A krónikus vesebetegség metabolikus acidózisának következményei és terápiája

Jeffrey A. Kraut és Nicolaos E. Madias

Absztrakt

A metabolikus acidózis gyakori a betegeknélkrónikusvesebetegség(CKD), különösen akkor, ha a glomeruláris filtrációs ráta (GFR) 25 ml/perc/1,73 m2 alá esik. Általában enyhe vagy közepesen súlyos, a szérum-hidrogén-karbonát-koncentráció ([HCO3−]) 12-23 mEq/l. Ennek ellenére jelentős káros hatásai lehetnek, beleértve a csontbetegség kialakulását vagy súlyosbodását, a növekedés lassulását gyermekeknél, az izomsorvadással járó fokozott izomleépülést, az albuminszintézis csökkenését, ami hajlamos a hipoalbuminémiára, az inzulin hatásaival szembeni rezisztenciát és a glükóz toleranciát. , a progresszió felgyorsításaCKD, stimulation of inflammation, and augmentation of β2-microglobulin production. Also, its presence is associated with increased mortality. The administration of base to patients prior to or after initiation of dialysis leads to improvement in many of these adverse effects. The present recommendation by the National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (NKF KDOQI) is to raise serum [HCO3−] to ≥22 mEq/l, whereas Caring for Australians with Renal Impairment (CARI) recommends raising serum [HCO3−] to >22 mekv/l. Az alapbeadás potenciálisan hozzájárulhat a térfogat túlterheléséhez és a magas vérnyomás súlyosbodásához, valamint a szövetekben metasztatikus kalcium kicsapódáshoz. A nátrium-visszatartás azonban kisebb, ha nátrium-hidrogén-karbonátot adnak be, és a nátrium-klorid bevitele egyidejűleg korlátozott. Különböző vizsgálatok eredményei arra utalnak, hogy a fokozott metasztatikus meszesedés nem valószínű a konzervatív bázisadás során elért pH-értékek mellett, de a klinikusnak ügyelnie kell arra, hogy a szérum [HCO3−] ne emelkedjen a normál tartományon kívülre.

A hagyományos kínai orvoslás gyakran azt mondja, hogy "az orvosság rosszabb, mint az élelmiszer-tonik", és a gyakran fogyasztott ételek táplálják a veséket, mint pl.cistanche, osztriga és dió. Közöttük,CistancheA deserticolának van a legszembetűnőbb hatása a vese élénkítésére és az élénkítő esszenciára, amelyet először a Shennong Bencao Jingben rögzítettek.CistancheA deserticola nagyszámú nyomelemet és két monomer molekulát tartalmaz, amelyeket a világ országaiban az emberi szervezetre leginkább károsítónak ismernek el: az echinakozidot és a verbaszkozidot.Vese-tonizálónagyon jótékony hatású, fokozhatja a hipotalamusz-apofízis-mellékvese működését, elősegítheti a kapcsolódó transzmitterek és hormonok felszabadulását a szervezetben; ellenáll a fáradtságnak és javítja a fizikai funkciókat.

Kulcsszavak:Bikarbonát terápia. Csontbetegség.Krónikusvesebetegség. Dialízis. Metabolikus acidózis.cistanche

Kapcsolatba lépni:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Cistanchetubulosa megakadályozzavesebetegség, kattintson ide a minta megtekintéséhez

Bevezetés

A metabolikus acidózis gyakori szövődményekrónikusvesebetegség(CKD), általában akkor jelenik meg, ha a glomeruláris filtrációs ráta (GFR) 25 ml/perc/1,73 m2 alá esik [1, 2]. Általában enyhe vagy közepes fokú (szérumbikarbonát-koncentráció [HCO3-] 12-23 mEq/l). Súlyosságának hiánya ellenére azonban káros hatással lehet a sejtműködésre, és hozzájárulhat a megbetegedések és mortalitások növekedéséhez [1, 3, 4].

Jelen áttekintésünkben röviden ismertetjük a CKD metabolikus acidózisának patogenezisét és a kapcsolódó klinikai és laboratóriumi eredményeket. Ezt követően kiemeljük a krónikus metabolikus acidózis káros hatásait és patogenezisét, valamint a terápia indikációit, céljait és lehetséges szövődményeit.

A CKD metabolikus acidózisának patogenezise

Körülbelül 1 mekvivalens/testtömeg-kg (b.wt.) endogén nettó sav termelődik naponta normál veseműködésű felnőtteknél, elsősorban a bevitt fehérje metabolizmusából [5]. Az endogén nettó savtermelés csecsemőknél és gyermekeknél változékonyabb, átlagosan 1-3 mEq/kg b. wt. naponta [6]. Ez a magasabb szint részben a növekvő szövetek, elsősorban a csontok bázisfogyasztásának tulajdonítható [7]. A pubertás utáni egyénekben az endogén nettó savtermelés nagyságrendje hasonló a felnőttekéhez.

A sav-bázis egyensúly fenntartása érdekében a vesetubulusoknak kvantitatívan újra fel kell venniük a napi szűrt HCO3− terhelést (kb. 4500 mEq normál veseműködésű felnőtteknél). Ezenkívül elegendő HCO3-t kell szintetizálniuk az endogén nettó savak semlegesítéséhez. Ezeknek a folyamatoknak az eredménye, hogy a szérum [HCO3−] nagyon szűk tartományon belül marad.

A metabolikus acidózis oka lehet az endogén nettó savtermelés fokozódása, a vizelet vagy a gyomor-bélrendszeri HCO3-kiválasztás fokozódása vagy a HCO3- renális szintézis csökkenése, ami a vizelet ammónium- és nettósav-kiválasztásában nyilvánul meg. Az endogén nettó savtermelés a krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél megegyezik, vagy valamivel alacsonyabb, mint a normál veseműködésű egyéneké [8, 9], kizárva ezt a metabolikus acidózis kialakulásában szerepet játszó tényezőt. A betegek kisebb részében elegendő a vizelet bikarbonát-vesztesége ahhoz, hogy hozzájáruljon az uralkodó hypobicarbonaemia kialakulásához [10, 11]. A legtöbb betegben azonban a vizelet bikarbonátvesztesége minimális, és metabolikus acidózis alakul ki, mivel az új bikarbonát szintézis kisebb, mint az endogén nettó savtermelés [11]. A hidrogén-karbonát szintézis e korlátozása a CKD-ben szenvedő betegeket sebezhetőbbé teszi a hypobicarbonaemia kialakulásával szemben, mint a normál egyéneket, mind az endogén nettó savszint növekedése, mind a gasztrointesztinális HCO3-kiválasztás növekedése esetén vagy anélkül.

A hypobicarbonaemia kialakulása után a szérum [HCO3−] stabil marad mindaddig, amíg a vesefunkció nem romlik tovább, vagy nem nő az endogén nettó savtermelés vagy a gyomor-bélrendszeri bikarbonát veszteség. Gondosan ellenőrzött vizsgálatok eredményei azt sugallják, hogy a szérum stabilitása [HCO3−] a továbbra is pozitív H plusz egyensúly ellenére is fennáll [12], ami a csont pufferelésének tulajdonítható [12–14].

Megkérdőjelezték azt a tézist, hogy a CKD-ben és metabolikus acidózisban szenvedő betegek pozitív H+ egyensúlyban vannak. Egyensúlyi technikák alkalmazásával egyes kutatók arra a következtetésre jutottak, hogy a CKD-ben és stabil hypobicarbonaemiában szenvedő betegek semleges sav-bázis egyensúlyban vannak [8]. Ezen a ponton nem lehet összeegyeztetni ezeket az eltérő eredményeket.

Mivel a csontot fontos pufferkomponensnek tekintik, feltételezték, hogy a CKD-ben szenvedő betegeknél gyakran előforduló csontbetegség a csontpufferek kimerülésével járhat, és ezáltal csökkenti a teljes test pufferkapacitását. Egy tanulmányban azonban, amelyben ezt a koncepciót dializált betegeken tesztelték, a látszólagos bikarbonát tér, amely a nem-bikarbonát pufferkapacitást tükrözi, hasonló volt a normál egyénekéhez [9].

Klinikai és laboratóriumi jellemzők

Megfigyelési vizsgálatok kimutatták, hogy a metabolikus acidózis általában akkor alakul ki, ha a GFR 25 ml/perc/1,73 m2 alá esik [1, 2, 15]. Azonban a CKD lefolyása során korábban is megjelenhet [16], különösen akkor, ha a tubuláris savkiválasztás további rendellenességei vannak jelen, például hyporeninemiás hypoaldoszteronizmus vagy a gyűjtőcsatorna anatómiai károsodása esetén [17].

A hypobicarbonaemia általában enyhe vagy közepes fokú, a szérum [HCO3−] 12 és 23 mEq/l között változik [2, 18]. A súlyos metabolikus acidózis az endogén nettó savtermelés vagy a bikarbonátveszteség jelentős növekedésének hiányában szokatlan. Általánosságban elmondható, hogy a hypobicarbonaemia súlyossága korrelál a GFR szintjével, a szérum [HCO3−] alacsonyabb GFR értékek mellett. A szérum [HCO3−] értéke azonban a súlyos veseelégtelenség (GFR) ellenére is csak minimális mértékben csökkenthető<15 ml/min/1.73="" m2)="" [19].="" the="" reasons="" for="" the="" variability="" in="" the="" onset="" and="" severity="" of="" metabolic="" acidosis="" are="" not="" well="" understood.="" because="" renal="" acid="" excretion="" is="" primarily="" a="" tubular="" function,="" such="" variability="" may="" reflect="" differences="" in="" tubular="" function="" in="" the="" presence="" of="" similar="" levels="" of="" gfr.="" an="" additional="" contributing="" factor="" may="" be="" differences="" in="" dietary="" protein="" intake,="" the="" major="" contributor="" to="" the="" endogenous="" net="" acid="">

A CKD metabolikus acidózisában szenvedő betegek anionhiánya lehet emelkedett (normokróm acidózis) vagy normál (hiperkloremiás acidózis) [1]. Feltételezték, hogy a normál anionrés mintázat jellemzi a korai CKD-t, amely később a GFR csökkenésével magas anionrés mintázattá alakul [16]. Számos tanulmány azonban kimutatta, hogy a veseelégtelenség minden szakaszában normális anionrés mintázat fordulhat elő [16, 19]. Ennek a rejtélynek a magyarázata nem világos. Mindazonáltal a túlnyomórészt normális anionrés mintázat gyakrabban fordul elő hyporeninemiás hypoaldoszteronizmusban vagy a gyűjtőcsatorna anatómiai károsodásában szenvedő betegeknél [20], ami arra utal, hogy a további vesetubuláris diszfunkció jelenléte fontos tényező lehet [1, 20].

Úgy tűnik, hogy a metabolikus acidózis anionos mintázata nincs hatással a kapcsolódó káros hatások természetére vagy súlyosságára. Ezen túlmenően, mivel a felhalmozódó anionok elsősorban szervetlen természetűek, és ezért nem potenciális forrásai a bázisnak, az elektrolit mintázatnak nincs hatása a szérum [HCO3−] adott mennyiséggel történő emeléséhez szükséges bázis mennyiségére.

A metabolikus acidózis káros hatásai

A metabolikus acidózis sejtműködésre gyakorolt ​​hatását in vitro vizsgálták tenyésztett sejtekkel vagy izolált szövetekkel [13], valamint normál vagy károsodott veseműködésű állatok és emberek in vivo vizsgálatával [1]. CKD-ben szenvedő emberekben a metabolikus acidózis káros hatásait a krónikus fenntartó dialízis megkezdése előtt vagy után vizsgálták [14, 21–29]. A metabolikus acidózisban szenvedő felnőtteknél végzett vizsgálatok korlátja, akár CKD, akár egyéb okok miatt, hogy ezek közül csak néhány jellemző randomizált, kontrollált elrendezésre, és legtöbbjük kis számú alanyra vonatkozik [30]. Hasonlóképpen, nem végeztek randomizált, kontrollált vizsgálatokat gyermekeken. Ezért a káros hatásokra és az alapterápia előnyeire vonatkozó következtetések nagyrészt megfigyeléses vizsgálatokon alapulnak. A krónikus metabolikus acidózis sejtfunkciókra kifejtett fő káros hatásait az 1. táblázat mutatja be, és az alábbiakban tárgyaljuk.

Csontbetegség kialakulása vagy súlyosbodása és növekedési zavar gyermekeknél

A CKD csontbetegség hátterében a mellékpajzsmirigyhormon (PTH) szintjének megváltozása, az alacsony D-vitamin szint, és egyes esetekben bizonyos méreganyagok, például alumínium hatása áll [31]. Mindazonáltal jelentős mennyiségű adat halmozódott fel arra vonatkozóan, hogy a krónikus metabolikus acidózist további fontos tényezőnek tekintsék [1, 14].

Tenyésztett csontsejtekkel vagy izolált kálváriákkal végzett in vitro vizsgálatok és állatokon végzett in vivo vizsgálatok kimutatták, hogy az elhúzódó metabolikus acidózis közvetlenül stimulálja az oszteoklasztok által közvetített csontreszorpciót és gátolja az oszteoblasztok által közvetített csontképződést [13, 14, 32, 33]. Emellett néhány, de nem minden állat- és embervizsgálat kimutatta, hogy a metabolikus acidózis csökkentheti a D-vitamin szintjét a normál csontképződéshez szükséges szintről [34, 35].

A PTH-szekréciót a krónikus metabolikus acidózis serkenti emberben [36]. Másrészt a metabolikus acidózis gyengíti a PTH-ra adott sejtválaszt, amint azt a cAMP-felhalmozódás méri patkányszövetekben [37]. Az acidózis végső hatása a metabolikus acidózisra adott sejtválaszra ezen ellensúlyozó hatások összessége lesz. A kalciumérzékelő receptor hatását az extracelluláris pH csökkenése is gyengítheti, ami talán hozzájárul a PTH-szint emelkedéséhez [38].

Állatoknál a hosszan tartó metabolikus acidózis (hosszú hónapokig) csontritkulást okozhat, vagy súlyosbíthatja a krónikus veseelégtelenségből adódó osteitis fibrózist [13, 34, 39]. A krónikus vesebetegségben szenvedő betegeken végzett egyedi esetleírások vagy kis vizsgálatok az osteomalacia vagy az osteitis fibrosa cystica súlyosbodását mutatták ki metabolikus acidózis jelenlétében [40–43].

Krónikus fenntartó hemodialízisben részesülő felnőtteknél az acidózis enyhülése a dializátum báziskoncentrációjának emelésével mérsékli a PTH emelkedését, csökkenti a csontreszorpciót és javítja a csontképződést [29]. Egy másik, dializált betegeken végzett vizsgálatban az acidózis korrekciója helyreállította a PTH-szekréció normális elnyomását az infúziós kalcium hatására [28]. Proximális tubuláris acidózisban (RTA) szenvedő, de normális vagy minimálisan károsodott veseműködésű gyermekeknél a csont hisztomorfometriai vizsgálatok alacsony csontképződést és mineralizációt mutattak ki, ami az acidózis bázisterápiával történő korrekcióját követően javult [44]. Egy másik vizsgálatban a csont ásványianyag-sűrűsége csökkent epilepsziás gyermekeknél, akik enyhe metabolikus acidózist okozó ketogén diétát kaptak (átlagos szérum [HCO3−] 21,9±1,9 mEq/l) [45].

A metabolikus acidózisnak a csontra gyakorolt ​​fent leírt hatásai mellett a metabolikus acidózis megváltoztatja a gyermekek hosszanti növekedését. Így a fent leírt vizsgálatban a gyerekek longitudinális növekedése károsodott. Növekedés

disztális RTA-ban szenvedő gyermekeknél is csökevényes volt, majd az acidózis korrekcióját követően javult [46, 47].

Azokban a vizsgálatokban, amelyek célja a növekedési zavar hátterében álló mechanizmus vizsgálata volt, a fiatal patkányok 14 napon át krónikus metabolikus acidózisnak voltak kitéve. Ez a hosszirányú növekedés visszamaradását és a növekedési lemez magasságának csökkenését eredményezte [48]. Mind a porctermelés, mind a csontképződés csökkent, bár eltérő intenzitással, ami a növekedési lemez megrövidülését eredményezte. Az acidózisnak a növekedésre gyakorolt ​​hatása a növekedési hormon szekréciójának gátlásának vagy a perifériás szövetekre gyakorolt ​​hatásának tulajdonítható [49]. Ez utóbbi hipotézis alátámasztására kimutatták, hogy a metabolikus acidózis megakadályozza a növekedési hormon kezelésnek az urémiás patkányok növekedésére gyakorolt ​​jótékony hatását [50]. Ezen túlmenően metabolikus acidózisban szenvedő patkányokban az inzulinszerű növekedési faktor 1 (IGF-1) alacsony szérumkoncentrációjáról, valamint a növekedési hormon receptor és az IGF-1 receptor mRNS-ek alacsony májszintjéről számoltak be [51]. Ezenkívül az IGF{10}} beadása nem gyorsítja fel az acidotikus patkányok növekedését, az eredmények alátámasztják azt a tézist, hogy a célszövetek szintjén egy perifériás mechanizmus felelős a növekedési hormon növekedést serkentő hatásaival szembeni rezisztenciáért, ill. IGF-1 [52].

Így, bár nem állnak rendelkezésre ellenőrzött vizsgálatok a metabolikus acidózis korrekciójának önmagában a CKD-ben szenvedő gyermekek növekedésére gyakorolt ​​hatásáról, a metabolikus acidózis a krónikus fenntartás megkezdése előtt vagy után a krónikus vesebetegségben szenvedő gyermekek alacsony termetének egyik tényezője. dialízis. Ezért a növekedési hormon-terápia megkezdése előtt javasolt korrigálni [49].

Összességében a fent idézett tanulmányok azt mutatják, hogy a metabolikus acidózis hozzájárulhat a csontbetegségek kialakulásához vagy súlyosbodásához mind felnőtteknél, mind gyermekeknél, és károsíthatja a növekedést krónikus vesebetegségben szenvedő vagy nem szenvedő gyermekeknél. Úgy tűnik, hogy a savas környezet csontokra gyakorolt ​​közvetlen hatásai és a PTH-szint változása és/vagy annak hatásai vagy a D-vitamin szintje által közvetített közvetett hatások hozzájárulnak ezekhez a kóros hatásokhoz.

Nem világos, hogy milyen súlyosnak kell lennie a metabolikus acidózisnak a csontbetegség kialakulásához. Az életkorral összefüggő csontritkulásban szenvedő posztmenopauzás nőknél, akiknek normális veseműködése és normális sav-bázis paraméterei voltak, az endogén savtermelés semlegesítéséhez elegendő bázis bevétele javította a csontanyagcsere biomarkereit [53]. Ezek az adatok arra utalnak, hogy még a normál endogén savterhelés is káros hatással lehet a csontokra, ha nem semlegesítjük. Ezen túlmenően ésszerűnek tűnik ezekből a megállapításokból kivetni azt a következtetést, hogy az endogén savterhelés megmaradásából származó hipobikarbonaemia káros lenne. Ebben a tekintetben több mint 1000 normál veseműködésű nő értékelése azt mutatta, hogy a magasabb savtermelő képességgel rendelkező étrend fogyasztása alacsonyabb csontsűrűséget és alkarcsonttömeget eredményezett (az életkorhoz, testsúlyhoz, magassághoz és menstruációs állapothoz való igazítás után). ), mint azoknál, akik alacsonyabb savtermelő képességgel rendelkező étrendet fogyasztanak [54].

Fokozott izomsorvadás A CKD-ben szenvedő betegek izomtömege csökken [55]. Bár ez a hatás összefüggésbe hozható a táplálkozás hiányával vagy az urémiás környezetnek való kitettséggel, a metabolikus acidózist is fontos tényezőnek tekintik. May et al. [56] voltak az elsők, akik bizonyították, hogy a krónikus vesebetegségben szenvedő patkányok enyhe metabolikus acidózisa (szérum [HCO3−] kb. 20 mEq/l) az izomfehérje fokozott lebomlásával járt a fehérjeszintézis megváltozása nélkül [56–58]. A fokozott fehérjedegradáció az ATP-függő ubiquitin-proteaszóma útvonal fehérjéit kódoló gének fokozott transzkripciójának köszönhető, ami az ATP-függő ubiquitin-proteaszóma rendszer aktivitásának növekedését eredményezte [59]. Érdekes, hogy az izomfehérje lebomlásának aktiválásához endogén glükokortikoidokra van szükség [56, 57, 60, 61]. A közelmúltban végzett tanulmányok kimutatták, hogy a glükokortikoidoktól való függőség fokozza az izomfehérje-sorvadást, mint nem genomiális mechanizmust, amellyel a glükokortikoid receptor megköti a foszfatidil-inozitol-3-kinázt, hogy megszakítsa az inzulin–IGF{17}} jelátvitelt [62].

Számos tanulmányban a metabolikus acidózis javulása a CKD-ben szenvedő betegek bázisának biztosításával a fenntartó dialízis megkezdése előtt vagy után csökkentette a fehérje lebomlását és a karbamid képződését, ami jobb fehérjeegyensúlyt és izomtömeg növekedést eredményezett [63–67 ].

A csontbetegséghez hasonlóan néhány bizonyíték arra utal, hogy a szérum [HCO3−] kimutatható csökkenése nem feltétlenül szükséges az izomleépülés serkentéséhez. Az endogén savterhelés semlegesítése normál vesefunkciójú és normális sav-bázis paraméterekkel rendelkező nők kálium-hidrogén-karbonát adagolásával a vizelet nitrogénveszteségének jelentős csökkenéséhez vezetett, ami arra utal, hogy ez a manőver csökkentette az izomdegradációt [68].

Csökkent albumin szintézis

Experimental induction of metabolic acidosis in normal humans for at least 7 days has in some—but not all—such studies caused a reduction in albumin synthesis, thereby predisposing the individual to the development of hypo- albuminemia [22, 69]. Indeed, analysis of more than 1500 patients >20 years of age who participated in the NHANES III study revealed that the age-adjusted odds ratio of serum [HCO3−] for hypoalbuminemia rose from 1.0 for serum [HCO3−] >28 mEq/l és 1,54 között a szérum esetében [HCO3−] 22 mEq/l vagy egyenlő [70]. Ezen túlmenően két, krónikus fenntartó dialízis megkezdése előtt vagy után CKD-ben szenvedő felnőtt betegeken végzett vizsgálatban a metabolikus acidózis javulása a bázis biztosításával a szérum albumin koncentrációjának emelkedését és a fehérje katabolikus sebességének csökkenését okozta [71, 72]. .

A csökkent fehérjeszintézis, a fokozott fehérjelebontás és az aminosavak fokozott oxidációja [63, 73, 74] mind a metabolikus acidózissal járó csökkent szérumalbumin-koncentrációhoz hozzájáruló tényezőkként. A fehérjebevitel csökkenése is szerepet játszhat, bár egy tanulmányban, amelyben a táplálékfelvételt vizsgálták, nem találtak különbséget a CKD-ben szenvedő betegek fehérjebevitelében az acidózis korrekciója előtt vagy után [25].

A CKD progressziójának felgyorsítása

Nátrium-hidrogén-karbonát [75] vagy nátrium-citrát [76] beadása 5/6-os nephrectómián átesett patkányoknak csökkentette a tubulointerstitiális betegség mértékét és a GFR csökkenését a NaCl-t kapó kontrollokhoz képest. A nátrium-hidrogén-karbonát krónikus adagolása Han.SPRD patkányoknak (a policisztás vesebetegség kísérleti modellje) gátolta a cisztás megnagyobbodást, és megakadályozta az intersticiális gyulladás, a krónikus fibrózis és az urémia későbbi kialakulását. [77]. Ezzel szemben a kontroll patkánypopulációval összehasonlítva nem volt javulás a proteinuria nagyságában, a GFR csökkenésében vagy a szövettani sérülés súlyosságában egy 5/6-os nefrektomizált patkányból álló populációban, amely bázist adott [78]. Egy másik tanulmányban a sav beadása veseelégtelenségben szenvedő patkányoknak, akik magas foszfáttartalmú diétát kaptak, valóban lelassította a veseelégtelenség progresszióját [79], ami a vesében kicsapódó kalcium mennyiségének csökkenésének tulajdonítható [80]. .

Az állatokon végzett vizsgálatok ellentmondó eredményei ellenére az embereken végzett vizsgálatok korlátozott száma alátámasztotta a metabolikus acidózis lehetséges szerepét a CKD progressziójában. A krónikus vesebetegségben szenvedő betegek nagy csoportjában egyetlen egészségügyi központban szérum [HCO3−]<22 meq/l="" was="" associated="" with="" a="" 54%="" increased="" hazard="" of="" progression="" of="" ckd="" when="" compared="" with="" a="" serum="" [hco3−]="" of="" 25–="" 26="" meq/l="" [81].="" in="" two="" separate="" studies,="" one="" in="" patients="" with="" hypertensive="" renal="" disease="" [82]="" and="" another="" in="" patients="" with="" ckd="" of="" diverse="" etiology="" [83],="" the="" administration="" of="" base="" slowed="" the="" progression="" of="" ckd.="" in="" the="" latter="" study,="" the="" rate="" of="" decline="" in="" gfr="" in="" those="" given="" bicarbonate="" was="" less="" than="" half="" that="" in="" the="" control="" group.="" moreover,="" the="" bicarbonate="" group="" was="" less="" likely="" to="" experience="" a="" rapid="" decline="" in="" gfr="" or="" develop="" end-stage="" renal="">

Három mechanizmust feltételeztek a CKD metabolikus acidózisra adott válaszként felgyorsult progressziójának magyarázatára. Először is, felvetették, hogy a vese medulláris ammóniakoncentrációjának emelkedése, amely az ammóniatermelés metabolikus acidózis általi stimulálásából ered, aktiválja az alternatív komplement útvonalat, és progresszív tubulointerstitialis károsodást okoz [84]. Másodszor, felvetették, hogy az acidózis hatására a vese által szintetizált új bikarbonát lúgosítja az interstitiumot, és elősegíti a kalcium kicsapódását a vesében [85]. Végül, mind az állatok, mind az emberek esetében bizonyítékok gyűltek össze, amelyek arra utalnak, hogy a megnövekedett endotelintermelés közvetítheti a tubulointerstitiális károsodást és a GFR csökkenését, amelyet a CKD metabolikus acidózisa jellemez [82, 86].

Károsodott glükóz homeosztázis

Patkányokon végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a metabolikus acidózis csökkent glükóztoleranciával és inzulinrezisztenciával társult [87–90]. In vitro kísérletek kimutatták, hogy az inzulinrezisztencia részben az inzulin receptoraihoz való pH-val összefüggő csökkent kötődésének tulajdonítható [89, 90]. Normál veseműködésű embereken, mind az euglikémiás, mind a hiperglikémiás clamp technikával végzett kísérletek kimutatták, hogy az ammónium-klorid által kiváltott metabolikus acidózis csökkent szöveti érzékenységet eredményezett az inzulin iránt [91]. A CKD-ben szenvedő betegeken végzett vizsgálatok csökkent glükóz-toleranciát és inzulinrezisztenciát is kimutattak, mind a krónikus fenntartó dialízis megkezdése előtt, mind azt követően [92, 93]. Az urémia hatása az inzulinrezisztenciára

részben a metabolikus acidózissal függött össze, mivel a stabil hemodializált betegeknél a bázis adagolása javította az inzulinérzékenységet, bár nem normalizálódott [92]. Az urémia inzulinrezisztenciája és glükóz intoleranciája önmagában általában nem súlyos, de lehetséges, hogy hozzájárulnak más klinikai rendellenességek kialakulásához.

A 2-mikroglobulin felhalmozódása

A 2-mikroglobulin felhalmozódása krónikus vesebetegségben szenvedő egyénekben hozzájárul az amiloidózis kialakulásához. Az amiloid infiltráció carpalis alagút szindrómát, csontcisztákat és esetleg kardiomiopátiát okozhat [94]. A 2-mikroglobulin ezen felhalmozódása elsősorban a dialízisben eltöltött évek számával függ össze [94], amit úgy értelmeztek, hogy az amiloidózisra való hajlam a 2-mikroglobulin csökkent kiválasztódásának köszönhető, és hemodialízis esetén is, ha a vér krónikusan érintkezik a dialízis membránjával.

A metabolikus acidózist a 2-mikroglobulin felhalmozódást elősegítő további tényezőként javasolták. Először is, fordított korreláció van a szérum [HCO3−] és a 2-mikroglobulin szintje között krónikus vesebetegségben szenvedő betegekben [94]. Ezenkívül a 2-mikroglobulinkoncentráció magasabb az acetáttal dializált betegeknél, akiknél alacsonyabb a szérum [HCO3−], mint a bikarbonáttal dializált betegeknél [94]. Továbbra is tisztázatlan, hogy a metabolikus acidózis milyen mértékben járul hozzá a 2-mikroglobulin-felhalmozódáshoz.

Rendellenes pajzsmirigyműködés

Az urémiában szenvedő egyéneknél alacsony az alap anyagcsere.

Ez részben összefügghet a pajzsmirigyhormon-szinteket befolyásoló metabolikus acidózissal, mivel az ammónium-klorid által kiváltott metabolikus acidózis a trijód-tironin (T3) és tiroxin (T4) csökkenésével, valamint a pajzsmirigy-stimuláló hormonok emelkedett szintjével áll összefüggésben [23, 95 ]. Ezenkívül a CKD-ben szenvedő betegek metabolikus acidózisának korrekciója a T3-szintek normális felé emelkedését okozza [95].

A gyulladás stimulálása

A makrofágok savas környezetnek való kitétele a tumor nekrózis faktor (TNF) fokozott termeléséhez vezet [96]. Egy vizsgálatban a metabolikus acidózis korrekciója kis számú krónikus ambuláns peritoneális dialízisben részesülő betegnél a TNF-szintek csökkenésével járt [67]. Így azt feltételezték, hogy a metabolikus acidózis a gyulladás stimulálásával jár, és ezért krónikus gyulladásos állapotot jelent. Nem figyeltek meg azonban szignifikáns különbséget a C-reaktív fehérje és az interleukin-6 (a gyulladás két biomarkere) szérumszintjében a dializált betegek három külön csoportja között, akiknek átlagos szérum [HCO3−] értéke 19,2, 24,4 és 27,5 mEql/l [97]. Nagyszámú betegen további vizsgálatokra lesz szükség, hogy meghatározzuk a metabolikus acidózis relatív jelentőségét a krónikus gyulladás kialakulásában CKD-ben szenvedő betegeknél.

Szívbetegség kialakulása vagy súlyosbodása és a mortalitás növekedése

Összefüggést találtak a hipo-bikarbonát keverék és a halálozás kockázata között CKD-ben szenvedő betegeknél, mind a krónikus fenntartó dialízis megkezdése előtt, mind azt követően. A több mint 12,{1}} hemodializált betegtől kapott laboratóriumi adatok retrospektív elemzése a [HCO3−] szérummal rendelkező betegek halálozási kockázatának növekedését mutatta ki.<15– 17="" meq/l="" [98].="" also,="" patients="" with="" ckd="" not="" on="" dialysis="" had="" a="" greater="" risk="" of="" death="" when="" their="" serum="" [hco3−]="" was=""><22 meq/l="">

Mivel a szív- és érrendszeri betegségek a leggyakoribb halálokok a CKD-ben szenvedő betegeknél, ésszerű a feltételezés, hogy a metabolikus acidózis növeli a szív- és érrendszeri betegségek előfordulását vagy súlyosságát. Ezt a hipotézist alátámasztja az is, hogy a gyulladás fontos szerepet játszik az atheroscleroticus szívbetegség kialakulásában és progressziójában.

A CKD metabolikus acidózisának kezelése

Amint azt fentebb összefoglaltuk, a bizonyítékok túlsúlya azt jelzi, hogy a CKD krónikus metabolikus acidózisa káros, és javulása előnyökkel jár. Ezért az acidózis enyhítésére szolgáló alapú terápia javasolt. Következésképpen a legfontosabb megoldandó kérdések a következők: Milyen terápiamódot kell alkalmazni? Milyen szérumot [HCO3−] célszerű megcélozni? Milyen intézkedéseket kell tenni a terápia bármely szövődményének elkerülése érdekében?

A nem dializált krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél a szérum [HCO3−] növelhető orális hidrogén-karbonát vagy szerves anionok formájában, amelyek hidrogén-karbonáttá metabolizálódnak, mint például citrát (Shohl-oldat, 1 ml egyenértékű 1 mEq bázissal). nátrium-citrát). Az előbbi kezelés gyakran okoz hasi puffadást, mivel a HCO3− és gyomorsav kombinációjából CO2 képződik, ezért a betegek általában az utóbbi készítményt részesítik előnyben. A szérum [HCO3−] adott mértékű emeléséhez szükséges bázis mennyisége a következő képlettel becsülhető meg: kívánt [HCO3−] – mért [HCO3−] × HCO3− tér, ahol a bikarbonát tér kb. 50 százalék b. tömeg (kg).

Bár nem bizonyított, azt feltételezték, hogy a metabolikus acidózis kimeríti a csontban lévő bázis csonttartalékait [99], és ezért a CKD-ben szenvedő betegeknek adott bázis egy részére szükség lehet a csontbázis tartalékok feltöltéséhez. Ha a szérum [HCO3−] eléri a kívánt szintet, a beadott bázis mennyisége a stabil szérum [HCO3−] fenntartásához szükséges minimumra csökkenthető; elméletileg ez a mennyiség megegyezik az endogén nettó savterhelés mínusz a nettó savkiválasztással. Ez a fehérjebeviteltől és a maradék vesefunkciótól függően változhat, de egy 70-kg-os emberben ez körülbelül 20-60 mekv/nap. Ha jelentős mennyiségű vizelet-bikarbonát veszteség lép fel, természetesen nagyobb mennyiségű bázist kell beadni. Ezt bizonyítja a bikarbonát megjelenése a vizeletben a szérum [HCO3−] normalizálódása előtt.

Hemodializált, végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél a predialízis szérum [HCO3−] a betegek többségében 39–40 mEq/l HCO3− tartalmú dializátummal normalizálható [100]. Azoknál a betegeknél, akiknél a szérum [HCO3−] nem emelkedik a kívánt szintre a magasabb HCO3− dializátum hatására, általában hatásos az orális bázis hozzáadása. A folyamatos ambuláns peritoneális dializált betegek többségében a sav-bázis paraméterek a normál tartományon belül tarthatók a hagyományos 35 mEq/l laktát alapú dializátumokkal, bár egyes tanulmányok az acidózis jobb korrekcióját javasolják a 25 mEq/l bikarbonát/ 15 mekv/l laktát-dializátum [101]. A hemodializált betegekhez hasonlóan azok, akik nem emelik a szérum [HCO3−]-t a kívánt szintre, általában reagálnak az orális bázis adagolására.

The serum [HCO3−] to be targeted in patients with CKD prior to and after the initiation of maintenance dialysis is not clear. At the present time, the National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (NKF KDOQI) recommends raising serum [HCO3−] to ≥22 mEq/l [102], and the Care of Australians with Renal Impairment (CARI) guidelines recommend raising serum [HCO3−] to >22 mekv/l [103]. Végül az Európai Gyermekdialízis Munkacsoport a CKD vese osteodystrophiájának megelőzésére és kezelésére vonatkozó irányelveiben [104] azt javasolja, hogy a metabolikus acidózist korrigálni kell a helyi laboratórium normál tartományára. Mindezek az ajánlások inkább szakértői véleményen alapulnak, nem pedig gondosan ellenőrzött randomizált vizsgálatok elemzésén. Amint azt korábban említettük, a kísérleti eredmények azt sugallják, hogy még az enyhe hypobicarbonaemia is káros lehet; ezért javasoljuk, hogy a szérum [HCO3−] értéket emelje az átlagos normálértékre (azaz 24-25 mEq/l felnőtteknél és 22-23 mEq/l gyermekeknél). Ez különösen fontos gyermekgyógyászati ​​betegeknél, mivel viszonylag rövid idő áll rendelkezésre a folyamatos növekedéshez. Másrészt az orvosnak nem szabad megkísérelnie a szérum [HCO3−] értékét a normál tartomány fölé emelni, mivel ez a kezelés komplikációihoz vezethet, ráadásul még nem bizonyított, hogy előnyös.

A nem dializált betegek alapterápia lehetséges szövődményei közé tartozik a térfogat-túlterhelés, a pangásos szívelégtelenség és a már meglévő magas vérnyomás súlyosbodása – mindez a nátrium-visszatartás miatti szövődmény. Ezek a szövődmények elkerülhetők diuretikumok egyidejű adásával, vagy kalcium-karbonát vagy kalcium-citrát bázis biztosításával. Ezenkívül a nátrium-visszatartás kisebb, ha a nátriumot nem klorid-tartalmú sóként adják, különösen, ha a nátrium-klorid korlátozás súlyos [105]. Folyamatosan fennáll a lehetőség az erek meszesedésének súlyosbítására azáltal, hogy csökkenti a kalcium-foszfát oldhatóságát, ha alkalémia lép fel. A dializált betegeken végzett vizsgálatok, akiknél a vér pH-értéke az alkalémiás tartományba emelkedett, nem mutatott változást a metasztatikus meszesedés egyik kockázati tényezőjében, amelyet a hidroxiapatit relatív telítési aránya [100] vagy a hidroxiapatit képződésének számított koncentráció-termékaránya [106] határoztak meg. . Utóbbi tanulmány szerzője azonban azt javasolta, hogy ha a szérum foszforkoncentrációja néhány órával a dialízis befejezése után megemelkedik, akkor ez az arány kellően megemelkedhet ahhoz, hogy elősegítse a meszesedést. Végül a citrát adagolása fokozhatja az alumínium felszívódását [107], de ez a probléma megelőzhető az alumínium kötőanyagok elkerülésével.

Az NKF napi kalciumbevitel korlátozására vonatkozó ajánlása a nem kalciumtartalmú foszfát-megkötő anyagok, például a Renagel (sevelamer-hidroklorid) nagyobb mértékű használatára való áttérést eredményezte. A szérum [HCO3−] csökkenését azonban mind a Renagelt kapó felnőtteknél [108], mind a gyermekeknél [109] észlelték. Egy további készítmény, a szevelamer-karbonát (hidroklorid helyett) hatékonynak bizonyult a szérum foszforszint szabályozásában, miközben növeli a szérum [HCO3−] szintjét mind a krónikus vesebetegségben szenvedő gyermekeknél [110], mind felnőtteknél [111]. Ez a készítmény ezért ésszerű alternatívának bizonyulhat. Ha ez utóbbi készítmény nem áll rendelkezésre, a bázis adagolását növelni kell a metabolikus acidózis megelőzésére vagy kezelésére. Másrészt, ha az egyén kalcium-karbonátot, kalcium-citrátot vagy szevelamer-karbonátot kap, előfordulhat, hogy csökkenteni kell a bázis adagolását.

Összefoglalva, a CKD metabolikus acidózisa számtalan szövődményhez kapcsolódik, amelyek úgy tűnik, reagálnak a alapú terápiára. Ezért minden metabolikus acidózisban szenvedő betegnek alapú terápiát kell alkalmazni. Javasoljuk, hogy elegendő bázist adjon ahhoz, hogy a szérum [HCO3−] értéke az átlagos normálértékre emelkedjen (azaz 24-25 mEq/l felnőtteknél és 22-23 mEq/l gyermekeknél), miközben gondosan monitorozza a betegeket a lehetséges mellékhatások tekintetében. A szérum [HCO3−] meghatározásához vérmintát kell venni a napi lúg adag bevétele előtt, hogy ne adjon téves értéket.

Hivatkozások

1. Kraut JA, Kurtz I (2005) A CKD metabolikus acidózisa: diagnózis, klinikai jellemzők és kezelés. Am J Kidney Dis 45:978–993

2. Hakim RM, Lazarus JM (1988): Biokémiai paraméterek krónikus veseelégtelenségben. Am J Kidney Dis 11:238–247

3. Kopple JD, Kalantar-Zadeh K, Mehrotra R (2005) A krónikus metabolikus acidózis kockázata krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél. Vese Int 67:S21–S27

4. Kovesdy CP, Anderson JE, Kalantar-Zadeh K (2009) A szérumbikarbonát szintjének összefüggése a nem dialízis-függő CKD-ben szenvedő betegek mortalitásával. Nephrol Dial Transplant 24:1232–1237

5. Halperin ML, Jungas RL (1983) A hidrogénionok metabolikus termelése és veseelhelyezése. Kidney Int 24:709–713

6. Rodriguez-Soriano J, Vallo A (1990): Vese tubuláris acidózis. Pediatr Nephrol 4:268–275

7. Chan RSM, Woo J, Chan DCC, Cheung CSK, Lo DHS (2009) A becsült nettó endogén savtermelés és a csontok egészségével kapcsolatos tápanyagok bevitele Hongkongi kínai serdülőkben. Eur J Clin Nutr 63:505–512

8. Uribarri J, Douyon H, Oh MS (1995) A savtermelés és -kiválasztás vizeletparamétereinek újraértékelése krónikus veseacidózisban szenvedő betegeknél. Kidney Int 47:624–627

9. Uribarri J, Zia M, Mahmood J, Marcus RA, Oh MS (1998) Savtermelés krónikus hemodializált betegekben. J Am Soc Nephrol 9:112–120

10. Lameire N, Matthys E (1986) Progresszív sókorlátozás hatása a vizelet bikarbonát elsorvadására urémiás acidózisban. Am J Kidney Dis 8:151–158

11. Schwartz WB, Hall PW, Hays RM, Relman AS (1959) Az acidózis mechanizmusáról krónikus vesebetegségben. J Clin Invest 38:39–52

12. Goodman AD, Lemann Jr., Lennon EJ, Relman AS (1965): Rögzített sav termelése, kiválasztódása és nettó egyensúlya vese-acidózisban szenvedő betegeknél. J Clin Invest 44:495–506

13. Lemann Jr., Bushinsky DA, Hamm LL (2003) A sav és a bázis csontpufferelése emberben. Am. J. Physiol. 285:F811–F832

14. Kraut JA (2000) A sav-bázis egyensúly zavarai és csontbetegségek végstádiumú vesebetegségben. Semin Dial 13:261–265

15. Hsu CY, Chertow GM (2002) A szérum foszfor- és káliumszintjének emelkedése enyhe vagy közepesen súlyos krónikus veseelégtelenségben. Nephrol Dial Transplant 17:1419–1425

16. Widmer B, Gerhardt RE, Harrington JT, Cohen JJ (1979) Szérum elektrolitok és savbázis összetétele. A krónikus veseelégtelenség fokozatos fokozatainak hatása. Arch Intern Med 139:1099–1102

17. Schambelan M, Sebastian A, Biglieri EG (1980): Az aldoszteronhiány prevalenciája, patogenezise és funkcionális jelentősége krónikus veseelégtelenségben szenvedő hyperkalaemiás betegeknél. Kidney Int 17:89–101

18. Elkington JR (1962): Hidrogénion-forgalom az egészségben és a betegségekben. Ann Intern Med 57:660–684

19. Wallia R., Greenberg A., Piraino B., Mitro R., Puschett JB. (1986) Szérum elektrolitmintázatok végstádiumú vesebetegségben. Am J Kidney Dis 8:98–104

20. Sebastian A, Schambelan M, Lindenfeld S, Morris RC (1977) A metabolikus acidózis javulása fludrokortizon terápiával hyporeninemiás hypoaldoszteronizmusban. N Engl J Med 297:576–583