgy kezelik, hogy lassítják a progresszióját antioxidánsok és gyógyszerek, például kolinészteráz-gátlók adásával (33). A kolinerg hipotézis szerint az AD kognitív hanyatlása a központi kolinerg neurotranszmisszió hiányosságaiból fakad az acetilkolin elvesztése miatt (34). Ezért továbbra is a kolinészteráz-gátlók (például a donepezil és a galantamin), amelyek blokkolják az acetilkolin lebomlását, továbbra is az első vonalbeli megközelítés a központi kolinerg funkció helyreállításában AD-ben.

Ezenkívül a hippokampuszban 7 nAChR expressziójában és sűrűségében bekövetkező változásokat figyelték meg AD-ben, és úgy tűnik, hogy ezeknek van a legnagyobb hatása a kognitív funkciókra (35). Az ilyen 7 nAChR-ről azt is megállapították, hogy az AD-ban lévő plakkokkal együtt lokalizálódnak (36). Ezért a 7 nAChR agonistái, beleértve a nikotint is, hasznosak lehetnek az AD kezelésére. A nAChR-ek nikotin általi stimulálása valószínűleg hatással van a downstream jelátviteli molekulákra is, beleértve a protein-kinázokat, amelyek a szinaptikus plaszticitás és a memória fontos szabályozói (37). A protein-kináz B (más néven Akt) a foszfoinozitid-3-kináz (PI3K)/Akt jelátviteli útvonal központi molekulája, amely létfontosságú szerepet játszik a központi idegrendszerben lévő neuronok szabályozó funkcióiban, beleértve a neuronok túlélését is. 38-42), valamint tanulási és memóriakódolás (38,43,44).

Ezért azt feltételezik, hogy a nAChR-ek nikotinnal vagy analógjaival történő stimulálása aktiválja a PI3K/Akt jelátviteli útvonalat, amely viszont szabályozza a tanulási és memóriafolyamatokat (42, 45). Valójában a nikotin akut és krónikus adagolása javítja a kognitív károsodást az AD-ben szenvedő betegeknél (46–48). Ezenkívül a kolinészteráz-inhibitort kapó AD-ben szenvedő betegek elektroencefalográfia (EEG) során végzett akut nikotin beadása a normál szint felé tolja el az EEG-értékeket (49). Így a nikotin adagolása jótékony hatással lehet az AD-ben megfigyelt kognitív hanyatlásra.

3. A nikotin előnyei Parkinson-kórban (PD)

A PD a második leggyakoribb neurodegeneratív rendellenesség az AD után, amely idősebb egyéneket érint (50). Bár a PD pontos oka még mindig nem teljesen tisztázott, patogenezise magában foglalja a dopaminerg neuronok (dopamint termelő neuronok) elvesztését vagy degenerációját a középagy substantia nigrájában (51). A dopaminerg neuronok elvesztése a motoros kontroll károsodásához, remegéshez, merevséghez és bradykinesiához, valamint kognitív károsodáshoz vezet (52,53). A PD állatmodelljein végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a nikotin képes megvédeni az agysejteket a károsodástól (54, 55). A cigaretta dohányzása szintén csökkenti a PD előfordulásának kockázatát (53), és a nikotin segíthet javítani a PD egyes tüneteit, például a diszkinéziát és a memóriazavarokat (55).

Valójában a nikotin neuroprotektív hatásait PD-ben vizsgálták in vitro és in vivo, és feltételezések szerint elsősorban a dopaminerg neuronokra gyakorolt ​​túlélést elősegítő hatásaira vezethetők vissza (56). Amellett, hogy aktiválja a túlélést elősegítő jelátviteli útvonalakat az agyban, mint például a fent említett PI3K/Akt útvonal, a nikotin a PD progresszióját is lelassíthatja azáltal, hogy gátolja a Sirtuin 6-ot (SIRT6), egy NAD plusz függő III. osztályú diacetilázt (57). ). A SIRT6 ezen elnyomásáról azt találták, hogy csökkenti az apoptózist és növeli a neuronok túlélését (57). Következetesen számos tanulmány számolt be arról, hogy a SIRT6 túlzott expressziója rontja a kontextuális félelemmemória kialakulását (58, 59). Ennek ellenére egy másik tanulmány megállapította, hogy a SIRT6 elvesztése az agyban szintén memóriazavart okoz (60). Ezért a nikotin downstream hatásai a SIRT6-ra PD-ben további vizsgálatokat igényelnek.

4. A nikotin előnyei a memóriafolyamatokra pajzsmirigybetegségben szenvedő betegeknél

A vizsgálatok kimutatták, hogy a pajzsmirigyhormonok (61), köztük a tiroxin (T4) és a trijódtironin (T3), szabályozzák az agy fejlődését, a neurogenezist, a szinaptogenezist és a mielinizációt (62, 63). A T3 és a T4 a csecsemőmirigyben szintetizálódik (64,65), felszabadul a véráramba, és végül a pajzsmirigyhormon receptornak (TR) nevezett nukleáris receptorhoz kötődve fejti ki hatását, amely két különböző izoformában van jelen. 66). Ezen izoformák expressziós szintje szövetenként eltérő: Az 1-es receptor elsősorban a szívben és a vázizomzatban expresszálódik (67), míg az 1-es elsősorban a májban, a vesében és az agyban (68). A TR-ek bőségesen expresszálódnak a hippocampusban is, amely az agy része, amely felelős a memória kialakulásáért (63). Ezért az olyan betegségekben, mint a pajzsmirigy-túlműködés, a hypothyreosis és a kreténizmus, amelyekben a pajzsmirigyhormonok kóros szintjei vannak (69, 70), a hippocampális működés befolyásolhatja, ami kognitív károsodáshoz vezethet (71).

Valójában a neuroimaging vizsgálatok kimutatták, hogy a hippokampusz szerkezete és funkciója megváltozik a hypothyreosisban szenvedő betegeknél (72–74). Megjegyzendő, hogy az akut nikotin beadásáról számoltak be, hogy aktiválja a TR-eket (különösen a TR-t az agyban), és így bizonyos személyeknél fokozhatja a tanulási és memóriafolyamatokat (66). Ezenkívül a TR kiütése egerekben nem befolyásolta a memóriafunkciót a nikotin beadását követően, ami megerősíti a TR szerepét a memóriafolyamatokban (75). Ezenkívül kiderült, hogy a pajzsmirigy alulműködés okozta memóriazavart javítja a nikotin a kalcineurin modulációja révén, amely szabályozza a kalmodulin-függő protein kináz II (CaMKII) működését a szinaptikus plaszticitás javítása érdekében (76). Azonban a nikotin beadásának pontos mögöttes mechanizmusai a pajzsmirigybetegségben szenvedő betegek kognitív károsodásának javításában további vizsgálatokat igényelnek.

5. A nikotin hatása a kognitív funkciókra egészséges egyénekben

Egyre több bizonyíték támasztja alá, hogy a nikotin alkalmazása javíthatja az egyébként egészséges egyének memóriáját. Például kutatások kimutatták, hogy az alvásmegvonás memóriaromlást okoz azáltal, hogy leszabályozza a CaMKII foszforilációját, amely a sejtproliferáció és a szinaptikus plaszticitás alapvető szabályozója (77-79). A CaMKII-ről korábban azt találták, hogy szabályozza a glutamát-receptor-1-alegység expresszióját és annak a szinaptikus felszínre való eljutását, ami szükséges a normál agyműködéshez és a memória kialakulásához (80). Következetesen azt találták, hogy az akut nikotin beadása javítja az alváshiány okozta memóriazavarokat a CaMKII foszforilációjának fokozásával (81). Ezért a nikotin javíthatja az egyébként egészséges egyének alváshiánya által okozott memóriazavarokat.

6. A nikotin által kiváltott kromatin-módosítások javíthatják a memóriát és a tanulást

Egyes tanulmányok kimutatták, hogy a nikotin hatással van a kromatinra a sejtmagban (82-84). A kromatin négy alegységből, úgynevezett hisztonokból áll, amelyek acetilezéssel, metilációval vagy foszforilációval módosíthatók (85), ezáltal szabályozva a géntranszkripciót (86, 87). Különösen a hiszton-acetil-transzferázok és a hiszton-dezacetilázok (HDAC) játszanak alapvető szerepet a kromatin-módosításokban, amelyek részt vesznek a különböző sejtfunkciókban, beleértve a memóriát és a szinaptikus plaszticitást (88, 89). Például a HDAC-k gátlása fokozhatja a memóriafolyamatokban részt vevő kulcsgének expresszióját, amelyeket a cAMP válaszelem-kötő fehérje (CREB)-CREB-kötő fehérje transzkripciós komplexe szabályoz (89).

Különösen a HDAC4 bizonyítottan kulcsfontosságú a tanulási és memóriafolyamatok szempontjából (89,90). Mivel a dohányzásról beszámoltak arról, hogy módosítja a kromatin szabályozását azáltal, hogy megváltoztatja a HDAC-k, például a HDAC6 funkcionalitását a tüdőben (83), hasonló hatása lehet a központi idegrendszerre is. Valójában kiderült, hogy a nikotin gátolja a HDAC-kat az agyban, és ezáltal javítja a memóriafunkciót (84). További vizsgálatokra van azonban szükség a nikotin kromatinmoduláció révén a kognitív funkciókra gyakorolt ​​hatásának vizsgálatához.

7. A nikotin elektrofiziológiai hatásai: Szinapszisok erősítése

Az agy neuronjai összekapcsolódnak, és hálózatokat alkotnak, amelyek funkció szerint szerveződnek (91). Ezért ezeknek a kapcsolatoknak a megértése lehetővé teszi bizonyos területek stimulálását és rögzítését, a neurotranszmitterek felszabadulásának és receptorválaszának nyomon követését az agy bizonyos régióiban. A hosszú távú potencírozást (LTP) a szinaptikus plaszticitás mérésére használják, és a tanulás és a memória kódolásának celluláris modelljét biztosíthatja. Például azt találták, hogy a preszinaptikusból a posztszinaptikus neuronokba felszabaduló glutamát szintjének növekedése fokozza a hippokampuszban a serkentő posztszinaptikus potenciált a térbeli tanulási feladatok során (92). Korábban tanulmányok arról számoltak be, hogy az akut nikotinexpozíció megmenti az LTP-t az alváshiányban szenvedő egyénekben (81).

Ezenkívül a nikotin krónikus adagolásáról kiderült, hogy javítja az LTP-t AD, krónikus stressz modellek és hypothyreosis modellek esetén (74, 93, 94). Egyre több bizonyíték áll rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy az LTP nikotinexpozíció miatti helyreállítása összefügg az esszenciális kinázok, például a CREB és a CaMKIV foszforilációjának normalizálásával (48, 78, 95). Ezért a nikotin beadása megerősítheti a két neuron közötti szinapszisokat, ami javítja a memóriát mind az egészséges egyénekben, mind az olyan betegségekben, mint az AD vagy a hypothyreosis.

8. Következtetések

A jelen áttekintő cikkben szereplő tanulmányokban közölt eredmények azt mutatják, hogy a nikotin serkentheti a memóriafunkciót. Ezért, bár a nikotin hasonló más pszichoaktív anyagokhoz, mivel függőséget vagy visszaélést válthat ki, bizonyos jótékony hatásai is vannak, beleértve az egészséges egyének kognitív funkcióinak javítását és a memóriafunkció helyreállítását olyan betegségben szenvedő betegeknél, mint az AD, PD és hypothyreosis.

Cistanche neuroprotekciós hatás

A Cistanche egy növényi kivonat, amely neuroprotektív tulajdonságairól ismert, és hatásmechanizmusa antioxidáns, gyulladáscsökkentő és antiapoptotikus hatást fejt ki. Számos releváns teszt és alkalmazási eset kapcsolódik a Cistanche neuroprotektív hatásaihoz, amelyek a következők:

1. In vitro vizsgálatok: In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a Cistanche kivonat megvédi a neuronokat a stressz okozta károsodástól az oxidatív stressz és a gyulladás csökkentésével.

2. Állatkísérletek: Állatkísérletek igazolták, hogy a Cistanche képes megvédeni az agyi ischaemia, a traumás agysérülés és a neurotoxin expozíció okozta idegkárosodást.

3. Humán vizsgálatok: Korlátozott klinikai bizonyíték áll rendelkezésre a Cistanche neuroprotektív hatásairól emberekben, de egyes tanulmányok azt sugallták, hogy javíthatja a kognitív funkciókat és csökkentheti az életkorral összefüggő memóriaromlást.

Hivatkozások

1 Benowitz NL, Hukkanen J és Jacob P III: Nikotin kémia, metabolizmus, kinetika és biomarkerek. Handb Exp Pharmacol 192: 29-60, 2009. doi 10.1007/978-3-540-69248-5_2.

2. Broide RS, Winzer-Serhan UH, Chen Y és Leslie FM: Az alfa7 nikotin-acetilkolin receptor alegység mRNS megoszlása ​​a fejlődő egérben. Front Neuroanat 13: 76, 2019.

3. Mishra A, Chaturvedi P, Datta S, Sukumar S, Joshi P és Garg A: A nikotin káros hatásai. Indian J Med Paediatr Oncol 36: 24–31, 2015.

4. Bagaitkar J, Demuth DR és Scott DA: A dohányzás növeli a bakteriális fertőzésekre való hajlamot. Tob Induc Dis 4: 12, 2008.

5. Unwin N: A nikotin acetilkolin receptor és a neuromuszkuláris átvitel szerkezeti alapja: Betekintés a Torpedo posztszinaptikus membránokból. Q Rev Biophys 46: 283-322, 2013.

6. Skok VI: Nikotin acetilkolin receptorok autonóm ganglionokban. Auton Neurosci 97: 1–11, 2002.

7. Gotti C, Zoli M és Clementi F: Agyi nikotinos acetilkolin receptorok: Natív altípusok és relevanciájuk. Trends Pharmacol Sci 27: 482-491, 2006.

8. Dani JA: A neuronális nikotin acetilkolin receptor szerkezete és működése, valamint a nikotinra adott válasz. Int Rev Neurobil 124: 3–19, 2015.

9. Hone AJ és McIntosh JM: Nikotin acetilkolin receptorok neuropátiás és gyulladásos fájdalomban. FEBS Lett 592: 1045-1062, 2018.

10. Zaveri N, Jiang F, Olsen C, Polgar W és Toll L: Új 3 4 nikotin-acetilkolin receptor-szelektív ligandumok. Felfedezés, szerkezet-aktivitás vizsgálatok és farmakológiai értékelés. J Med Chem 53, 8187-8191, 2010.

11. Aberger K, Chitravanshi VC és Sapru HN: Cardiovascularis válaszok nikotin mikroinjekciójára a patkány caudalis ventrolateralis medullájába. Brain Res 892: 138-146, 2001.

12. Levin ED, Bettegowda C, Blosser J és Gordon J: AR-R17779 és alfa7 nikotin agonista, javítja a tanulást és a memóriát patkányokban. Behav Pharmacol 10: 675-680, 1999.

13. Hajos M, Hurst RS, Hoffmann WE, Krause M, Wall TM, Higdon NR és Groppi VE: A szelektív alfa7-nikotin-acetilkolin receptor agonista PNU-282987 [N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2] okt-3-il]-4-klórbenzamid-hidroklorid] fokozza a GABAerg szinaptikus aktivitást az agyszeletekben, és helyreállítja a halláskapuzás hiányát érzéstelenített patkányokban. J Pharmacol Exp Ther 312: 1213-1222, 2005.

14. Benowitz NL: A nikotin farmakológiája: Függőség, dohányzás okozta betegségek és terápiák. Annu Rev Pharmacol Toxicol 49: 57–71, 2009.

15. D'Souza MS és Markou A: A nikotinfüggőség kialakulásának hátterében álló neuronális mechanizmusok: A dohányzás abbahagyását célzó új kezelések következményei. Addict Sci Clin Pract 6: 4–16, 2011.

16. Picciotto MR, Addy NA, Mineur YS és Brunzell DH: Nem „vagy/vagy”: A nikotinos acetilkolin receptorok aktiválása és deszenzitizálása egyaránt hozzájárul a nikotinfüggőséggel és hangulattal kapcsolatos viselkedésekhez. Prog Neurobiol 84: 329-342, 2008.

17. Sun Z, Smyth K, Garcia K, Mattson E, Li L és Xiao Z: A nikotin gátolja a memória CTL programozását. PLoS One 8: e68183, 2013.

18. Echeverria Moran V: A nikotin és az abból származó vegyületek agyi hatásai. Front Pharmacol 4: 60, 2013.

19. Hotston MR, Jeremy JY, Bloor J, Koupparis A, Persad R és Shukla N: A szildenafil gátolja a nikotinnal kiváltott 5-ös típusú foszfodiészteráz fokozódását és a tumornekrózis-faktor-alfát a barlangi vaszkuláris simaizomsejtekben: Közvetítés szuperoxiddal. BJU Int 99: 612-618, 2007.

20. Henderson VW: Kognitív változások menopauza után: Az ösztrogén hatása. Clin Obstet Gynecol 51: 618-626, 2008.

21. Domek-Łopacińska K és Strosznajder JB: Ciklikus GMP metabolizmus és szerepe az agy fiziológiájában. J Physiol Pharmacol 56 (2. kiegészítő): S15-S34, 2005.

22. Cui Q és So KF: A cAMP szerepe a neuronok túlélésében és az axonok regenerációjában. Anat Sci Int 79: 209–212, 2004.

23. Peixoto CA, Nunes AK és Garcia-Osta A: Foszfodiészteráz-5 gátlók: Hatás az ideggyulladás, neurodegeneráció és kognitív jelátviteli útvonalakra. Mediators Inflamm 2015: 940207, 2015.

24. Biegon A, Kim SW, Logan J, Hooker JM, Muench L és Fowler JS: A nikotin blokkolja az agy ösztrogén szintázát (aromatáz): In vivo pozitronemissziós tomográfiai vizsgálatok nőstény páviánokon. Biol Psychiatry 67: 774-777, 2010.

25. Bean LA, Ianov L és Foster TC: Ösztrogénreceptorok, a hippocampus és a memória. Neuroscientist 20: 534-545, 2014. 26. Luine VN: Ösztradiol és kognitív funkció: Múlt, jelen és jövő. Horm Behav 66: 602-618, 2014.

27. Neugroschl J és Wang S: Alzheimer-kór: Diagnózis és kezelés a betegség súlyosságának teljes spektrumában. Mt Sinai J Med 78: 596-612, 2011.

28. Murphy MP és LeVine H III: Alzheimer-kór és az amiloid-béta peptid. J Alzheimers Dis 19: 311-323, 2010.

29. Deshpande A, Mina E, Glabe C és Busciglio J: A béta-amiloid különböző konformációi különböző mechanizmusok révén neurotoxicitást váltanak ki az emberi agykérgi neuronokban. J Neurosci 26: 6011-6018, 2006.

30. Schilling T és Eder C: Az amiloidok által kiváltott reaktív oxigénfajták képződését és beindítását a mikroglia ioncsatornái eltérően szabályozzák. J Cell Physiol 226: 3295-3302, 2011.

31. Palop JJ és Mucke L: Amyloid-béta által kiváltott idegrendszeri diszfunkció Alzheimer-kórban: A szinapszisoktól a neurális hálózatok felé. Nat Neurosci 13: 812-818, 2010.

32. Jagust W: Az amiloid káros az agyra? Az emberi képalkotó vizsgálatok eredményei. Brain 139: 2016. 23–30.

33. Mendiola-Precoma J, Berumen LC, Padilla K és Garcia-Alcocer G: Terápiák az Alzheimer-kór megelőzésére és kezelésére. Biomed Res Int 2016: 2589276, 2016.

34. Grossberg GT: Kolinészteráz-gátlók az Alzheimer-kór kezelésére: Felszállás és maradás. Curr Ther Res Clin Exp 64: 216-235, 2003.

35. Cheng Q és Yakel JL: A 7 nikotinreceptor aktiválásának hatása a glutamáterg transzmisszióra a hippocampusban. Biochem Pharmacol 97: 439-444, 2015.

36. Buckingham SD, Jones AK, Brown LA és Sattelle DB: Nikotin acetilkolin receptor jelátvitel: szerepek az Alzheimer-kórban és az amiloid neuroprotekcióban. Pharmacol Rev 61: 39–61, 2009.

37. Giese KP és Mizuno K: A protein kinázok szerepe a tanulásban és a memóriában. Learn Mem 20: 540-552, 2013. 38. Diez H, Garrido JJ és Wandosell F: Az Akt izoformák specifikus szerepei az apoptózisban és az axonnövekedés szabályozásában neuronokban. PLoS One 7: e32715, 2012.

39. Huang EJ és Reichardt LF: Neurotrofinok: szerepek az idegsejtek fejlődésében és működésében. Annu Rev Neurosci 24: 677-736, 2001.

40. Del Puerto A, Wandosell F és Garrido JJ: A neuronális és gliális purinerg receptorok funkciói az idegsejtek fejlődésében és az agybetegségekben. Front Cell Neurosci 7: 197, 2013.

41. Brunet A, Datta SR és Greenberg ME: Az idegsejtek túlélésének transzkripciótól függő és független szabályozása a PI3K-Akt jelátviteli útvonalon. Curr Opin Neurobil 11: 297-305, 2001.

42. Shu Y, Zhang H, Kang T, Zhang JJ, Yang Y, Liu H és Zhang L: PI3K/Akt jelút, amely részt vesz a patkányok krónikus agyi hipoperfúziója által okozott kognitív károsodásban. PLoS One 8: e81901, 2013.

43. Horwood JM, Dufour F, Laroche S és Davis S: A foszfoinozitid 3-kináz/Akt kaszkád által közvetített jelátviteli mechanizmusok patkányok szinaptikus plaszticitásában és memóriájában. Eur. J. Neurosci 23: 3375-3384, 2006.

44. Chiang HC, Wang L, Xie ZL, Yau A és Zhong Y: A PI3 kináz jelátvitel részt vesz a Drosophila A béta által kiváltott memóriavesztésében. Proc Natl Acad Sci USA 107:7060-7065, 2010.

45. Yi JH, Baek SJ, Heo S, Park HJ, Kwon H, Lee S, Jung J, Park SJ, Kim BC, Lee YC és munkatársai: A közvetlen farmakológiai Akt aktiválás megmenti az Alzheimer-kórt, például a memóriazavarokat és az aberráns szinaptikus plaszticitást. Neuropharmacology 128: 282–292, 2018.

46. ​​Newhouse P, Kellar K, Aisen P, White H, Wesnes K, Coderre E, Pfaff A, Wilkins H, Howard D és Levin ED: Enyhe kognitív károsodás nikotinkezelése: 6 hónapos kettős vak kísérleti klinikai vizsgálat . Neurology 78: 91–101, 2012.

47. Majdi A, Kamari F, Sadigh-Eteghad S és Gjedde A: Molekuláris betekintés a nikotin memória-javító metabolitjaiba az agyban: szisztematikus áttekintés. Front Neurosci 12: 1002, 2018.

48. Srivareerat M, Tran TT, Salim S, Aleisa AM és Alkadhi KA: A krónikus nikotin helyreállítja a normál A szintet, és megakadályozza a rövid távú memória és az E-LTP károsodását az Alzheimer-kór A patkánymodelljében. Neurobiol Aging 32: 834-844, 2011.

49. Knott V, Engeland C, Mohr E, Mahoney C és Ilivitsky V: Akut nikotin beadása Alzheimer-kórban: Feltáró EEG-vizsgálat. Neuropsychobiology 41: 210-220, 2000.

50. Sherer TB, Chowdhury S, Peabody K és Brooks DW: Az akadályok leküzdése a Parkinson-kórban. Mov Disord 27: 1606-1611, 2012.

51. Barber M, Stewart D, Grosset D és MacPhee G: A betegek és a gondozók felfogása a Parkinson-kór kezeléséről műtét után. Age Aging 30: 171-172, 2001.

52. Kinoshita KI, Tada Y, Muroi Y, Unno T és Ishii T: A dopaminerg neuronok szelektív elvesztése a substantia nigra pars compactában MPTP szisztémás beadása után megkönnyíti az extinkciós tanulást. Life Sci 137: 28–36, 2015.

53. Ma C, Liu Y, Neumann S és Gao X: Nikotin a dohányzásból és a diétából és a Parkinson-kór: Áttekintés. Transl Neurodegener 6: 18, 2017. 54. Lu JYD, Su P, Barber JEM, Nash JE, Le AD, Liu F és Wong AHC: A nikotin neuroprotektív hatása Parkinson-kór modellekben a PARP-1 és a kaszpáz gátlásával függ össze. -3 hasítás. PeerJ 5: e3933, 2017. 55. Quik M, O'Leary K és Tanner CM: Nikotin és Parkinson-kór: A terápia következményei. Mov Disord 23: 1641-1652, 2008.

56. Barreto GE, Iarkov A és Moran VE: A nikotin, a kotinin és metabolitjainak jótékony hatásai, mint a Parkinson-kór lehetséges ágensei. Front Aging Neurosci 6: 340-340, 2015.

57. Nicholatos JW, Francisco AB, Bender CA, Yeh T, Lugay FJ, Salazar JE, Glorioso C és Libert S: A nikotin elősegíti a neuronok túlélését, és részben véd a Parkinson-kórtól a SIRT6 elnyomásával. Acta Neuropathol Commun 6: 120, 2018.

58. Kim H, Kim HS és Kaang BK: Fokozott kontextuális félelem memória a SIRT6 kimerülése miatt az egér előagyának serkentő neuronjaiban. Mol Brain 11: 49, 2018.

59. Yin X, Gao Y, Shi HS, Song L, Wang JC, Shao J, Geng XH, Xue G, Li JL és Hou YN: A SIRT6 túlzott expressziója a hippocampalis CA1-ben rontja a hosszú távú kontextuális félelemmemória kialakulását . Sci Rep 6: 18982, 2016.

60. Kaluski S, Portillo M, Besnard A, Stein D, Einav M, Zhong L, Ueberham U, Arendt T, Mostoslavsky R, Sahay A és Toiber D: Neuroprotective functions for the hiszton deacetylase SIRT6. Cell Rep 18: 3052-3062, 2017.

61. Rousset B, Dupuy C, Miot F és Dumont J: 2. fejezet Pajzsmirigyhormon szintézis és szekréció. In: Endotext. Feingold KR, Anawalt B, Boyce A és mások. (szerk.). MDText.com, Inc. South Dartmouth, MA, 2000. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK285550/. Hozzáférés: 2015. szeptember 2.

62. DiezD, Grijota-MartinezC, AgrettiP, DeMarcoG, TonaccheraM, Pinchera A, de Escobar GM, Bernal J és Morte B: Pajzsmirigyhormon-hatás a felnőtt agyban: A trijód-L egyszeri és többszöri adagjának hatásainak génexpressziós profilozása -tironin a patkány striatumban. Endocrinology 149: 3989-4000, 2008.

63. Desouza LA, Ladiwala U, Daniel SM, Agashe S, Vaidya RA és Vaidya VA: A pajzsmirigyhormon szabályozza a hippocampalis neurogenezist a felnőtt patkányok agyában. Mol Cell Neurosci 29: 414-426, 2005.

64. Fekete C és Lechan RM: A hipotalamusz-hipofízis-pajzsmirigy tengely központi szabályozása élettani és kórélettani körülmények között. Endocr Rev 35: 159–194, 2014.

65. Mariotti S és Beck-Peccoz P: A hipotalamusz-hipofízis pajzsmirigy rendszerének fiziológiája. In: Endotext. De Groot LJ, Beck-Peccoz P, Chrousos G és munkatársai (szerk.). MDText.com, Inc., South Dartmouth, MA, 2000. https://www.ncbi.nlm.nih. gov/books/NBK278958. Hozzáférés: 2016. augusztus 14.

66. Cheng SY: Többféle mechanizmus a pajzsmirigyhormon-receptorok transzkripciós aktivitásának szabályozására. Rev Endocr Metab Disord 1: 9-18, 2000.

67. Bradley DJ, Towle HC és Young WS III: Az alfa- és béta-pajzsmirigyhormon-receptor-mRNS-ek térbeli és időbeli expressziója, beleértve a béta-2-altípust is, a fejlődő emlős idegrendszerében. J Neurosci 12: 2288-2302, 1992.

68. Williams GR: Két új pajzsmirigyhormon-receptor béta-izoforma klónozása és jellemzése. Mol Cell Biol 20: 8329-8342, 2000. 69. Brent GA: A pajzsmirigyhormonok hatásmechanizmusai. J Clin Invest 122: 3035-3043, 2012.

70. Yen PM: A pajzsmirigyhormonok működésének élettani és molekuláris alapjai. Physiol Rev 81: 1097-1142, 2001. 71. Ge JF, PengL, HuCM és WuTN: Csökkent tanulási és memóriateljesítmény egy szubklinikai hypothyreosis patkánymodellben, amelyet félpajzsmirigy elektrokauterizáció vált ki. J Neuroendocrinol 24: 953-961, 2012. 72. Cooke GE, Mullally S, Correia N, O'Mara SM és Gibney J: A pajzsmirigy alulműködésben szenvedő felnőtteknél a hippokampusz térfogata csökken. Pajzsmirigy 24: 433-440, 2014.

73. Singh S, Rana P, Kumar P, Shankar LR és Khushu S: Hippokampális neurometabolikus változások hypothyreosisban: In vivo (1) H mágneses rezonancia spektroszkópiás vizsgálat tiroxin-kezelés előtt és után. J Neuroendocrinol: 28, 2016 doi: 10.1111/jne.12399.

74. Alzoubi KH, Aleisa AM, Gerges NZ és Alkadhi KA: A nikotin visszafordítja a felnőttkori hypothyreosis által kiváltott tanulási és memóriazavart: Viselkedési és elektrofiziológiai vizsgálatok. J Neurosci Res 84: 944-953, 2006.

75. Leach PT, Kenney JW, Connor DA és Gould TJ: Pajzsmirigyreceptorok részvétele az akut nikotin hatásában a hippocampus-függő memóriára. Neuropharmacology 93: 155–163, 2015.

76. Alzoubi KH, Aleisa AM és Alkadhi KA: Molekuláris vizsgálatok a nikotin protektív hatásáról felnőttkori hypothyreosis által kiváltott, hosszú távú potencírozási károsodásban. Hippocampus 16: 861-874, 2006.

77. Pi HJ, Otmakhov N, El Gaamouch F, Lemelin D, De Koninck P és Lisman J: A gerinc méretének és szinaptikus erejének CaMKII szabályozása: A foszforilációs állapotok és a nem enzimatikus hatások szerepe. Proc Natl Acad Sci USA 107: 14437-14442, 2010.

78. Aleisa AM, Alzoubi KH, Gerges NZ és Alkadhi KA: A hippocampalis LTP krónikus pszichoszociális stressz által kiváltott károsodása: A BDNF lehetséges szerepe. Neurobiol Dis 22: 453-462, 2006.

79. Misrani A, Tabassum S, Wang M, Chen J, Yang L és Long C: A citalopram megakadályozza az alvásmegvonás által kiváltott CaMKII-CREB-BDNF jelátvitel csökkenését az egér prefrontális kéregében. Brain Res Bull 155: 2020. 11–18.

80. Mao LM, Jin DZ, Xue B, Chu XP és Wang JQ: A glutamát receptorok foszforilációja és szabályozása CaMKII által. Sheng Li Xue Bao 66: 365-372, 2014.

81. Aleisa AM, Helal G, Alhaider IA, Alzoubi KH, Srivareerat M, Tran TT, Al-Rejaie SS és Alkadhi KA: Az akut nikotinkezelés megakadályozza a REM alvásmegvonás által kiváltott tanulási és memóriazavart patkányokban. Hippocampus 21: 899–909, 2011.

82. Shilatifard A: Kromatin-módosítások metilációval és ubiquitinációval: A génexpresszió szabályozásának hatásai. Annual Rev Biochem 75: 243-269, 2006.

83. Marwick JA, Kirkham PA, Stevenson CS, Danahay H, GiddingsJ, Butler K, Donaldson K, Macnee W és Rahman I: A cigarettafüst megváltoztatja a kromatin átalakulását és gyulladáskeltő géneket indukál patkánytüdőben. Am J Respir Cell Mol Biol 31: 633-642, 2004.

84. Volkow ND: A nikotin epigenetikája: Újabb szög a köhögésben. Sci Transl Med 3: 107ps143, 2011. 85. Kouzarides T: Kromatin módosítások és funkcióik. Cell 128: 693-705, 2007.

86. Brehove M, Wang T, North J, Luo Y, Dreher SJ, Shimko JC, Ottesen JJ, Luger K és Poirier MG: A hisztonmag foszforilációja szabályozza a DNS hozzáférhetőségét. J Biol Chem 290: 22612-22621, 2015.

87. Zhang Y, Griffin K, Mondal N és Parvin JD: A hiszton H2A foszforilációja gátolja a transzkripciót a kromatin templátokon. J Biol Chem 279: 21866-21872, 2004.

88. Legube G és Trouche D: A hiszton acetiltranszferázok és dezacetilázok szabályozása. EMBO Rep 4: 944-947, 2003.

89. Vecsey CG, Hawk JD, Lattal KM, Stein JM, Fabian SA, Attner MA, Cabrera SM, McDonough CB, Brindle PK, Abel T és Wood MA: A hiszton-deacetiláz inhibitorok a CREB-n keresztül javítják a memóriát és a szinaptikus plaszticitást: CBP-függő transzkripciós aktiválás. J Neurosci 27: 6128-6140, 2007. 90. Kim MS, Akhtar MW, Adachi M, Mahgoub M, Bassel-Duby R, Kavalali ET, Olson EN és Monteggia LM: A hiszton-dezacetiláz 4 alapvető szerepe a szinaptikus plaszticitásban és emlékképződés. J Neurosci 32: 10879-10886, 2012.

91. Pulvermuller F, Garagnani M és Wennekers T: Thinking in circuits: Toward neurobiological magyarázat in kognitív idegtudomány. Biol Cybern 108: 573-593, 2014.

92. Richter-Levin G, Canevari L és Bliss TV: Hosszú távú potencírozás és glutamát felszabadulás a gyrus fogfogban: Linkek a térbeli tanuláshoz. Behav Brain Res 66: 37-40, 1995.

93. Aleisa AM, Alzoubi KH és Alkadhi KA: A nikotin megakadályozza a stressz által kiváltott hosszú távú depresszió fokozódását a hippocampális területen CA1: Elektrofiziológiai és molekuláris vizsgálatok. J Neurosci Res 83: 309-317, 2006.

94. Alkadhi KA: Krónikus stressz és Alzheimer-kór-szerű patogenezis patkánymodellben: Megelőzés nikotinnal. Curr Neuropharmacol 9: 587-597, 2011.

95. Alzoubi KH és Alkadhi KA: A krónikus nikotinkezelés visszafordítja az L-LTP indukciós fázisának hypothyreosis által kiváltott károsodását: A CREB kritikus szerepe. Mol Neurobiol 49: 1245-1255, 2014.

Farmakológiai és Toxikológiai Tanszék, Gyógyszerészeti Főiskola, Qassim Egyetem, Buraydah 52571, Qassim, Szaúd-Arábiai Királyság