A neuroprotekció végre valóság? Magnézium és hidrogén a subarachnoidális vérzésben

Az aneurizmális szubarachnoidális vérzés továbbra is halálos betegség, a betegek 12 százaléka az ictusban hal meg.1 A túlélőknek, akiknek rossz osztályzatai vannak, súlyos fogyatékosságuk is lehet a magas koponyaűri nyomás és a globális agyi nyomás miatti korai agysérülés (EBI) következtében. hipoperfúzió. Az EBI azonban nem az egyetlen probléma, mivel nagy százalékban késleltetett agyi ischaemia is kialakul, amiről azt feltételezik, hogy főként az agyi érgörcs miatt.2 Ez utóbbival kapcsolatban sok kutatás készült, az előbbivel kapcsolatban már kevesebb.

Kattintson a cistanche tubulosa kapszulákhoz a neuroprotekcióhoz

A magnézium értágító és neuroprotektív hatással (főleg a glutamát excitotoxicitásának gátlása révén) jó jelöltnek tűnt mindkét probléma megoldására, de egy nagy, 3. fázisú randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat, a MASH-2 (Magnesium for Aneurysmal Subarachnoid) Vérzés) nem talált jótékony hatást az intravénás magnézium-szulfát infúziónak, amelyet az első 4 napon belül kezdenek, és a felvételt követően 20 napig folytatnak.3 A vizsgálat során felmerülő egyik fő aggály az volt, hogy mivel a magnézium nem jut át ​​a vér-agy gáton. Nos, nem érhető el azon a helyen, ahol a legnagyobb változást hozhatná.

Nagyobb dózisok is elérhették volna ezt a célt, de a súlyos szisztémás mellékhatások akadályozzák a magas szérum és így a cerebrospinális folyadék (CSF) koncentrációjának elérését. Egy alternatív, de sokkal kevésbé tanulmányozott megközelítés az oxidatív stressz korai beavatkozása, amely jelentős szerepet játszik az EBI-ban. A hidrogén kísérleti vizsgálatok során antioxidáns tulajdonságokat mutatott be (az erősen mérgező oxigénfajták csökkentése és így az idegsejtek apoptózisa révén), és nagymértékben diffúzióképes, és nemcsak az agyba, hanem a szubcelluláris részekre is eljut.

Tudomásunk szerint egyetlen tanulmány sem kezelte egyszerre mindkét problémát ebben a betegpopulációban. A folyóirat e számában Takeuchi és munkatársai5 egy kis randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat eredményeit mutatják be, amely az 1–14. napon a bazális ciszternákba adott minimális adagban a kívánt magnéziumszint eléréséhez szükséges magnézium-szulfát biztonságosságát és hatékonyságát vizsgálta. a CSF.

Egy másik karban más betegek hidrogénnel dúsított glükóz-elektrolit oldatot kaptak intravénásan az intraciszternális magnézium mellett. A harmadik ágba a kontrollok tartoztak, akik intraciszternális Ringer-laktátot és nem hidrogénezett glükóz-elektrolit oldatot kaptak intravénásan.

Valamennyi csoport kamrai és lumbális gerincvelővel rendelkezett, amely lehetővé tette az intracranialis nyomás szoros monitorozását, a vízfejű folyadék szükség szerinti elvezetését, valamint az intraciszternális infúzió kiürítését a neuraxis mentén történő keringés után. Ahhoz, hogy bekerüljenek és végül véletlenszerűen besorolják a 3 karba 1:1:1 arányban, a betegeknek 4-től 5-ig kellett Hunt és Kosnik pontszámot elérniük, de nem lehettek Fisher 4-es fokozatúak intracerebrális vérzés vagy súlyos agyödéma miatt a neuroimaging segítségével.

Az oldatok szisztémás hatásai miatti aggályok miatt a szívelégtelenségben vagy veseelégtelenségben szenvedő betegeket szintén kizárták. A betegeket a vérzést követő 72 órán belül nyírással vagy tekercseléssel kellett kezelni.

A csoportok jól illeszkedtek a társbetegségek és a rosszabb kimenetelű kockázati tényezők, például a dohányzás állapota és az aneurizma elhelyezkedése tekintetében. Ez a vizsgálat azonban nagy súlyt fektet az aneurizma műtéti úton történő biztosítására, mivel a 37 beteg közül csak egynél esett át a tekercselés, a többinél pedig műtéti beavatkozást hajtottak végre; hogy intraciszterális magnézium-infúziót biztosítsanak egy olyan betegnél, akinek tekercselnie kellett, ciszterális katétert vezettek be egy supraorbitális kulcslyuk mini craniotomián keresztül.

A magnézium-infúziót kapó betegeknél szignifikánsan magasabb volt a CSF (de nem a szérum) magnéziumszintje, és szignifikánsan kisebb volt az agyi érgörcs vagy késleltetett agyi ischaemia valószínűsége. Ezen túlmenően azoknál a betegeknél, akik kombinált terápiát kaptak magnézium és hidrogén infúzióval, alacsonyabb volt a szérum malondialdehid, az oxidatív stressz markere a kontrollokhoz képest, és a csak magnézium infúziót kapó betegeknél alacsonyabb volt a neuronspecifikus enoláz szint, amely az idegsejtek markere. szérumban és CSF-ben egyaránt.

Nem fordult elő szisztémás szövődmény sem az intraciszternális magnézium, sem a hidrogénnel történő kombináció esetén; a központi idegrendszeri szövődmények (beleértve az agyhártyagyulladást, a hydrocephalust vagy a reruptúrát) nem különböztek a 3 csoportban. Ezenkívül az 1-éves követés során a 2 kezelési ágban a betegek magasabb százaléka ért el jótól kiváló funkcionális eredményt a módosított Rankin-skála alapján, és nagyobb függetlenséget a Barthel-index alapján. Minden bizonnyal ez az egyetlen, kis volumenű centrum (151 aneurysmalis subarachnoidális vérzésben szenvedő beteg, 4 éven keresztül kezelve), nagyon kis számú beteggel mindkét karban, aggályokat vet fel a külső érvényességgel kapcsolatban.

Az aneurizmális szubarachnoidális vérzés kezelésében tapasztalható kontinentális különbségek is befolyásolhatják az eredményeket: Japánban és Kínában a subarachnoidális vérzéses betegek kezelésének standardja a fasudil, a csökkent érszűkülethez vezető RhoA/Rho-kináz inhibitor alkalmazása nimodipin helyett. ahogy ez Európában és Észak-Amerikában történik. Ezenkívül a vizsgálatban alkalmazott kezelési mód a betegek nagy százalékánál eltér a nyugati világban alkalmazott endovaszkuláris kezelés jelenlegi gyakorlatától. Egy tekercseléssel kezelt beteg kivételével a többi 36 beteget sebészi kezelésben részesítették.

Az eljárás során ciszterális katétert helyeztek be a magnézium infúziójához, és ez befolyásolhatta az aneurizma eleve biztosítására szolgáló kezelés kiválasztását, bár a tekercselés nem volt kizárás. A ciszterális katéter feltekercselődésben szenvedő betegeknél a katéter behelyezésével valósult meg egy olyan eljárással, amelyet ritkán végeznek el a világ többi részén. A vizsgálatban végrehajtott protokoll szintén bonyolult, beleértve az infúziót és az egyidejű lumbális gerincvelői és kamrai vagy ciszterális drenázst (amely önmagában is befolyásolhatja az eredményeket a subarachnoidális vér eltávolításával6), de jócskán meg kell felelnie egy szabványos neurointenzív osztály kapacitásának.

A tanulmány terve alapján számos megválaszolatlan kérdés is van. Mi az optimális infúziós sebesség és a legalacsonyabb magnéziumkoncentráció a cerebrospinalis folyadékban, hogy ugyanazok a pozitív hatások érvényesüljenek? Mennyi ideig kell tartania az infúziót? Lehetséges-e csökkenteni a katéterek korábbi eltávolítását, és potenciálisan csökkenteni az agyhártyagyulladás kockázatát, amely a betegek 11 százalékánál fordult elő? Lehet-e a hidrogént belélegezni az infúzió helyett, például közvetlenül a felvétel vagy akár az intubálás után, hogy korábban hatást gyakoroljon az EBI-re? Vegyünk egy randomizált vizsgálatot, amely csak egy hidrogén kart tartalmaz? Milyen kölcsönhatások vannak a magnézium és a hidrogén között, ha vannak ilyenek? Az intraciszternális magnézium pozitív hatásai kiterjeszthetők-e a jobb fokú aneurysmalis szubarachnoidális vérzéses betegekre, akiknél előfordulhat, hogy nem tapasztalják olyan súlyos EBI-t, mint a rossz fokozatok? Ha nem obstruktív hydrocephalus van, és külső kamrai drenázst helyeznek el, becsepegtethetjük-e az intravénás magnéziumot, és egy időre befoghatjuk a drént, hogy lehetővé tegyük a ciszternaszintek felhalmozódását az ágyéki elvezetéssel vagy anélkül feltekeredett betegekben?

Mindezeket az aggályokat szem előtt tartva továbbra is biztató adatokkal szolgálni, amelyek megerősítik a biztonságot és bizonyítják a neuroprotekció valós lehetőségét intraciszternális magnézium-infúzióval, valamint az intravénás hidrogén ígéretes további hatásával. A szerzők megfelelő szisztémás emelkedés nélkül tudták kimutatni a magnézium megfelelő CSF-szintjét. Nem volt szisztémás szövődménye az emelkedett magnéziumszintnek, ami a korábbi vizsgálatok során zavarhatta a neuroprotekció hatékonyságának értékelését.

Ezek az adatok azt támasztják alá, hogy szükség van egy nagyobb, többközpontú és nemzetközi vizsgálatra, amely képes lesz alkalmazkodni a kezelési különbségekhez, mint például a fasudil kontra nimodipin, vagy olyan megközelítésekhez, mint például az intraciszternális és intraventrikuláris infúzió. Fontos lesz látni, hogy van-e kölcsönhatás a nimodipinnel, és hogy ez az invazív protokoll indokolt-e olyan betegeknél, akik egyébként kevésbé invazív endovaszkuláris ellátásban részesülnek aneurizmáik miatt, vagy alacsonyabb Hunt és Kosnik pontszámmal rendelkeznek, és később érgörcs alakul ki.

Cistanche neuroprotekciós hatás

A Cistanche egy növényi kivonat, amely neuroprotektív tulajdonságairól ismert, és hatásmechanizmusa antioxidáns, gyulladáscsökkentő és antiapoptotikus hatást fejt ki. Számos releváns teszt és alkalmazási eset kapcsolódik a Cistanche neuroprotektív hatásaihoz, amelyek a következők:

1. In vitro vizsgálatok: In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a Cistanche kivonat megvédi a neuronokat a stressz okozta károsodástól az oxidatív stressz és a gyulladás csökkentésével.

2. Állatkísérletek: Állatkísérletek igazolták, hogy a Cistanche képes megvédeni az agyi ischaemia, a traumás agysérülés és a neurotoxin expozíció okozta idegkárosodást.

3. Humán vizsgálatok: Korlátozott klinikai bizonyíték áll rendelkezésre a Cistanche neuroprotektív hatásairól emberekben, de egyes tanulmányok azt sugallták, hogy javíthatja a kognitív funkciókat és csökkentheti az életkorral összefüggő memóriaromlást.

IRODALOM

1 Huang J, van Gelder JM. Az intracranialis aneurizmák szakadásából eredő hirtelen halál valószínűsége: metaanalízis. Idegsebészet. 2002;51:1101–1105. doi: 10.1097/00006123-200211000-00001

2. de Oliveira Manoel AL, Goffi A, Marotta TR, Schweizer TA, Abrahamson S, Macdonald RL. Rossz fokú subarachnoidális vérzés kritikus ellátása. Crit Care. 2016;20:21. doi: 10,1186/s13054-016-1193-9

3. Dorhout Mees SM, Algra A, Vandertop WP, van Kooten F, Kuijsten HA, Boiten J, van Oostenbrugge RJ, Al-Shahi Salman R, Lavados PM, Rinkel GJ és társai; MASH-2 Tanulmányi Csoport. Magnézium aneurizmális szubarachnoidális vérzésre (MASH-2): randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat. Gerely. 2012;380:44–49. doi 10.1016/S0140-6736(12)60724-7

4. Dixon BJ, Tang J, Zhang JH. A molekuláris hidrogén evolúciója: figyelemre méltó, klinikai jelentőségű potenciális terápia. Med Gas Res. 2013; 3:10. doi: 10.1186/2045-9912-3-10

5. Takeuchi S, Kumagai K, Toyooka T, Otani N, Wada K, Mori K. Intravénás hidrogénterápia intraciszterális magnézium-szulfát infúzióval súlyos aneurysmális szubarachnoidális vérzésben. Stroke. 2020

6. Hänggi D, Liersch J, Turowski B, Yong M, Steiger HJ. A lumboventricularis mosás és az egyidejű alacsony frekvenciájú fejmozgásos terápia hatása súlyos szubarachnoidális vérzés után: egyetlen centrumú prospektív II. fázisú vizsgálat eredményei. J Neurosurg. 2008;108:1192–1199. doi: 10.3171/JNS/2008/108/6/1192

Colum F. Amory, MD, MPH; Panayiotis N. Varelas, MD, PhD