A lipidanyagcsere-zavarok molekuláris mechanizmusai krónikus vesebetegségben

Kapcsolatfelvétel: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Hamid Moradi et al

1. ABSZTRAKT

A krónikus vesebetegség (CKD) egy progresszív állapot, amelyet elhúzódó vesekárosodás jellemez, amely idővel végstádiumú vesebetegséghez (ESRD) vezethet. A vesekárosodás mértéke és a veseelégtelenség mértéke alapján a CKD különböző stádiumokba sorolható, a végső stádiumnak tekintve vesepótló kezelést igénylő ESRD. Fontos megjegyezni, hogy a CKD minden formája felgyorsult ateroszklerózissal, szív- és érrendszeri (CV) betegséggel és rossz CV-eredményekkel jár. Míg ebben a betegpopulációban számos tényező járul hozzá a CV mortalitás magas kockázatához, a diszlipidémia kulcsszerepet játszik a CKD-ben előforduló CV-betegség patogenezisében. A CKD-vel összefüggő lipid rendellenességekért felelős molekuláris mechanizmusok egyediek, és nagymértékben befolyásolják a vesebetegség stádiuma, a proteinuria jelenléte és mértéke, valamint az ESRD-ben szenvedő betegeknél a vesepótló kezelés módja. Ez a cikk részletes áttekintést nyújt a dyslipidaemiát okozó molekuláris mechanizmusokról, valamint a CKD-vel és az ESRD-vel kapcsolatos lipidrendellenességek természetéről.

A Cistanche deserticola megelőzi a vesebetegséget, kattintson ide a mintaért

2. BEVEZETÉS

A krónikus vesebetegség (CKD) prevalenciája világszerte folyamatosan növekszik, és a becslések szerint az Egyesült Államokban (USA) körülbelül 25 millió beteg van közepesen súlyos vagy súlyos CKD-ben (III-V. stádium) (1). Ezenkívül a közelmúltbeli előrejelzések azt mutatják, hogy Kínában a közeljövőben magasabb lehet a krónikus vesebetegségben szenvedő betegek prevalenciája, mint az Egyesült Államokban (2, 3). Ezért a CKD jelentős társadalmi, egészségügyi és gazdasági következményekkel járó globális járvány, amelynek teljes hatását még teljes mértékben ki kell deríteni. Fontos megjegyezni, hogy bár a krónikus vesebetegségben a vesefunkció progresszív elvesztése fontos szerepet játszik a morbiditásban és a mortalitásban, a betegek többsége szív- és érrendszeri betegségnek és annak szövődményeinek hal meg, nem pedig veseelégtelenségben (4). Ezért a CKD-vel összefüggő CV-betegségért és mortalitásért felelős mechanizmusok megértése jelentős megelőző és terápiás értékkel bír. Ebben a tekintetben jól ismert, hogy a vesebetegség és a vesekárosodás a lipidmetabolizmus és a plazma lipoprotein profiljának jelentős megváltozásával jár. Míg a CKD-vel összefüggő szív- és érrendszeri betegségek összetettek, számos elem hozzájárul a patogeneziséhez, valószínű, hogy a diszlipidémia egyike azon tényezőknek, amelyek kiváltó szerepet játszanak a CKD szív- és érrendszeri szövődményeiben, beleértve az atherosclerosis kialakulását és progresszióját (5) (6, 7). Számos olyan fontos tényező van, amely megváltoztathatja a lipidanyagcserét és befolyásolhatja a CKD-ben szenvedő betegeknél megfigyelt lipid-rendellenességek természetét. Ezek közé tartozik a vesebetegség stádiuma és súlyossága, a proteinuria jelenléte és mértéke, valamint a vesepótló terápia egyes módozataira jellemző jellemzők. Míg röviden megemlítjük a proteinuriával összefüggő diszlipidémia néhány egyedi jellemzőjét és a vesepótló terápia specifikus módjait, e témák részletes tárgyalása túlmutat jelen áttekintés keretein. Ebben a kéziratban áttekintést adunk a CKD-ben szenvedő betegek lipid rendellenességeinek természetéről és az ezekért az eltérésekért felelős molekuláris mechanizmusokról. tényező

3.1. CKD és ESRD diszlipidémia

A jelentős proteinuria nélküli CKD-betegek többségében és a hemodializált ESRD-betegek diszlipidémiáját hipertrigliceridémia, a nagyon alacsony sűrűségű lipoprotein (VLDL), közepes sűrűségű lipoprotein (IDL) és chylomikronmaradványok plazmaszintjének emelkedése, felhalmozódás jellemzi. oxidált lipidek és lipoproteinek, az apolipoprotein I (ApoAI) és a nagy sűrűségű lipoprotein (HDL) koleszterinszintjének alacsony plazmakoncentrációja (1. ábra) (8–10). Ellentétben a súlyos proteinuriában szenvedő betegekkel, akiknek hiperkoleszterinémiája van, a szérum koleszterin és az alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) koleszterin értéke gyakran a normál határokon belül van vagy alatta hemodializált ESRD-betegeknél és nephrosis tartományú proteinuria nélküli CKD-s betegeknél. Ezenkívül LDL-jük erősen aterogén, és kis sűrűségű részecskékből áll, amelyek jelentős mennyiségű maradék triglicerideket tartalmaznak (10–12). Továbbá a lipoprotein(a), (Lp(a)), különösen az alacsony molekulatömegű Lp(a) plazmakoncentrációja megemelkedett, és hozzájárul a kardiovaszkuláris események kockázatához CKD/ESRD betegekben (13, 14). A jelentős proteinuriában szenvedő CKD-s betegek azonban gyakran hiperkoleszterinémiát és emelkedett plazma LDL-koncentrációt mutatnak. Hasonlóképpen, a peritoneális dialízisfolyadékban lévő fehérjeveszteség hiperkoleszterinémiát és emelkedett LDL-szintet eredményezhet a peritoneális dialízis alatt álló ESRD-betegeknél (15, 16). Végül, a plazma HDL-szintje emelkedett az ESRD-betegek kisebb részében, akik paradox módon magasabb kockázatot mutatnak az általános és a kardiovaszkuláris mortalitás tekintetében (17).

3.1.1. A triglicerid és a trigliceridben gazdag lipoprotein metabolizmus változásai

Annak érdekében, hogy megértsük a kóros triglicerid metabolizmus patogenezisét CKD-ben, rövid áttekintést adunk azokról a fiziológiai folyamatokról, amelyek kulcsfontosságúak a triglicerid homeosztázisban normál körülmények között. A trigliceridek plazmában történő szállításának és szállításának fő hordozói a nagyon alacsony sűrűségű lipoprotein (VLDL) és a chilomikronok. Ezek a trigliceridekben gazdag lipoproteinek létfontosságú zsírsavforrást biztosítanak a szervezet sejtjeinek/szöveteinek, amelyek az energiatermelésben és -tárolásban támaszkodnak rájuk. A bélben az enterociták által felszívódó zsírsavak trigliceridekké állnak össze, és beépülnek az apolipoprotein B-40-ba (ApoB-40) a bélsejteken belül, kialakuló chilomikronokat képezve, amelyek aztán a nyirok- és végül a szisztémás keringésbe kerülnek. Eközben a máj trigliceridjei koleszterin-észterekkel és foszfolipidekkel együtt csomagolódnak az apolipoprotein B-100-ban (ApoB-100), hogy kialakuló VLDL-t képezzenek, és felszabaduljanak a keringésbe. A VLDL és a kilomikronok a szérumban veszik fel az apolipoproteint E (ApoE) és C (Apoc) a koleszterin-észterekben gazdag, nagy sűrűségű lipoproteinből-2 (HDL-2). Ezeknek az apolipoproteineknek a megszerzése kritikus lépés a trigliceridben gazdag lipoproteinek normál metabolizmusában, mivel a kapillárisokon belüli endothel felülethez való kötődésük az ApoE-től függ. Miután a perifériás szövetekben a kapillárisok endotéliumához kötődik, a lipoprotein lipáz (LPL) enzim, amely a trigliceridtartalom hidrolíziséért és a zsírsavak felszabadításáért felelős ezekből a lipoproteinekből, az apolipoprotein CII-n (ApoCII) keresztül aktiválódik. A zsírsavak felszabadulása az LPL hatására a VLDL-nek közepes sűrűségű lipoproteinné (IDL), a kilomikronok pedig kilomikronmaradványokká alakulásához vezet. Az ebben a folyamatban felszabaduló zsírsavak nagy részét a szomszédos sejtek felveszik, és raktározzák, vagy energiaforrásként használják fel. Eközben az IDL és a kilomikron maradványok újra belépnek a keringésbe, ahol a kilomikron maradványokat végül a máj kis sűrűségű lipoprotein (LDL) receptorhoz kapcsolódó fehérje (LRP) tisztítja. Az IDL esetében további változáson megy keresztül, amikor triglicerid- és foszfolipidtartalma a HDL-ből -2 koleszterin-észterre cserélődik a koleszterin-észter transzfer fehérje (CETP) hatására. Ezenkívül az IDL triglicerid- és foszfolipidtartalmát a máj lipáz enzim tovább távolítja el, hogy a máj felvegye. Az utóbbi lépések a triglicerid komponens kimerülését és az IDL koleszterin-észterekkel való feldúsulását eredményezik, ami LDL-lé, egy lipoproteinné való átalakulásához vezet, amely általában nem tartalmaz jelentős mennyiségű triglicerideket. Fontos megjegyezni, hogy a keringő VLDL-tartalom egy részét a VLDL-receptor, az LDL-receptorcsalád tagja, amely megköti és internalizálja a VLDL-t, is képes kiüríteni. Ez a receptor erősen expresszálódik olyan szövetekben, mint a miociták és zsírsejtek, amelyek trigliceridekre támaszkodnak az energia előállításához és tárolásához (18, 19).

a cistanche előnyei: vesebetegségek kezelése

Köztudott, hogy a CKD a chilomikronok, VLDL-ek és maradványaik károsodott clearance-ével jár, ami a szérum trigliceridszintjének jelentős növekedéséhez vezet (20). Számos molekuláris mechanizmus magyarázza ezeket a rendellenességeket. Először is, a VLDL-receptorok jelentős csökkenése figyelhető meg, ami a VLDL-clearance csökkenéséhez vezethet (21–23). Ezt a kísérleti CKD-ben szenvedő állatokkal végzett vizsgálatokban kimutatták, akiknél a szív- és vázizom-mRNS expressziója és a VLDL receptor fehérjebősége szignifikánsan csökkent a kontrollokhoz képest (21). Ezeket a megállapításokat tovább támasztják a legújabb bizonyítékok, amelyek felfedték, hogy a krónikus vesebetegségben szenvedő cukorbetegek emelkedett VLDL- és chilomikronszintje a VLDL ApoB-100 csökkent májtermelésével függ össze, így fő okként inkább a csökkent apolipoprotein-eltávolítást, mint a fokozott szintézist azonosítják. ebben a betegpopulációban a hipertrigliceridémia (24). A CKD hipertrigliceridémiájáért felelős másik kritikus mechanizmus jelentősen csökkenti az LPL enzimszintet és aktivitást (25, 26). A kilomikronokban és a VLDL-ben lévő zsírsavak hidrolízisének sebességkorlátozó lépéseként az LPL döntő szerepet játszik a triglicerid- és energiaanyagcserében. A VLDL receptorhoz hasonlóan az LPL is nagymértékben expresszálódik az energia-anyagcserében részt vevő sejtekben. Az enzim a sejtekben szintetizálódik, és az extracelluláris térbe kerül, ahol a pozitív töltésű heparinkötő doménjei és a negatív töltésű heparán-szulfát proteoglikánok kölcsönhatása révén kötődik a kapillárisok endotéliumához (27). Ez főként az endotéliumból származó glikozil-foszfatidil-inozitolhoz rögzített kötőfehérje 1-en (GPIHBP1) keresztül érhető el, amely az LPL-t az endotéliumon rögzíti amellett, hogy ligandumként szolgál a kilomikronok megkötéséhez (28, 29). Ez lehetővé teszi az LPL számára, hogy kapcsolatba lépjen a chilomikronokban és a VLDL-ben lévő trigliceridekkel, és közvetítse a hidrolízist. Az LPL-funkciót általában úgy értékelik, hogy mérik annak enzimatikus aktivitását heparinnal kezelt szövetben vagy plazmában, mivel a heparin képes kiszorítani és felszabadítani az LPL-t az endotéliumból. Mint korábban említettük, a trigliceridben gazdag lipoproteinek ApoCII tartalma kulcsszerepet játszik ebben a folyamatban az LPL aktiválásával. Ez ellentétben áll az apolipoprotein CIII-mal (ApoCIII), amelyről kimutatták, hogy gátolja az LPL működését. A CKD-ben a csökkent LPL expresszió és aktivitás hátterében álló molekuláris mechanizmusok többszörösek. Először is, az ApoCIII és az ApoCII aránya szignifikánsan megnő a CKD-ben szenvedő betegeknél, ami az LPL aktivitásra gyakorolt ​​általános gátló hatást eredményez (9, 30). Ezenkívül a másodlagos hyperparathyreosis, amely gyakran fordul elő CKD-ben, és fokozatosan súlyosabbá válik az előrehaladott vesebetegséggel, kimutatták, hogy csökkenti az LPL mRNS expresszióját és fehérje bőségét kísérleti CKD-ben szenvedő állatokban (31–35). A hyperparathyreosis LPL-szintre gyakorolt ​​káros hatását tovább erősítették azok a vizsgálatok, amelyek azt mutatták, hogy a heparin plazma lipolitikus aktivitása szignifikánsan javult a mellékpajzsmirigy-eltávolításon átesett CKD állatokban (36). Egy másik fontos mechanizmus, amely felelős az LPL diszfunkcióért CKD-ben, a GPIHBP1 hiány. Amint azt korábban említettük, a GPIHBP1 kulcsszerepet játszik az LPL működésében és metabolizmusában azáltal, hogy az LPL-t az endotéliumhoz rögzíti, és fokozza a trigliceridekben gazdag lipoproteinekkel, például a chilomikronokkal való kölcsönhatását. Kimutatták, hogy a kísérleti CKD-ben szenvedő állatoknál szignifikánsan csökken a GPIHBP1 mRNS-expressziója és fehérjebősége a vázizomban, a szívizomban és a zsírszövetben a normál kontrollokhoz képest (37). A fenntartó hemodialízisben részesülő ESRD-ben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatok szintén megerősítették a plazma heparin utáni lipolitikus aktivitásának jelentős csökkenését (38–40). Úgy gondolják, hogy a hemodialízis körben a vérrögképződés megelőzésére használt heparin antikoaguláns az endotéliumhoz kötött LPL felszabadulását és lebomlását okozza, ami végső soron LPL-hiányhoz vezet (41). Ezenkívül a hemodializált betegek heparinizálása angiopoietin-szerű fehérjék (ANGPTL) 3 és 4 felszabadulásához vezet, amelyek viszont hipertrigliceridémiát okoznak. Az ANGPTL4 egy glikoprotein, amely a májban, a vékonybélben, a vázizomzatban, a szívizomban és a zsírszövetben expresszálódik (42, 43). Az ANGPTL4 kötődése LPL-hez az LPL átalakulásához vezet aktív dimerből inaktív monomerré, így LPL gátlásához vezet. Következésképpen az ANGPTL4 felszabályozása a VLDL és a kilomikron metabolizmus károsodását okozza, és az LPL inaktiválásával elősegíti a hipertrigliceridémiát. Kimutatták, hogy a fenntartó hemodialízis alatt álló ESRD-ben szenvedő betegek plazma ANGPTL4 szintje többszöröse a kontroll alanyokhoz képest, és pozitívan korrelál a szérummentes zsírsavszintekkel (44). Azt is fontos megjegyezni, hogy az ANGPTL4 gátolja a máj lipázt, ezáltal korlátozza a HDL és IDL triglicerid tartalom máj általi eltávolítását, ami tovább növelheti a trigliceridek plazmakoncentrációját (45). Az ANGPTL4 és ANGPTL3 LPL-re gyakorolt ​​káros hatásait a GPIHBP1 mérsékli, amely stabilizálja ezt az enzimet és megakadályozza annak gátlását (46). Ezért az ANGPTL4 és 3 megnövekedett szérumkoncentrációja a GPIHBP1 csökkent fehérjebőségével együtt jelentős LPL diszfunkciót okoz CKD-ben és ESRD-ben (47). Azt is meg kell jegyezni, hogy egyéb tényezők, amelyek csökkentik az LPL expresszióját és aktivitását, mint például az inzulinrezisztencia, a csökkent fizikai aktivitás és a csökkent tiroxin (T4) trijódtironinná (T3) átalakulása, gyakran előfordulnak előrehaladott CKD-ben, és ezért hozzájárulhatnak az LPL-hiányhoz (48). –51). Egy másik fontos mechanizmus, amely felelős a kóros triglicerid metabolizmusért CKD-ben, az LDL receptorral kapcsolatos fehérje (LRP) hiánya. A máj LRP génexpressziója és fehérjebősége szignifikánsan csökkent kísérleti CKD-ben szenvedő állatokban a kontrollokhoz képest (52).

Az intracelluláris enzim, a 11béta-hidroxiszteroid-dehidrogenáz (11béta-HSD) katalizálja az inert kortizon átalakulását aktív kortizollá és kortikoszteronná. Az 1-es típusú 11-béta-HSD, amely a legtöbb sejtben a 11-béta-HSD domináns változata, katalizálja az aktív glükokortikoidok regenerálódását, és ezáltal felerősíti a glükokortikoidok sejtszintű hatásait. A 11-béta-HSD1 széles körben expresszálódik a májban, a zsírszövetben, az izomban, a hasnyálmirigy-szigeteken, a felnőtt agyban, a gyulladásos sejtekben és az ivarmirigyekben (53). A közelmúltban végzett in vitro kísérletek és a CKD állatmodelljein végzett in vivo vizsgálatok kimutatták, hogy a CKD a máj 11béta-HSD1 szintjének emelkedését eredményezi, ami az intracelluláris glükokortikoid jelátvitel erősítésével hozzájárul a lipogén gének szabályozásához, az intracelluláris lipidek felhalmozódásához, valamint a szérum glükózszintjének emelkedéséhez. zsírsavak és trigliceridek (54, 55).

Összességében a CKD hipertrigliceridémiáját számos mechanizmus okozza, beleértve az LPL- és LRP-hiányt és -diszfunkciót, a VLDL-receptor-hiányt és a máj 1-es típusú 11-béta-HSD-jének felszabályozását (lásd a 2. ábrát).

3.1.2. A koleszterin és az alacsony sűrűségű lipoprotein metabolizmus változásai

A koleszterin két forrása a táplálékkal történő felszívódás és az endogén termelés. A koleszterin endogén termelődését jellemzően ellensúlyozza az epesavakká való átalakulás útján történő katabolizmus. A koleszterin bioszintézisében a sebességet korlátozó enzim a HMG-CoA reduktáz, a koleszterin katabolizmusban pedig a koleszterin-7alfa-hidroxiláz a sebességkorlátozó enzim. A máj vagy más perifériás szövetek által termelt koleszterin-észterek a szérumban koleszterin-észterben gazdag lipoproteineken, főként LDL-n keresztül szállítódnak. Normál körülmények között az IDL-részecskék nagy többsége LDL-vé alakul olyan enzimek hatására, mint az LPL, a CETP és a máj lipáz. Ez a folyamat a koleszterin dúsításához és az IDL maradék triglicerid tartalmának extrahálásához vezet, így az LDL-vé alakul. Az LDL részecskéket az LDL receptoron keresztül távolítják el a keringésből, amely a májban és a perifériás szövetekben expresszálódik, beleértve a makrofágokat és a mezangiális sejteket. A májban az újonnan szintetizált vagy importált koleszterint acil-CoA koleszterin-aciltranszferáz (ACAT) észterezi, amely lehetővé teszi annak intracelluláris tárolását citoplazmatikus vezikulákban vagy VLDL-ben való csomagolását és szekrécióját. A koleszterin észterezésének és intracelluláris visszatartásának elősegítésével a perifériás szövetekben a megnövekedett ACAT aktivitás elősegítheti a lipidtoxicitást és a habsejtek képződését. Ezenkívül az intracelluláris szabad koleszterin csökkentésével az ACAT fontos szerepet játszik a sejtes koleszterin termelő gépezet transzkripciós és poszttranszlációs szabályozásában. A krónikus vesebetegség súlyos proteinuria hiányában nem változtatja meg jelentősen sem a HMG CoA-reduktáz, sem a koleszterin-7alfa-hidroxiláz expresszióját vagy aktivitását (56). Ez ellentétben áll a nefrotikus proteinuriával járó CKD-vel, amely a HMG-CoA-reduktáz génexpresszió, a fehérje bőség és az enzimaktivitás jelentős növekedéséhez vezet (57). Ezenkívül a krónikus peritoneális dialízisben részesülő ESRD-ben szenvedő betegek is hasonló szérum lipidprofilt mutatnak, mivel a peritoneális dializátum effluensében bekövetkező jelentős fehérjevesztés utánozhatja a súlyos proteinuriát (15). Kimutatták, hogy a máj LDL-receptor expressziója változatlan a CKD kísérleti modelljeiben, jelentős proteinuria nélkül (56). Jelentős glomerulosclerosis és súlyos proteinuria jelenlétében azonban LDL-receptor-hiány alakul ki a májban, ami hiperkoleszterinémiához vezet (16). Eközben kimutatták, hogy a CKD az ACAT génexpresszió, a fehérjebőség és az enzimatikus aktivitás jelentős növekedésével jár a májban, a vesében és az érszövetekben (58–60). A megnövekedett ACAT aktivitás intracelluláris lipidek felhalmozódásához vezet, ami lipotoxicitást és érelmeszesedést okozhat. Míg az utóbbi rendellenességek szerepet játszhatnak a CKD aberráns koleszterin-anyagcseréjében, a CKD-vel összefüggő diszlipidémia árnyaltabb és mégis kritikus összetevője továbbra is az IDL hibás átalakulása LDL-vé. Amint azt korábban említettük, a máj lipáz és a vázizom és a zsírszövet LPL-hiánya CKD-ben a trigliceridekben gazdag IDL trigliceridekben kimerült, koleszterinben gazdag LDL-vé való átalakulásához vezet (22, 61). Ezért az előrehaladott CKD-ben szenvedő betegek LDL-összetétele úgy módosul, hogy az többnyire kicsi és sűrű részecskékből áll (kis sűrű LDL), amelyek abnormálisan magas maradék trigliceridszintet tartalmaznak (26, 62). Ezek az LDL-részecskék sokkal hajlamosabbak az oxidációra, és az LDL-receptorok nehezebben tisztulnak ki. Ebben a tekintetben jelentős bizonyítékok állnak rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy az előrehaladott CKD összefüggésben áll az Lp(a) szérumszintjének emelkedésével. Az Lp(a) egy atherogén és protrombotikus lipoprotein, amely szerkezetileg egy módosított LDL-részecskéből áll, amely egy nagymértékben glikozilált ApoA-t tartalmaz, amely diszulfidhídon keresztül kapcsolódik az ApoB-hoz-100. Az Lp(a) úgy fejti ki aterogén hatását, hogy elősegíti az LDL oxidációját, gátolja a fibrinolízist a plazminogén kötőhelyekkel való versengés révén, és elősegíti a monocita adhéziót (63–65). Az Lp(a) kis izoformáinak emelkedett szérumszintjét a szív- és érrendszeri betegségek kockázati tényezőjének tekintik, a megnövekedett Lp(a) koncentráció pedig ellenáll a lipidszint-csökkentő gyógyszereknek, például a HMG-CoA reduktáz inhibitoroknak (sztatinoknak). A szérum Lp(a) szintjét emelkedettnek találták a hemodializált ESRD-ben szenvedő betegeknél, és kimutatták, hogy ezeknek a részecskéknek a plazmában való tartózkodási ideje megkétszereződött a CKD-ben nem szenvedő betegekhez képest (66). Az Lp(a) szintézis sebességét ezeknél a betegeknél hasonlónak találták a kontrollokéhoz, ezért kevésbé valószínű, hogy a megnövekedett szintézis az emelkedett szérum Lp(a)-szint egyik tényezője (67, 68). Másrészt valószínű, hogy a megnövekedett szérum Lp(a) szintet CKD-ben ennek a lipoproteinnek a vese-katabolizmusának hiánya okozza. Ezt a feltevést támasztja alá az a megfigyelés, hogy a veseműködés transzplantációval történő helyreállítása csökkent Lp(a)-szinttel jár (13). Mivel a koleszterin mérésére alkalmazott rutin módszerek nem tesznek különbséget az LDL és az Lp(a) eredetű koleszterin között, a szérum LDL koleszterin mérés mindkét lipoprotein koleszterin tartalmát tükrözi. Ezért, bár az előrehaladott CKD-ben szenvedő betegek szérum LDL-koleszterin szintje a normál tartományban lehet, az emelkedett szérum Lp(a)-tartalmuk jelentősen hozzájárulhat a mért vagy számított LDL-koleszterinszinthez. Ezért nem meglepő, hogy az előrehaladott CKD-ben és ESRD-ben szenvedő betegek szignifikánsan megnövekedett CV-betegségben és mortalitásban szenvednek, annak ellenére, hogy többségükben nincs hiperkoleszterinémia és megemelkedett LDL-koleszterinszint, amit hagyományosan rosszabb CV-kimenetelhez kapcsoltak (69). ). Az is elképzelhető, hogy a proatherogén Lp(a) és az oxidált kis sűrű LDL felhalmozódása, amely hozzájárulhat a CKD oxidatív stresszéhez és gyulladásához, jelentős hatással van az aterogén diatézisre ebben a betegpopulációban, függetlenül a szérum össz- és LDL-koleszterin szintjétől.

a cistanche előnyei: gyulladáscsökkentő

3.1.3. Változások a nagy sűrűségű lipoprotein metabolizmusban

Számos tanulmány bizonyítja, hogy az általános populációban a HDL-koleszterin emelkedő szérumkoncentrációja a szív- és érrendszeri megbetegedések és a mortalitás csökkenésével, valamint az eredmények javulásával jár együtt (70, 71). Valójában a HDL egy sokoldalú lipoprotein, amely nemcsak kulcsszerepet játszik a felesleges koleszterin eltávolításában a perifériás szövetekből (fordított koleszterintranszport), hanem kulcsfontosságú antioxidáns, gyulladáscsökkentő és antitrombotikus tulajdonságokkal is rendelkezik, amelyek kulcsszerepet játszanak általánosságában. védő hatás. Ezért a szérum HDL-koleszterin-koncentrációnál fontosabbak a funkcionális tulajdonságai. Ennek a pontnak a jelentősége egyre nyilvánvalóbbá válik, tekintettel arra, hogy bizonyos körülmények között, például krónikus gyulladások esetén előrehaladott CKD-ben szenvedő betegeknél, a HDL gyulladást előidéző ​​részecskévé alakulhat, amely kórokozó szerepet játszhat a CV-betegségben (72). Annak érdekében, hogy megértsük azokat a molekuláris folyamatokat, amelyek során a HDL diszfunkcionálissá válhat, először rövid áttekintést adunk a HDL metabolizmusában részt vevő folyamatokról és a kapcsolódó funkciókról normál körülmények között.

A HDL létrehozásának kezdeti lépése annak fehérjevázának szintézise, ​​amely többnyire ApoAI-ból és kisebb mértékben apolipoprotein AII-ből (ApoAII) áll. Miután a májban és a belekben keletkeznek, ezek az apolipoproteinek a keringésbe kerülnek, ahol megkötik a máj és a bél ATP-kötő kazettás transzporter A1-et (ABCA-1), és foszfolipideket és koleszterint vesznek fel, így kialakul a születőben lévő (lipidszegény) HDL részecske (73–75). Ezenkívül a születőben lévő HDL kötődése az ABCA-1-hoz és az ATP-kötő G1 kazettatranszporterhez (ABCG-1) a perifériás szöveteken (például makrofágokon) a koleszterin-észter-hidroláz (CEH) aktiválásához és a többlet mobilizálásához vezet. az intracelluláris koleszterin szabad koleszterin formájában és annak kiáramlása a lipidszegény HDL-részecske felszínére (73-77). Ezenkívül a HDL jelentős mennyiségű lipidet és foszfolipidet vesz fel a keringő ApoB-t tartalmazó lipoproteinekből (például chilomikronok, VLDL és IDL). A szabad koleszterint ezután a lecitin-koleszterin-aciltranszferáz (LCAT) újraészterezi, és ez az átalakítás hidrofób koleszterin-észtereket hoz létre, amelyek beágyazódnak a lipidszegény korongos HDL-részecske magjába, ami a HDL "terhelésének" nevezhető. részecske. Ez a folyamat a diszkoid lipidszegény HDL3 átalakulását eredményezi koleszterin-észterben gazdag gömb alakú HDL2-vé, más néven érett HDL-vé (78). A HDL érése fontos, mivel a lipidszegény HDL eltávolítható a keringésből és lebontható a máj béta-lánc ATP-szintáza által. A HDL triglicerideket is kap az IDL-ből és az LDL-ből koleszterin-észterekért cserébe a CETP hatására. Ezt követően a felesleges lipideket és egyéb rakományokat visszaszállítják a májba. A HDL ezen a ponton képes kötődni a máj receptoraihoz, beleértve a scavenger receptor-B1-et (SR-B1). A HDL SR-B1-hez való kötődése nem eredményezi annak internalizálását; inkább a lipoprotein és a máj lipáz hatására rögzíti és kiüríti lipidtartalmát. A HDL dokkolása lehetővé teszi, hogy ezt követően lipid- és trigliceridszegény formájában visszakerüljön a keringésbe, hogy megismételje ezt a ciklust (73–76). Ezt a folyamatot, amely magában foglalja a felesleges lipidek és trigliceridek eltávolítását a perifériás szövetekből (például lipidekkel teli makrofágokból), amelyek a májban metabolizálódnak, fordított koleszterintranszportnak nevezik, és ez a HDL-funkció kritikus aspektusa. Ezenkívül a koleszterintranszport visszafordítása érdekében a HDL számos létfontosságú gyulladáscsökkentő, antioxidáns és antitrombotikus tulajdonsággal rendelkezik (79). A HDL-komplex nagyszámú fehérjét tartalmaz, beleértve az antioxidáns enzimeket, például a paraoxonázt-1 és a glutation-peroxidázt, amelyek képesek gátolni/visszafordítani a reaktív oxigénfajták (ROS) által okozott oxidatív károsodást (78). A HDL antitrombotikus aktivitással is rendelkezik a vérlemezke-aktiváló faktor (PAF) acetilhidrolázzal való kapcsolata révén (80). Emellett egyre több bizonyíték áll rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy a HDL különböző mechanizmusokon keresztül fontos gyulladásgátló hatással bír (81). Például a HDL önmagában képes megakadályozni az LDL vagy a citokin által indukált gyulladást elősegítő citokinek termelődését, mint például a monocita kemoattraktáns fehérje-1 (MCP-1) (82, 83). Ezenkívül a HDL és az ApoAI képesek megakadályozni a monociták tapadását az endothel sejtekhez azáltal, hogy csökkentik az adhéziós molekulák LDL által kiváltott expresszióját, mint például a vaszkuláris sejtadhéziós molekula-1 és az intercelluláris adhéziós molekula-1 az endothelsejteken és CD 11b monocitákon (84, 85). Valójában az ApoAI jelentős gyulladásgátló tulajdonságai az ApoAI-utánzó peptidek terápiás eszközként történő alkalmazásához vezettek számos gyulladásos állapot kezelésében (86, 87). A HDL gyulladáscsökkentő funkciójának egészségügyi előnyei túlmutatnak a kardioprotektív szerepén, mivel bizonyítékok vannak arra, hogy a HDL szerepet játszhat a krónikus szisztémás gyulladás megelőzésében/visszafordításában az oxidált foszfolipidek és zsírsavak eltávolításával más lipoproteinekből, valamint a gyulladást elősegítő hatások eliminálásával. olyan molekulák, mint az endotoxinok és a szérum amiloid-A (SAA) (88–90). Következésképpen a HDL számos funkcionális tulajdonsággal rendelkezik, amelyek túlmutatnak a fordított koleszterintranszportban betöltött szerepén, és jelentősen hozzájárulnak általános védőhatásaihoz.

a cistanche előnyei: vesebetegségek kezelése és a veseműködés javítása

A CKD-vel összefüggő kóros HDL metabolizmusban és működésben három összetevő van. Először is, a CKD jelentős ApoAI- és HDL-hiánnyal jár, és ez csökkent reverz koleszterintranszporthoz és csökkent HDL-funkcióhoz vezethet. Másodszor, a CKD hibás HDL-éréssel és károsodott reverz koleszterintranszporttal jár, ami főként az ApoAI által közvetített koleszterinkiáramlás károsodásának, az LCAT-hiánynak és az ACAT-túlexpressziónak köszönhető. Végül, a CKD összefüggésbe hozható a HDL antitrombotikus, antioxidáns és gyulladásgátló aktivitásának jelentős csökkenésével, ami a HDL oxidatív módosulásának oka és következménye lehet, ahogy az ESRD-ben szenvedő betegeknél kimutatható (91). Következésképpen a HDL-hiány, a károsodott érés és a HDL diszfunkciója az oxidatív stressz fokozódásához, a gyulladáshoz, valamint az oxidált LDL és foszfolipidek felhalmozódásához vezethet, ami proatherogén és gyulladásos környezetet hoz létre, ami kedvezőtlen kimenetelekhez vezet (92).

A CKD és ESRD-vé való progressziója jelentős eltéréseket okoz a HDL méretében, tartalmában és anyagcseréjében (79). Az előrehaladott CKD a szérum HDL-koleszterinszintjének csökkenésével és a HDL-nek a korongos koleszterin-észterben szegény HDL-ről gömb alakú koleszterin-észterben gazdag HDL-lé történő érésének károsodásával jár (8, 17, 93, 94). A CKD-ben a HDL-hiány egyik mögöttes mechanizmusa a csökkent plazma ApoAI-szint, amelyet egy sor in vivo és in vitro vizsgálat kimutatott, az ApoAI RNS instabilitása és a máj bioszintézisének lecsökkent szabályozása (95, 96). Ezenkívül kimutatták, hogy a fenntartó hemodialízisben részesülő CKD-ben és ESRD-ben szenvedő betegek fokozott ApoAI-katabolizmust mutatnak, ami fokozza annak csökkent termelését (97, 98). Ezenkívül az ESRD-ben szenvedő betegeknél nagy a prevalenciája az ApoAI elleni autoantitesteknek, amelyek funkcionális ApoAI-hiányt és diszfunkciót okozhatnak (99). Egy másik fontos tényező, amely hozzájárul a HDL diszfunkciójához CKD-ben, az ApoAI oxidatív és mieloperoxidáz által kiváltott módosulásai, amelyek korlátozzák a HDL ABCA-hoz való kötődési képességét-1, és rontják a fordított koleszterintranszportot CKD-ben (100) (101). A CKD-ben a HDL károsodott érésének egyik fő mechanizmusa a máj LCAT mRNS expressziójának jelentős lelassulása és a plazma LCAT szint és aktivitás csökkenése, amely a szabad koleszterin koleszterin-észterekké való átalakulásának korlátozásával korlátozza a HDL koleszterin felvételét (102–106) (107). ). Ezenkívül az ESRD-ben szenvedő betegek HDL-triglicerid-tartalma megemelkedett, ami valószínűleg a csökkent LPL-nek és a máj lipáz aktivitásának köszönhető, így ezeknél a betegeknél a szérum CETP szintje és aktivitása normális (35, 108, 109). Ezenkívül a CKD a vese és az artériás ACAT1 jelentős felszabályozásához vezet, ami elősegíti az intracelluláris lipidek koleszterin-észterek formájában való tárolását, ezáltal csökkenti a szabad koleszterin elérhetőségét a HDL általi felvételhez (58–60).

Egyre gyűlnek a bizonyítékok arra vonatkozóan, hogy a CKD a HDL antioxidáns és gyulladáscsökkentő tulajdonságainak jelentős károsodásával jár (79, 110). Az ESRD-ben szenvedő betegek HDL antioxidáns aktivitásának csökkenése a HDL-hez kapcsolódó antioxidáns enzimek, a paraoxonáz1 és a glutation-peroxidáz jelentős csökkenésével jár (107, 111). Ezenkívül csökkent HDL antioxidáns és gyulladáscsökkentő tulajdonságokat mutattak ki krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél, koruktól, nemüktől, a CKD stádiumától, társbetegségeiktől vagy vesepótlási módjuktól függetlenül (112–114) (115). Egyre több bizonyíték van arra vonatkozóan, hogy az előrehaladott CKD és az ESRD nem csupán a HDL gyulladáscsökkentő aktivitásának jelentős csökkenésével jár, hanem a betegek egy részében a HDL paradox módon gyulladást előidézővé válik (116, 117). Ezt egy sor tanulmány kimutatta, amelyek kimutatták, hogy a hemodializált betegek HDL-jének csökkent kemotaktikus aktivitása volt, és paradox módon stimulálta az immunsejtek gyulladásos citokintermelését (113, 118). Úgy találták, hogy az ESRD-betegek HDL-jének gyulladást előidéző ​​jellemzői az aterogén fehérjetartalom jelenlétével függnek össze, beleértve a szérum amiloid A-val dúsított lipoproteint, amelynek gyulladásgátló hatásait in vitro kísérletek igazolták (119). A HDL gyulladást elősegítő természete fokozhatja az átható oxidatív stresszt és gyulladást az ESRD betegekben. Valójában bizonyíték van arra, hogy a megnövekedett oxidált ApoAI szint a hemodializált betegek szív- és érrendszeri halálozásának magas kockázatával jár (120). A fent említett rendellenességek klinikai jelentőségét kiemelik a legújabb tanulmányok, amelyek kimutatták, hogy az emelkedett szérum HDL-koleszterinszint és a CV mortalitásának javulása közötti összefüggés szignifikánsan csökken azoknál a betegeknél, akiknél csökkent a becsült GFR (121). Ezen túlmenően kimutattuk, hogy a fenntartó hemodialízisben részesülő ESRD-ben szenvedő betegeknél a csökkent szérum triglicerid/HDL arány és az emelkedett szérum HDL-koleszterinszint paradox módon összefüggésbe hozható a megnövekedett CV-vel és az összes okból bekövetkező mortalitással (122). Egy közelmúltban, amerikai veteránok nagy csoportjában végzett tanulmány megállapította, hogy a szérum HDL-koleszterinszintjének legalacsonyabb és legmagasabb decilisei a CKD előfordulásának és progressziójának szignifikánsan megnövekedett kockázatával járnak együtt (123). Ezért az emelkedett szérum HDL-koleszterin-koncentráció nem feltétlenül jár együtt a krónikus vesebetegségben szenvedő betegek jobb kimenetelével (121). Ez kombinálva azzal a ténnyel, hogy a fenntartó hemodialízisben részesülő, krónikus vesebetegségben szenvedő betegek HDL-jéről kimutatták, hogy károsodott a fordított koleszterintranszport képessége, ami HDL-diszfunkcióhoz vezethet, és a szérum HDL-szint paradox összefüggéseinek köszönhető az epidemiológiai vizsgálatok eredményeivel (124). , 125).

a cistanche előnyei: vesebetegségek kezelése

4. ÖSSZEFOGLALÁS ÉS KITEKINTÉS

A CKD mélyreható változásokat eredményez a lipidanyagcserében és a plazma lipidprofiljában, amelyet hipertrigliceridémia, emelkedett trigliceridben gazdag lipoproteinek, megnövekedett kis sűrű LDL, emelkedett Lp(a) és csökkent plazmaszint, megváltozott plazmaszint jellemez.

a HDL összetétele és károsodott működése, valamint az aterogén és proinflammatorikus oxidált lipoproteinek felhalmozódása. A lipidanyagcsere rendellenességei hozzájárulnak az uralkodó szisztémás gyulladáshoz, oxidatív stresszhez, valamint a szív- és érrendszeri betegségek, valamint az általános morbiditás és mortalitás magas előfordulásához ebben a populációban. Ezen túlmenően, a vázizomzatba és a zsírszövetekbe történő lipid-üzemanyag-szállítás megzavarása, amely hipertrigliceridémiát eredményez, nagy szerepet játszik a soványság szindróma, gyengeség és csökkent fizikai kapacitás patogenezisében, amelyet általában megfigyeltek előrehaladott CKD-ben szenvedő betegeknél. Az általános populációban a diszlipidémia kezelésére jelenleg rendelkezésre álló terápiás szerek nem hatékonyak a CKD-vel összefüggő lipid rendellenességek enyhítésében. Tekintettel arra, hogy a megváltozott lipidmetabolizmus milyen káros szerepet játszhat a CKD-populáció nemkívánatos kimeneteleinek patogenezisében, sürgősen új és hatékony diagnosztikai és terápiás stratégiákra van szükség az eredmények javítása érdekében ebben a sérülékeny és bővülő populációban. Ebben a tekintetben fontos megjegyezni, hogy a CKD-ben a lipidek/lipoproteinek összetételének és funkcionális szempontjainak értékelése nemcsak értékes információkat nyújthat a szív- és érrendszeri betegségek és a mortalitás kockázatával kapcsolatban, hanem felhasználható a lehetséges terápiás célpontok azonosítására is. Például a közelmúltban végzett klinikai vizsgálatok nem CKD-ben szenvedő betegeken erős korrelációt mutattak ki az in vitro HDL-koleszterin kiáramlási kapacitás és a CVD126 előfordulása/prevalenciája között. Míg a HDL-koleszterin kiáramlási kapacitása nem rendelkezik ugyanolyan prognosztikai értékkel CKD-ben szenvedő betegeknél, a lipoprotein-funkció ezen aspektusainak (mint például a HDL antioxidáns és gyulladáscsökkentő tulajdonságai) további részletes értékelése fontos információkat tárhat fel, amelyek értékesek lehetnek CKD127–129-es betegek ellátása. Jövőbeli vizsgálatokra van szükség a lipid- és lipoprotein-kutatás ezen fejlődő területeinek a CKD-vel összefüggő CVD patogenezisében, progressziójában és mortalitásában betöltött szerepének további körülhatárolására.

5. KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS

A HM-t a Veteránügyi Minisztérium Kutatási és Fejlesztési Irodája karrierfejlesztési díjjal (1 IK CX 001043- 01A2) támogatja. Dr. Vaziri és Dr. Moradi egyformán hozzájárult ehhez a cikkhez.

6. IRODALOM

1. USRDS. USRDS, Annual Data Report: A végstádiumú vesebetegségek atlasza az Egyesült Államokban. Országos Egészségügyi Intézetek NIDDK. (2016)

2. CP Kovesdy és K. Kalantar-Zadeh: Lépj be a sárkányba: a krónikus vesebetegség kínai járványa? Gerely. 379, 783–5 (2012) DOI: 10.1016/S0140-6736(12)60115-9

3. L. Zhang, F. Wang, L. Wang, W. Wang, B. Liu, J. Liu, M. Chen, Q. He, Y. Liao, X. Yu, N. Chen, JE Zhang, Z Hu, F. Liu, D. Hong, L. Ma, H. Liu, X. Zhou, J. Chen, L. Pan, W. Chen, W. Wang, X. Li és H. Wang: Prevalence of krónikus vesebetegség Kínában: keresztmetszeti felmérés. Gerely. 379, 815–22 (2012) DOI: 10.1016/S0140-6736(12)60033-6

4. RT Gansevoort, R. Correa-Rotter, BR Hemmelgarn, TH Jafar, HJ Heerspink, JF Mann, K. Matsushita és CP Wen: Krónikus vesebetegség és kardiovaszkuláris kockázat: epidemiológia, mechanizmusok és megelőzés. Gerely. 382, 339–52 (2013)

DOI: 10.1016/S0140-6736(13)60595-4

5. R. Segura és AM Gotto, Jr.: Lipid- és lipoprotein-rendellenességek vesebetegségben. Perspect Nephrol Hypertens. 3, 159–200 (1976)

6. PO Attman és P. Alaupovic: A hiperlipidémia patogenezise a nephrosis szindrómában. Am J Nephrol. 10, 69–75 (1990) DOI: 10.1159/000168197

7. JH Baxter, HC Goodman és RJ Havel: A szérum lipid és lipoprotein változásai nephrosisban. J Clin Invest. 39, 455–65 (1960) DOI: 10.1172/JCI104058

8. ND Vaziri: Krónikus veseelégtelenség diszlipidémia: természete, mechanizmusai és lehetséges következményei.Am J Physiol Renal Physiol. 290, F262–72 (2006)

DOI: 10.1152/ajprenal.00099.2005

9. ND Vaziri, H. Moradi: A krónikus veseelégtelenség diszlipidémiájának mechanizmusai. Hemodial Int. 10, 1–7 (2006) DOI: 10,1111/j.{7}}.2006.01168.x

10. GA Kaysen: Új betekintés a lipidanyagcserébe krónikus vesebetegségben. J Ren Nutr. 21, 120–3 (2011) DOI: 10.1053/j.jrn.2010.10.017

11. D. O'Neal, P. Lee, B. Murphy és J. Best: Alacsony sűrűségű lipoprotein részecskeméret-eloszlás hemodialízissel vagy peritoneális dialízissel kezelt végstádiumú vesebetegségben. Am J Kidney Dis. 27,84–91 (1996) DOI: 10.1016/S0272-6386(96)90034-7

12. I. Rajman, L. Harper, D. McPake, MJ Kendall és DC Wheeler: Alacsony sűrűségű lipoprotein szubfrakciós profilok krónikus veseelégtelenségben. Nephrol Dial Transplant. 13, 2281–7 (1998)

DOI: 10.1093/ndt/13.9.2281

13. F. Kronenberg, E. Kuen, E. Ritz, R. Junker, P. Konig, G. Kraatz, K. Lhotta, JF Mann, GA Muller, U. Neyer, W. Riegel, P. Reigler, V. Schwenger és A. Von Eckardstein: Lipoprotein(a) szérumkoncentrációk és apolipoprotein(a) fenotípusok enyhe és közepesen súlyos veseelégtelenségben. J Am Soc Nephrol. 11, 105–15 (2000)